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Comentário – vacinas contra a COVID-19: Trombocitopenia trombótica imune induzida por vacina

Comentário
28/04/2021 Matthew E. Levison, MD, Drexel University College of Medicine, Drexel University

Houve relatos, na Europa, no início de março de 2021, de que vários pacientes que haviam sido vacinados com a vacina contra a COVID-19 da Oxford-AztraZeneca (AZ) desenvolveram coágulos sanguíneos (trombos) que, em alguns pacientes, se soltaram e viajaram para os pulmões (embolia pulmonar). Como o número de relatos de eventos tromboembólicos em receptores dessa vacina contra a COVID-19 continuou a crescer na Europa e no Reino Unido, muitos países suspenderam o uso da vacina da AZ. Inicialmente, suspeitava-se de um lote específico (ABV5300) da vacina da AZ, que havia sido amplamente distribuído na Europa, mas a AstraZeneca negou que havia qualquer evidência de um risco aumentado de embolia pulmonar ou trombose venosa profunda em qualquer faixa etária, sexo ou lote definido, ou em qualquer país específico (1).

Então, em meados de março, o quadro clínico dos receptores afetados da vacina da AZ ficou mais claro. Muitos pacientes desenvolveram trombocitopenia moderada a grave, além de coágulos sanguíneos em locais incomuns e críticos, particularmente coágulos bloqueando veias que drenam sangue do cérebro (chamado trombose de seios venosos cerebrais [cerebral venous sinus thrombosis, CVST]). Em alguns pacientes, a CVST foi associada a hemorragia cerebral e coágulos sanguíneos em veias esplâncnicas (ou seja, veias porta, esplênica, gástrica, mesentérica e supra-hepática) que drenam sangue de órgãos abdominais. A maioria dos pacientes afetados eram mulheres previamente saudáveis entre 20 e 50 anos de idade. Os sintomas incluíram dor de cabeça grave, dor abdominal, náusea e vômito, alterações na visão, falta de ar e/ou dor e inchaço na perna que surgiram quatro a 20 dias após a vacinação contra a COVID-19. Nesse momento, vários países decidiram reservar a vacina da AZ para grupos etários mais velhos, nos quais não foi observado aumento da taxa de quadros tromboembólicos.

Até 4 de abril, haviam sido relatados 169 casos de CVST e 53 casos de trombose venosa esplâncnica, na UE e no Reino Unido, entre os 34 milhões de pessoas que receberam a vacina da AZ, e mais de 30 pacientes morreram (2). O quadro clínico de coagulação grave e trombocitopenia após a vacinação contra a COVID-19 foi chamado de trombocitopenia trombótica imune induzida por vacina ou TTIIV (3).

Naquela época, apenas as vacinas de mRNA contra a COVID-19 estavam disponíveis nos EUA. Foi relatado que, pelo menos, 17 pacientes, nos EUA, desenvolveram trombocitopenia imune (PTI) dentro de duas semanas após receberem as vacinas de mRNA contra a COVID-19 da Pfizer ou da Moderna (4); no entanto, não foi relatado nenhum evento trombótico, como CVST ou trombose venosa esplâncnica, acompanhando a trombocitopenia nesses pacientes (5).

Em início a meados de abril, um possível mecanismo para TTIIV foi delineado em três artigos publicados no periódico New England Journal of Medicine. Os artigos descrevem as características clínicas e laboratoriais da TTIIV em 11 pacientes na Alemanha e Áustria (6), em 5 pacientes na Noruega (7) e em 23 pacientes no Reino Unido (8). Esses estudos sugerem que a TTIIV é mediada pelo desenvolvimento de anticorpos ativadores de plaquetas contra o fator plaquetário 4 (PF4) após a vacinação, o que imita clinicamente a trombocitopenia induzida por heparina (TIH). Como na TIH, a avaliação laboratorial desses pacientes mostra trombocitopenia, dímero D acentuadamente elevado, baixos níveis de fibrinogênio e um ensaio imunoadsorvente ligado à enzima (ELISA) positivo para PF4/heparina. No entanto, ao contrário da TIH, esses pacientes vacinados com AZ não receberam heparina antes do início da doença. As características clínicas e laboratoriais de uma síndrome semelhante à TIH, na ausência de heparina, foram descritas, no passado, após a administração de certos medicamentos, como medicamentos com características polianiônicas (p. ex., polissulfato de pentosano), e após infecções (6). É realmente incrível um progresso tão rápido na compreensão da fisiopatologia da TTIIV, e espera-se que a nossa compreensão daqui para a frente só continue a evoluir rapidamente.

A TIH é um tipo de trombocitopenia imunomediada induzida por medicamento, acompanhada por trombose venosa e arterial, que se desenvolve em até 3% dos pacientes, geralmente de cinco a dez dias (variando de quatro a 15 dias) após o início da heparina, e é causada por anticorpos IgG que se ligam a grandes complexos heparina/PF4; a porção Fc do anticorpo então se liga a um receptor na superfície plaquetária, o que ativa a plaqueta para resultar em um estado hipercoagulável, resultando em trombocitopenia e trombose. A ligação de PF4 com sulfato de heparan ligado a células endoteliais e subsequente ligação a anticorpos resulta na ativação direta de células endoteliais acelerando a atividade pró-coagulante (9). A TIH pode ocorrer com heparina não fracionada ou heparina de baixo peso molecular (p. ex., enoxaparina). O diagnóstico laboratorial de TIH se baseia na detecção imunológica de anticorpos direcionados contra o complexo PF4/heparina, utilizando ensaios imunoadsorventes ligado à enzima (ELISA) comercialmente disponíveis. O diagnóstico é confirmado por ensaios de ativação plaquetária (p. ex., teste de ativação plaquetária induzida por heparina [heparin‑induced platelet‑activation, HIPA] ou ensaio de liberação de serotonina), mas esses testes nem sempre estão prontamente disponíveis.

As recomendações terapêuticas para TTIIV são baseadas na terapia para TIH devido às semelhanças entre os dois quadros clínicos (10). Ao suspeitar de TIH ou TTIIV, todas as formas de terapia com heparina devem ser imediatamente interrompidas, incluindo heparinização, cateteres revestidos com heparina e heparina intravenosa terapêutica. Não é recomendada a utilização de transfusões de plaquetas, heparinas de baixo peso molecular ou varfarina. É recomendada a anticoagulação alternativa com argatrobana ou lepirudina, dois inibidores diretos da trombina (DTIs) aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento de TIH. A imunoglobulina intravenosa (IgIV) em dose elevada rapidamente inibe a ativação plaquetária induzida por anticorpos da TIH ou TTIIV, e é um adjuvante importante para o tratamento de TIH ou TTIIV (11).

Em 13 de abril, após cerca de 7 milhões de doses da vacina contra a COVID-19 da Johnson & Johnson/Janssen (J&J) terem sido administradas nos EUA, os Centers for Disease Control and Prevention (CDC) dos EUA e a FDA relataram que seis receptores de vacinas da J&J desenvolveram CVST e trombocitopenia seis a 13 dias após a vacinação. Em 21 de abril, após cerca de 8 milhões de doses da vacina, o número de casos de CVST aumentou para doze; três pacientes apresentaram outras formas de trombose (12) e três morreram. Todos os casos eram mulheres; 13 tinham 18 a 49 anos de idade e duas tinham mais de 50 anos. Todos os 11 pacientes testaram positivo no teste de anticorpos ELISA para PF4-heparina. Mais um caso de CVST e trombocitopenia, um homem de 25 anos de idade receptor da vacina, ocorreu em aproximadamente 50.000 participantes no estudo clínico da J&J (13). Subsequentemente, foi descoberto que esse receptor de vacina apresentava anticorpos contra PF4 no momento do evento (14, 15). A vacina da J&J é vetorizada por adenovírus (Ad), assim como a vacina da AZ, o que levou alguns especialistas a especular uma ligação entre esse tipo de plataforma de vacina e a TTIIV (14).

A vacina contra o Ebola, outra vacina vetorizada por Ad, produzida pela Johnson & Johnson, que é a primeira vacina vetorizada por Ad aprovada para uso geral, não é conhecida por trazer complicações como coagulação sanguínea ou trombocitopenia. Há, atualmente, quatro vacinas com vetor Ad contra a COVID-19, são elas: a AZ (que usa um Ad de chimpanzés), a J&J (que usa o sorotipo 26 do Ad humano, assim como a vacina da J&J contra o Ebola), a CanSino (que usa um Ad5 humano) e a Sputnik V (que também usa o Ad26 humano para a primeira dose e o sorotipo 5 do Ad humano para a segunda dose). No entanto, o Ad de chimpanzés da vacina da AZ e os vetores de Ad26 humano da vacina da J&J são de espécies diferentes de Ad e usam diferentes receptores de células hospedeiras. Trombose e/ou trombocitopenia não são mencionadas como reações adversas das vacinas da Sputnik V ou CanSino.

Essas quatro vacinas contra a COVID-19 utilizam vetores de Ad modificados (não replicantes), que por si só não podem causar infecção. Os adenovírus humanos, na natureza, comumente causam infecções do trato respiratório, gastroenterite e ceratoconjuntivite, que não são conhecidos por trazerem complicações como problemas de coagulação sanguínea ou trombocitopenia. No entanto, as plaquetas apresentam um receptor de superfície para adenovírus, que pode ter relevância em receptores de uma vacina vetorizada por Ad contra a COVID‑19 (16). Em uma nova pré‑impressão de um estudo (17), os constituintes dos componentes da vacina de Ad, incluindo partículas de adenovírus, são mostrados por microscopia eletrônica de transmissão (MET) se ligando ao PF4, formando agregados multimoleculares que desencadeiam uma resposta imunológica que leva a anticorpos anti‑PF4 altamente reativos e consequências protrombóticas.

No entanto, o desencadeador de trombose e trombocitopenia em receptores das vacinas com vetor de Ad contra a COVID‑19 pode não ser um vetor de adenovírus, mas a proteína spike que essas vacinas induzem nos receptores da vacina, especialmente tendo em vista que a CVST foi encontrada em receptores de vacina de mRNA (veja abaixo) e o fato de que tanto a trombose quanto a trombocitopenia são componentes integrais da infecção por SARS-CoV-2. Trombose venosa profunda e embolia pulmonar associada, bem como eventos trombóticos arteriais (acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, trombose arterial de membro) e trombose em locais incomuns, como trombose de seios venosos cerebrais e trombose da veia esplâncnica, ocorrem tanto na COVID-19 quanto na TIH (18). Uma grande distinção: A lesão endotelial pulmonar causada pela invasão celular por SARS‑CoV‑2 seguida pela agregação plaquetária nos pulmões resulta em extensa trombose microvascular pulmonar in situ na COVID-19 (19), que é considerada incomum na TIH (18).

Em um estudo com pacientes hospitalizados com COVID-19 em Wuhan, China, foi observada a positividade do ensaio imunoadsorvente ligado à enzima (ELISA) para PF4/heparina não apenas em pacientes que receberam heparina, mas também em pacientes com COVID‑19 que não haviam sido expostos à heparina (20), sugerindo aos investigadores de Wuhan a possibilidade de “TIH espontânea” na COVID-19, em que um quadro clínico semelhante à TIH ocorre em pacientes com COVID-19 grave na ausência de heparina. No entanto, não foi realizada a confirmação do diagnóstico de TIH espontânea nesses pacientes com COVID-19 de Wuhan, que teria exigido encaminhamento de soro para investigações laboratoriais especializadas (21). Ainda falta determinar se a TIH espontânea complica a COVID-19 e se o desencadeador é a proteína spike que é comum ao TTIIV após vacina contra a COVID-19 e à TIH espontânea na COVID-19.

Para colocar a ocorrência de TTIIV na perspectiva adequada, é necessário comparar a frequência de TTIIV em receptores de vacina com a de trombose e trombocitopenia em pacientes com COVID-19. A CVST, os coágulos sanguíneos graves no cérebro, tem sido a maior preocupação em relação aos receptores da vacina. Um estudo recente comparou a frequência de CVST na COVID-19, nos EUA, com a sua frequência em pessoas vacinadas com uma das duas vacinas de mRNA (Pfizer e Moderna), nos EUA, utilizando o mesmo conjunto de dados (uma rede federada de registros eletrônicos de saúde registrando dados anonimizados de 59 organizações de saúde, principalmente nos EUA, totalizando 81 milhões de pacientes [22]). Verificou-se que CVST era muito rara, mas sua frequência na COVID-19 (39 casos em um milhão) foi cerca de dez vezes maior do que a frequência de CVST nas duas semanas após a vacinação com mRNA (quatro em um milhão); e a frequência de CVST na COVID‑19 foi cerca de 100 vezes maior do que a frequência de CVST na população geral (0,41 caso em um milhão em qualquer período de duas semanas). São difíceis as comparações com a frequência de CVST após a vacina da AZ (169 casos de CVST em 34 milhões de receptores de vacinas da AZ ou cinco em um milhão), porque os dados da vacina da AZ vêm de uma fonte de dados diferente, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) (2).

Uma consideração adicional é a frequência de TTIIV em receptores de vacina em comparação com a eficácia da vacina contra a COVID‑19: Em pessoas não vacinadas, a COVID‑19, com uma taxa de mortalidade de 1% a 2%, matará uma estimativa de 10.000 a 20.000 pessoas/milhão de casos sintomáticos de COVID-19 (23). Foi demonstrado que as vacinas contra a COVID-19 da AZ, J&J, Pfizer e Moderna previnem a hospitalização e a morte por COVID‑19 em todos os vacinados. Assim, o risco de TTIIV após a vacinação contra a COVID‑19 permanece muito baixo em comparação com os benefícios da vacina.

Todas as vacinas apresentam eventos adversos raros. Os estudos clínicos divulgam eventos adversos que são relativamente comuns, mas somente após a aprovação da FDA, quando milhões tiverem sido vacinados, é que os eventos adversos relativamente incomuns surgirão. A vigilância pós‑comercialização, ou seja, a prática de monitoramento de segurança após a liberação de uma vacina no mercado, é um componente importante da farmacovigilância. Em 20 de abril de 2021, o comitê de segurança da EMA concluiu, em relação à vacina da J&J, que “a COVID-19 está associada a um risco de hospitalização e morte. A combinação relatada de coágulos sanguíneos e plaquetas baixas no sangue é muito rara, e os benefícios gerais [da vacina da Johnson & Johnson] na prevenção da COVID‑19 superam os riscos de efeitos colaterais” e também concluiu que deve ser listado um aviso sobre coágulos sanguíneos e plaquetas baixas no sangue como efeitos colaterais muito raros da vacina (24). Uma conclusão semelhante da EMA havia sido feita anteriormente em relação à vacina da AZ (2). O CDC e a FDA chegaram a conclusões semelhantes sobre a vacina da J&J (25).

 

Referências

1. AstraZeneca blood clotting fear: What’s wrong with Covid vaccine? Business Today 16 de março de 2021. Acessado em 26 de abril de 2021. Disponível em https://www.businesstoday.in/current/economy-politics/aztrazeneca-blood-clotting-fear-whats-wrong-with-covid-vaccine/story/433992.html

2. European Medicines Agency: AstraZeneca’s COVID-19 vaccine: EMA finds possible link to very rare cases of unusual blood clots with low blood platelets. 7 de abril de 2021. Acessado em 26 de abril de 2021. Disponível em https://www.ema.europa.eu/en/news/astrazenecas-covid-19-vaccine-ema-finds-possible-link-very-rare-cases-unusual-blood-clots-low-blood

3. Bussel JB, Connors JM, Cines DB, et al: Thrombosis with thrombocytopenia syndrome (also termed vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia. Version 1.2. American Society of Hematology, 25 de abril de 2021. https://www.hematology.org/covid-19/vaccine-induced-immune-thrombotic-thrombocytopenia

4. Lee EJ, Cines DB, Gernsheimer T, et al: Thrombocytopenia following Pfizer and Moderna SARS-CoV-2 vaccination. Am J Hematol, publicado em 19 de fevereiro de 2021. Doi https://doi.org/10.1002/ajh.26132

5. Herper M: Why would a Covid vaccine cause rare blood clots? Researchers have found clues. Stat News, 13 de abril de 2021 https://www.statnews.com/2021/04/13/researchers-search-for-answers-in-puzzle-of-blood-clots-and-covid-vaccines-and-see-some-clues/

6. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, et al: Thrombotic thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination. New Eng J Med, 9 de abril de 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2104840

7. Schultz NH, Sørvoll IH, Michelsen AE, et al: Thrombosis and thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination. N Engl J Med 9 de abril de 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2104882  https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2104882 

8. Scully M, Singh D, Lown R, et al: Pathologic antibodies to platelet factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination. N Engl J Med 16 de abril de 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2105385 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2105385

9. Leo A, Winteroll S: Laboratory diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia and monitoring of alternative anticoagulants. Clin Diagn Lab Immunol 10(5):731–740, 2003. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC193890/

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12. Frellick M: CDC panel: End pause of J & J vaccine, but add warning. Medscape Medical News, 23 de abril de 2021. https://www.medscape.com/viewarticle/949910?src=mkm_covid_update_210423_MSCPEDIT&uac=130759PG&impID=3331302&faf=1

13. Sadoff J, Davis K, Douoguih M: Thrombotic thrombocytopenia after Ad26.COV2.S vaccination—response from the manufacturer [letter]. New Engl J Med, 16 de abril de 2021. DOI: 10.1056/NEJMc2106075 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2106075

14. Muir KL, Kallam A, Koepsell SA, Gundabolu K: Thrombotic thrombocytopenia after Ad26.COV2.S vaccination [letter]. New Engl J Med, 14 de abril de 2021. DOI: 10.1056/NEJMc2105869 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2105869

15. Gallagher G: European regulators recommend adding blood clot warning to J & J vaccine. Healio infectious Disease News, 20 de abril de 2021. https://www.healio.com/news/infectious-disease/20210420/european-regulators-recommend-adding-blood-clot-warning-to-jj-vaccine?utm_source=selligent&utm_medium=email&utm_campaign=news&M_BT=3679670404669

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17. Greinacher A, Selleng K, Wesche J, et al: Towards understanding ChAdOx1 nCov-19 vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT). 20 de abril de 2021, PRÉ‑IMPRESSÃO versão1. Disponível em Research Square DOI: 10.21203/rs.3.rs-440461/v1 https://www.researchsquare.com/article/rs-440461/v1

18. Warkentin TE, Kaatz S: COVID-19 versus HIT hypercoagulability. Thromb Res 196:38-51, 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7416717/

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21. Warkentin TE, Basciano PA, Knopman J, et al: Spontaneous heparin-induced thrombocytopenia syndrome: 2 new cases and a proposal for defining this disorder. Blood 123(23):3651-3654, 2014. https://ashpublications.org/blood/article/123/23/3651/33171

22. Taquet M, Husain M, Geddes JR, et al: Cerebral venous thrombosis and portal vein thrombosis: a retrospective cohort study of 537,913 COVID-19 cases. OSF https://osf.io/a9jdq/

23. Ritchie H, Ortiz-Ospina E, Beltekian D, et al: Mortality risk of COVID-19: How did confirmed deaths and cases change over time? Publicado on-line em OurWorldInData.org.  Disponível em https://ourworldindata.org/mortality-risk-covid#how-did-confirmed-deaths-and-cases-change-over-time

24. European Medicines Agency: COVID-19 vaccine Janssen: EMA finds possible link to very rare cases of unusual blood clots with low blood platelets. 20 de abril de 2021. https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccine-janssen-ema-finds-possible-link-very-rare-cases-unusual-blood-clots-low-blood

25. US Food and Drug Administration: Janssen COVID-19 vaccine. Atualizado em 23 de abril de 2021. Janssen COVID-19 Vaccine | FDA

Dr. Matthew Levison

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