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Comentários - Remdesivir: Atualização da pesquisa

Comentário
13/05/2020 Matthew E Levison, MD, Adjunct Professor of Medicine, Drexel University College of Medicine

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Vários agentes antivirais continuam a ser investigados e desenvolvidos como potenciais terapias para o vírus SARS-CoV-2 [1,2]. Medicamentos existentes, como a hidroxicloroquina, com suposta atividade antiviral, estão sendo usados fora da indicação, expondo os pacientes aos efeitos adversos bem conhecidos do medicamento sem prova de eficácia. O único medicamento, até o momento, que mostrou alguma evidência de benefício clínico no estudo da COVID‑19, foi o remdesivir, que recebeu autorização para uso emergencial (EUA) pela FDA, em 1º de maio de 2020, para suspeita ou confirmação de COVID-19 grave em adultos e crianças hospitalizados [3].

Remdesivir é um medicamento antiviral de amplo espectro desenvolvido pela empresa biofarmacêutica Gilead Sciences. Ele é um análogo de nucleosídeo adenosina administrado por via intravenosa como pró-fármaco que entra rapidamente nas células‑alvo, nas quais ele é convertido em um metabólito nucleosídeo trifosfato ativo que é incorporado em cadeias de RNA viral crescente dentro da célula hospedeira. O medicamento resulta na interrupção prematura da síntese de RNA viral pela inibição do RNA polimerase dependente de RNA. Uma dose diária fornece níveis intracelulares sustentados do medicamento ativo. A farmacocinética do remdesivir em pacientes gravemente enfermos ou em pacientes com comprometimento renal ou hepático e qualquer ajuste de dose necessário não são conhecidos.

O remdesivir demonstrou atividade antiviral contra o vírus Ebola e contra outros filovírus, em ensaios baseados em células hospedeiras, e suprimiu a replicação do vírus Ebola protegendo 100% dos macacos rhesus, infectados experimentalmente com o vírus Ebola, contra uma doença letal [4]. Esses resultados levaram a um estudo randomizado e controlado do remdesivir, comparando-o a terapias baseadas em anticorpos, em pacientes com a doença causada pelo vírus Ebola na República Democrática do Congo. No entanto, o grupo de intervenção recebendo remdesivir foi encerrado no meio do estudo quando foi observado que o remdesivir era inferior aos comparadores, possuindo uma taxa de mortalidade mais alta de 53,1% (93/175) [5].

Também foi observado que o remdesivir inibe a replicação do coronavírus humano, em uma cultura de células epiteliais do tecido respiratório humano, incluindo os três novos coronavírus humanos que surgiram de reservatórios zoonóticos nos últimos 20 anos (SARS‑CoV em 2002, MERS‑CoV em 2012 e SARS‑CoV‑2 em 2019), sem inibir o RNA ou DNA polimerase do hospedeiro, e foi estudado em macacos cinomolgos infectados experimentalmente com esses coronavírus [6-8].

A eficácia terapêutica do remdesivir contra SARS-CoV-2 foi então estudada em um pequeno número de macacos cinomolgos após serem inoculados com SARS-CoV-2 através de uma combinação das vias intranasal, intratraqueal, ocular e oral. Houve o desenvolvimento de uma infecção respiratória leve e transitória que durou de 9 a 17 dias nos macacos do grupo controle. Remdesivir foi iniciado 12 horas após a inoculação do SARS-CoV-2, em um momento próximo ao pico de replicação viral nos pulmões, e a administração continuou uma vez ao dia por 6 dias. Foi dito que o esquema de administração das doses de remdesivir nos macacos foi semelhante à administração das doses de remdesivir em estudos clínicos com pacientes com COVID‑19 e resultou em uma exposição sistêmica semelhante ao medicamento. Neste estudo, a administração de remdesivir 12 horas após a infecção reduziu os sintomas clínicos, a replicação do vírus pulmonar e as lesões pulmonares. No entanto, não houve redução das altas cargas de RNA viral e dos títulos do vírus infeccioso no nariz, garganta e reto nos animais tratados com remdesivir (locais a partir dos quais SARS-CoV-2 é transmitido), possivelmente devido aos níveis inadequados do metabólito ativo do medicamento no tecido desses locais [9,10]. O metabólito do remdesivir foi prontamente detectável no tecido pulmonar de todos os animais tratados com remdesivir, mas os níveis do medicamento no tecido do trato respiratório superior não foram determinados. Mutações conhecidas no RNA polimerase dependente de RNA, que conferem resistência ao remdesivir em coronavírus, não foram detectadas em nenhuma das amostras testadas de animais tratados com remdesivir.

No entanto, este modelo animal experimental pode não ter imitado a COVID-19 em humanos, que se tornam suficientemente sintomáticos para procurar assistência médica apenas muitos dias após a infecção pelo SARS‑CoV‑2 ter progredido silenciosamente; a eficácia de um medicamento antiviral iniciado com o aparecimento dos sintomas pode ser significativamente diferente do que quando esse medicamento é administrado nas primeiras 12 horas após a infecção. O efeito da terapia tardia no decorrer da doença foi ilustrado em um modelo murino do SARS-CoV (primeiro surto), no qual o remdesivir só foi iniciado após o pico da replicação viral e do dano epitelial das vias aéreas pulmonares. Neste modelo, apesar de reduzir os títulos virais, o remdesivir não reduziu a gravidade da doença nem aumentou a sobrevida, sugerindo que antivirais precisam ser administrados precocemente, antes de as lesões pulmonares se tornarem significativas [11].

O interesse clínico no remdesivir foi reavivado em janeiro de 2020 pela rápida melhora sintomática no primeiro paciente com COVID-19 nos EUA, após o uso compassivo de remdesivir. O medicamento foi iniciado no 7º dia de internamento hospital (11º dia após o aparecimento dos sintomas) logo após o paciente ter se tornado hipóxico e apresentado radiografias torácicas anormais [12]. O sucesso aparente em um paciente não prova que o remdesivir é eficaz. Para isso, são necessários grandes estudos clínicos comparando remdesivir com placebos.

Devido à pandemia da COVID-19, a FDA designou remdesivir para “uso compassivo” em março de 2020, permitindo que pacientes com casos sérios ou de risco à vida causados pelo vírus tenham acesso ao medicamento. O primeiro relatório publicado sobre um grupo de 53 pacientes que recebeu remdesivir em uso compassivo descreveu a melhora clínica em 36 pacientes (68%) com COVID‑19 grave, incluindo 17 de 30 pacientes (57%) em ventilação mecânica que foram extubados. Um total de 25 pacientes (47%) recebeu alta e 7 pacientes (13%) morreram; a mortalidade foi de 18% (6 de 34) em pacientes que receberam ventilação invasiva e de 5% (1 de 19) naqueles que não receberam ventilação invasiva [13].

No entanto, estudos randomizados controlados por placebo (RCT) são o padrão ouro para determinar a eficácia do medicamento. O primeiro RCT nos EUA a avaliar a eficácia e segurança do remdesivir para o tratamento da COVID-19 começou, em fevereiro de 2020, no Centro Médico da Universidade de Nebraska (University of Nebraska Medical Center, UNMC) em Omaha. O primeiro participante do estudo foi um americano repatriado após ter ficado em quarentena no navio de cruzeiro Diamond Princess que ancorou em Yokohama, Japão, e se voluntariou para participar do estudo [14]. Este estudo está em andamento.

Outro RCT multicêntrico do remdesivir, em andamento, coordenado pelo Instituto Nacional de Saúde dos EUA, divulgou dados preliminares mostrando um menor tempo de recuperação de pacientes hospitalizados com doença grave [15]. A análise, que incluiu 1.063 pacientes hospitalizados com COVID‑19 avançada e envolvimento pulmonar, mostrou que os pacientes que receberam remdesivir se recuperaram quatro dias mais rapidamente do que pacientes semelhantes que receberam placebo (ou seja, 11 dias versus 15 dias). Os resultados também sugeriram um benefício de sobrevida, com uma taxa de mortalidade de 8% no grupo de remdesivir, em comparação a 11,6% no grupo placebo, mas esse achado não foi estatisticamente significativo (P = 0,059).

Os resultados deste estudo coordenado pelo NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases [Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas]) diferiram de um RCT multicêntrico menor (n = 237), conduzido em Hubei, China, em adultos hipóxicos hospitalizados (idade ≥18 anos) com infecção pelo SARS-CoV-2 confirmada por laboratório e pneumonia confirmada pela radiologia [16]. Remdesivir (200 mg no dia 1 seguido por 100 mg ao dia) foi iniciado nos primeiros 12 dias após o aparecimento dos sintomas em 158 pacientes; 79 pacientes receberam placebo e um paciente saiu do estudo. Este estudo observou que o remdesivir não estava associado a um tempo estatisticamente significativo para a melhora clínica. No entanto, um dos achados do estudo clínico mostrando que pacientes que receberam remdesivir, em até 10 dias após o início dos sintomas, apresentaram melhora clínica em menos tempo em comparação aos que receberam placebo, embora não fosse estatisticamente significativo, sugere que o remdesivir pode ter sido iniciado muito tarde no curso da infecção.

A Gilead relatou os resultados preliminares de um estudo comparando um regime de remdesivir de 5 vs. 10 dias [17]. A empresa espera enviar os dados completos para um periódico revisado por pares em um futuro próximo. Pacientes deste estudo que receberam um regime de 10 dias apresentaram melhora semelhante no estado clínico em comparação aos pacientes submetidos a um curso de tratamento de 5 dias. Mais da metade dos pacientes em ambos os grupos de tratamento recebeu alta hospitalar até o dia 14 [17] e os pacientes que receberam o tratamento mais precocemente tiveram uma resposta melhor [18]. Os dados sugerem que, até o dia 14, 62% dos pacientes tratados precocemente estavam suficientemente bem para receberem alta hospitalar em comparação a 49% dos pacientes tratados após o marco de 10 dias [19]. O estudo demonstra o potencial de tratar alguns pacientes com um regime de 5 dias, o que poderia expandir significativamente o número de pacientes que poderiam ser tratados com o suprimento atual de remdesivir [18].

Em resumo, estudos em um modelo de COVID-19 em primatas não humanos documentou que remdesivir pode reduzir a replicação viral no pulmão e melhorar a patologia pulmonar, se administrado cedo o suficiente no curso da infecção. Este é um problema com a COVID‑19 em humanos, nos quais a replicação do SARS-CoV-2 já atingiu seu pico antes ou no início dos sintomas; se a terapia antiviral não for iniciada até uma semana ou mais depois, quando os sintomas forem máximos, o medicamento pode não ser capaz de prevenir ou limitar danos pulmonares e de outros órgãos. Uma opção melhor do que o remdesivir, que requer administração intravenosa, poderia ser um medicamento antiviral administrado por via oral que pudesse ser administrado ambulatorialmente no início da doença, antes de os sintomas se tornarem graves o suficiente para exigir hospitalização. São necessários RCTs que investiguem os benefícios de tratamentos antivirais precoces para infecção leve, que poderiam prevenir complicações sérias, bem como RCTs do remdesivir combinados a imunomoduladores. São necessários mais dados para mostrar que a dose de remdesivir usada em estudos clínicos é suficiente para eliminar o vírus rapidamente de diversos focos no tecido. Talvez sejam necessárias doses maiores para este propósito e são necessários dados farmacocinéticos para pacientes com insuficiência renal ou hepática. Além disso, o surgimento de mutantes resistentes ao remdesivir precisa ser monitorado continuamente.

 

Referências

 

  1. Bergman SJ, Cennimo DJ, Miller MM, et al: Treatment of coronavirus disease 2019 (COVID-19): Investigational drugs and other therapies. Medscape May 11, 2020.  https://emedicine.medscape.com/article/2500116-overview#a5
  2. The Centre for Evidence-Based Medicine: COVID-19 registered trials and analysis. https://www.cebm.net/covid-19/registered-trials-and-analysis/
  3. FDA. Fact sheet for health care providers emergency use authorization (EUA) of remdesivir (GS-5734). 1º de maio de 2020. Disponível em https://www.fda.gov/media/137566/download
  4. Warren, T., Jordan, R., Lo, M. et al: Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys. Nature 531: 381–385, 2016. doi: https://doi.org/10.1038/nature17180
  5. Mulangu S, Dodd LE, Davey RT, et al: A randomized, controlled trial of Ebola virus disease therapeutics. N Engl J Med 381(24):2293-2303, 2019.
  6. Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, et al: Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med 9(396): pii: eaal3653. doi: 10.1126/scitranslmed.aal3653, 2017  
  7. Choy KT, Yin-Lam Wong A, Kaewpreedee P, et al: Remdesivir, lopinavir, emetine, and homoharringtonine inhibit SARS-CoV-2 replication in vitro. Antiviral Res 178:104786, 2020.
  8. Wang M, Cao R, Zhang L, et al: Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 30:269-271, 2020. doi: 10.1038/s41422-020-0282-0. Epub 2020 Feb 4 
  9. Munster V, Feldmann F, Williamson B, et al: Respiratory disease and virus shedding in rhesus macaques inoculated with SARS-CoV-2. bioRxiv 10.1101/2020.03.21.001628. Disponível em: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.21.001628v1.full.pdf.
  10. Williamson BN, Feldmann F, Schwarz B, et al. Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2. bioRxiv PREPRINT doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.15.043166. Disponível em: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.15.043166v1.full.pdf.
  11. Sheahan TP, Sims AC, Baric RS: Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med 9(396): eaal3653, 2017. 
  12. Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, et al: First case of 2019 novel coronavirus in the United States. N Engl J Med 382:929-936, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2001191 
  13. Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al: Compassionate use of remdesivir for patients with severe Covid-19. New Eng J Med April 10, 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2007016. 
  14. National Institutes of Health: NIH clinical trial of remdesivir to treat covid-19 begins. https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-clinical-trial-remdesivir-treat-covid-19-begins. 25 de fevereiro de 2020. Acessado em 13 de maio de 2020.
  15. National Institutes of Health, National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID): NIH clinical trial Shows remdesivir accelerates recovery from advanced COVID-19. 29 de abril de 2020. Disponível em https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19. Acessado em 13 de maio de 2020
  16. Wang Y, Zhang D, Du G, et al: Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet Publicado on‑line em 29 de abril de 2020    https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(20)31022-9.pdf.
  17. Coppock K: Remdesivir demonstrates positive results in phase 3 trial for COVID-19. Pharmacy Times 29 de abril de 2020. https://www.pharmacytimes.com/news/remdesivir-demonstrates-positive-results-in-phase-3-trial-for-covid-19
  18. Gilead Science: Gilead announces results from phase 3 trial of investigational antiviral remdesivir in patients with severe COVID-19. 29 de abril de 2020 [comunicado à imprensa]. Disponível em https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/4/gilead-announces-results-from-phase-3-trial-of-investigational-antiviral-remdesivir-in-patients-with-severe-covid-19
  19. Terry M: Gilead reports positive results from two trials of remdesivir for COVID-19. BioSpace. 29 de abril de 2020. Disponível em https://www.biospace.com/article/gilead-s-remdesivir-appears-helpful-in-treating-covid-19/

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