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Comentário: Exposição ao leite de vaca na infância e sibilos recorrentes

Comentário
14/12/2020 James Jeffrey Malatack, MD, Professor of Pediatrics, Thomas Jefferson University’s Sidney Kimmel College of Medicine

A alergia humana ao leite de vaca tem sido um tópico de interesse para médicos há muitas décadas. O leite de vaca é consumido principalmente por bebês e crianças e a sensibilização ao leite de vaca provavelmente ocorre na infância. Consequentemente, a pediatria tem tido um foco específico na compreensão dos mecanismos e do impacto da proteína do leite de vaca como causa de doença alérgica humana.

Hiroshi Tachimoto e colegas participam dessa discussão com uma publicação recente (1). É um esforço louvável, uma vez que estudos anteriores implicaram e descartaram o leite de vaca como causa de doença alérgica humana e sibilos. O estudo foi realizado em um único hospital de Tóquio como um estudo randomizado, mas sem caráter cego (os participantes do estudo eram bebês, mas os pais não estavam em caráter cego). Os recém-nascidos estudados foram selecionados a partir de famílias que apresentavam risco de alergia acima da média e, em seguida, randomizados em dois grupos iguais para receberem amamentação com ou sem fórmula elementar suplementar ou amamentação com alimentação suplementar com leite de vaca durante os primeiros três dias de vida. Os participantes foram, então, avaliados aos cinco meses e dois anos de vida por médicos, em caráter cego quanto ao desenho do estudo, para a presença de doença alérgica, incluindo sibilos. Os pacientes que apresentaram evidências clínicas ou laboratoriais de doença alérgica aos dois anos de idade foram acompanhados até os seis anos de idade. Cerca de metade dos pacientes atenderam aos critérios para o acompanhamento mais longo.

O estudo, que, em última análise, foi composto por 151 recém-nascidos em cada um dos dois grupos do estudo, encontrou uma diferença significativa no resultado entre os dois grupos. Os bebês que receberam amamentação suplementada com leite de vaca nos três primeiros dias de vida tiveram uma taxa de sibilos/asma recorrente de 17,9% (27 recém-nascidos) no acompanhamento, enquanto aqueles que evitaram o leite de vaca nesses três primeiros dias de vida (amamentação com ou sem suplementação com fórmula elementar) tiveram uma taxa de sibilos/asma recorrente de 9,9% (15 recém-nascidos) no acompanhamento. Os recém-nascidos que receberam leite de vaca suplementar deveriam continuar esse regime de alimentação até os cinco meses, enquanto o grupo recebendo amamentação com ou sem a fórmula elementar de suplementação mudava a dieta. Esse último grupo parece ter se auto‑randomizado para adicionar rapidamente suplementação de leite de vaca à dieta antes de 14 dias, adicionar leite de vaca à dieta após 14 dias ou manter a amamentação com ou sem fórmula elementar suplementar e sem leite de vaca por cinco meses.

Os autores acreditam que eles controlaram todas as variáveis que poderiam afetar o resultado do estudo, deixando a exposição ao leite de vaca como a única randomização que ocorreu durante os primeiros dias de vida. É essa presunção de controle de variáveis que merece uma análise mais detalhada. O controle de variáveis, juntamente com vários possíveis confundidores, pode ter afetado o estudo ou a sua interpretação:

1. O insucesso em estabelecer o caráter cego dos participantes (na verdade, dos pais do participante) pode ter adicionado um erro na randomização. Deve-se observar que, considerando como o estudo foi concebido, não foi possível colocar os pais em caráter cego. A fórmula elementar é facilmente reconhecida pela aparência e odor diferentes em comparação com o leite de vaca, de modo que os pais, mesmo se inicialmente em caráter cego, saberiam rapidamente em qual grupo do estudo seu filho ou filha estava. Deve-se questionar se, nessas famílias com alergia conhecida, os pais, cientes de que seu filho não recebeu leite de vaca, estariam mais propensos a evitar o leite de vaca no futuro. Quando os pais, nos primeiros cinco meses de vida, adicionaram leite de vaca antes dos 14 dias ou depois dos 14 dias ou mantiveram o regime sem leite de vaca até os cinco meses de idade, como esse conhecimento influenciaria o comportamento dos pais após os cinco meses? Como essas informações afetariam a dieta das próprias mães? Por outro lado, considerando os pais no grupo que continuou a suplementação de leite de vaca por cinco meses e que perceberam que seus bebês já estavam sensibilizados ao leite de vaca, estariam as mães mais propensas a continuar o leite de vaca depois disso e como isso afetaria sua própria dieta? Qual a probabilidade de eles aceitarem outros alérgenos alimentares potenciais como alimentação infantil?

2. Não há discussão sobre a quantidade de leite de vaca e a quantidade pode ser importante. Se, aos 14 dias, os pais decidissem parar de usar a suplementação com fórmula elementar em favor da suplementação com leite de vaca, mas o volume de leite materno fosse tal que nenhum suplemento fosse necessário, seria administrada alguma suplementação? Em caso afirmativo, quanto seria oferecido? Se oferecido a um bebê saciado, quanto seria consumido? Essas informações quantitativas podem ser críticas.

3. A população de pacientes foi selecionada a partir de pacientes com histórico sugestivo de risco de atopia. O autor explica que eles vieram de uma área nobre de Tóquio com uma etnia muito homogênea, que, pela hipótese da limpeza, sua sensibilidade a alérgenos poderia ser mais provável. Este estudo pode não se aplicar de forma alguma à população geral.

4. Os autores admitem ter acompanhado apenas os pacientes que atenderam ao critério do estudo de atopia aos dois anos, além desse período, até os seis anos de idade. Uma vez que os pacientes que não atenderam ao critério de atopia aos dois anos de idade não foram estudados, pode-se perguntar quantos “sibilantes tardios” podem estar no grupo não estudado, o que pode negar as conclusões do estudo. Essa é uma consideração muito importante porque o tempo médio para o surgimento de sibilos foi superior a 2 anos.

5. Será que a falha em utilizar o caráter cego poderia ter influenciado os pais a mudar seu comportamento em relação a outros potenciais agentes sensibilizantes?

O estudo também avalia a eficácia da primeira intervenção de três dias do leite de vaca ou da suplementação sem leite de vaca, conforme afetado pelos níveis de 25(OH)D. Os níveis de 25(OH)D foram avaliados aos cinco meses e aos dois anos de idade. Bebês com um nível mais elevado de vitamina D (> 2 ng/ml) aos cinco meses de idade tiveram uma redução mais dramática no risco de sibilos/asma recorrente no grupo sem leite de vaca do que os bebês com um nível mais baixo de 25(OH)D (< 29 ng/ml), nos quais não foi observado efeito benéfico da ausência de exposição ao leite de vaca. Não foi observado efeito da vitamina D aos dois anos de idade.

A IgE também foi avaliada aos cinco meses e aos dois anos de idade e, embora nenhum efeito no nível de IgE tenha sido observado aos cinco meses, aos dois anos, bebês com os níveis mais altos de IgE apresentavam menos sibilos caso não tivessem recebido suplementos de leite de vaca nos três primeiros dias de vida. Devido às preocupações apresentadas acima, o impacto do nível de vitamina D ou IgE relacionado aos três primeiros dias de vida na randomização não está claro.

O estudo é complexo e o artigo é escrito com contradições internas que aumentam a dificuldade de leitura e entendimento. Por exemplo, a segunda frase da seção “The Trial Design” relata que os dois grupos do estudo aderiram ao desenho de alimentação até os 5 meses de idade. Depois, na seção de resultados, o leitor é informado de que os bebês do grupo do estudo com amamentação, com ou sem fórmula elementar, foram ainda divididos até os cinco meses de idade, em três grupos, dois dos quais não haviam “aderido ao design de alimentação até os cinco meses”.

O que pensar sobre este trabalho interessante, porém complicado? Se os dados se sustentarem e superarem as preocupações apresentadas acima, a pergunta é por que os três primeiros dias de vida são tão críticos? Talvez o refluxo gastrointestinal frequente, mas normal, do recém‑nascido possa estar associado à microaspiração e sensibilização direta do pulmão ao alérgeno, o que inicia o processo de sibilos recorrentes. Acredito, no final, que há muitas preocupações com o estudo para permitir que ele afete as práticas atuais, mas a questão levantada por Tachimoto e colegas sobre se há algo muito especial sobre os três primeiros dias de vida e a sensibilização ao leite ou, além disso, a outros alérgenos alimentares, é intrigante e merece mais estudo.

Referências

Tachimoto H, Imanari E, Mezawa M, et al: effect of avoiding cow's milk formula at birth on prevention of asthma or recurrent wheeze among young children: Extended follow-up from the ABC randomized clinical trial. JAMA Netw Open 1 oct.; 3(10):e2018534, 2020. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.18534