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Distúrbios da fosforilação oxidativa mitocondrial

Por

Matt Demczko

, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University

Última modificação do conteúdo jul 2018
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A deficiente fosforilação oxidativa causa, porém não sempre, acidose láctica, que afeta principalmente o sistema nervoso central, a retina e os músculos.

A respiração celular (fosforilação oxidativa) ocorre na mitocôndria, onde uma série de enzimas catalisa a transferência de elétrons para o oxigênio molecular e gera energia armazenada ATP. Os defeitos que envolvem enzimas desse processo prejudicam a respiração celular, diminuindo a razão ATP:ADP. As mitocôndrias têm seu próprio DNA [DNA mitocondrial (mtDNA)], que é derivado maternalmente. Entretanto, o mtDNA compartilha a responsabilidade pela função mitocondrial com o DNA nuclear. Assim, tanto mutações mitocondriais como nucleares podem causar distúrbios mitocondriais.

Tecidos com alta demanda energética (p. ex., cérebro, nervos, retina, esqueleto e miocárdio) são particularmente vulneráveis a defeitos na fosforilação oxidativa. As manifestações clínicas mais comuns são convulsões, hipotonia, oftalmoplegia, episódios de acidentes vasculares, fraqueza muscular, obstipação grave e miocardiopatia.

Bioquimicamente, há intensa acidose láctica devido a elevada relação NADH:NAD, transferindo o equilíbrio da reação desidrogenase láctica para o lactato. O aumento da relação lactato-piruvato diferencia os defeitos da fosforilação oxidativa de outras causas genéticas de acidose láctica, como a deficiência da piruvato carboxilase ou piruvato desidrogenase, nas quais a relação lactato-piruvato permanece normal. Um grande número de defeitos na fosforilação oxidativa tem sido descrito, e apenas algumas mais importantes são aqui citadas, juntamente com os aspectos diferenciais.

As mutações mitocondriais e variantes têm sido envolvidas em numerosas doenças do envelhecimento (p. ex., doença de Parkinson, doença de Alzheimer, diabetes, surdez, tumores).

Os distúrbios a seguir são condições com uma correlação fenótipo/genótipo conhecida. Há outros defeitos menos bem definidos na função mitocondrial. Além disso, existem algumas condições em que um defeito genético causa disfunção mitocondrial secundária.

Neuropatia óptica hereditária de Leber (NOHL)

É uma doença com perda, aguda ou subaguda, da visão central bilateral, causada por degeneração da retina. O início geralmente ocorre entre 20 e 30 anos, mas também pode ocorrer desde a infância para a vida adulta. A proporção homem:mulher é 4:1. Muitas mutações no DNA mitocondrial foram definidas, mas as 3 comuns correspondem a 90% daquelas em pacientes europeus. Em geral, a linhagem da NOHL mostra um padrão de herança materna típica das disfunções mitocondriais que envolvem mutações do mtDNA.

Encefalomiopatia mitocondrial, acidose láctica e episódios de acidentes vasculares (EMALAV)

As mutações do gene mitocondrial tRNAleu causam essa doença neurodegenerativa progressiva, caracterizada por episódio repetidos de “acidentes vasculares (metabólicos) cerebrais químicos”, miopatia e acidose láctica. Em muitos casos, as células contêm ambos os tipos de DNA mitocondrial, o selvagem e o mutante (heteroplasmia); portanto, a expressão é variável.

Epilepsia mioclônica com fibras vermelhas esgarçadas (EMFVE)

Essa doença progressiva é caracterizada por contrações musculares incontroláveis (convulsões mioclônicas), demência, ataxia e miopatia, que mostra fibras vermelhas irregulares (indicando proliferação mitocondrial) com manchas especializadas quando a biopsia é feita. As mutações são do gene mitocondrial tRNAlys. A heteroplasmia é frequente e, portanto, a expressão é variável.

Síndrome de Kearns-Sayre e oftalmoplegia externa progressiva crônica (OEPC)

Estas disfunções ocorrem antes dos 20 anos e são caracterizadas por oftalmoplegia, ptose, retinite pigmentosa atípica, miopatia de fibras vermelhas esgarçadas, ataxia, surdez e miocardiopatia.

A síndrome de Kearns-Sayre é causada por uma grande deleção contígua no mtDNA que resulta na perda de genes importantes para a formação de proteínas mitocondriais e fosforilação oxidativa.

A CPEO pode resultar de mutações em um dos vários diferentes genes nucleares que são cruciais na produção e manutenção do mtDNA e resultam na deleção de grandes segmentos de mtDNA nas células musculares. Causas menos comuns envolvem mutações pontuais nos genes do mtDNA que fornecem instruções para a produção de moléculas chamadas RNAs de transferência.

Neuropatia, ataxia e retinite pigmentosa (NARP)

NARP é uma doença progressiva caracterizada por neuropatia sensorial (com dormência, formigamento ou dor nas extremidades), fraqueza muscular, ataxia, perda de visão causada por deterioração da retina (retinite pigmentosa), declínio cognitivo, convulsões, perda auditiva e defeitos de condução cardíaca. A doença pode começar na infância ou no início da idade adulta.

A NARP resulta de mutações no gene ATP6 contido no mtDNA. Mutações no ATP6 alteram a estrutura ou função da ATP sintase, reduzindo a capacidade das mitocôndrias de produzir ATP.

Doença de Leigh (encefalopatia necrosante subaguda)

A doença de Leigh é um distúrbio neurológico grave que geralmente se manifesta no primeiro ano de vida. É caracterizada por problemas progressivos de deglutição, baixo ganho de peso, hipotonia, fraqueza, ataxia, oftalmoplegia, nistagmo e atrofia óptica, juntamente com acidose láctica. Em geral, os pacientes morrem depois de 2 a 3 anos, tipicamente por insuficiência respiratória.

Exames de imagem mostram lesões degenerativas nos gânglios basais, cerebelo e tronco cerebral.

A doença de Leigh resulta de mutações em um dos mais de 75 diferentes genes nucleares ou do mtDNA envolvidos na produção de energia nas mitocôndrias.

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