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Imunodeficiência combinada grave (IDCG)

Por

James Fernandez

, MD, PhD, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine at Case Western Reserve University

Última modificação do conteúdo jun 2018
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A imunodeficiência combinada grave caracteriza-se por nível baixo ou ausência de células T e níveis baixo, alto ou normal de células B e células NK. A maioria das crianças desenvolve infecções oportunistas do primeiro ao 3º mês de vida. O diagnóstico é feito pela detecção de linfopenia, pela ausência ou baixo número de células T e pelas respostas linfoproliferativas deficientes perante mitógenos. Os pacientes devem ser mantidos em ambientes protegidos; o tratamento definitivo é o transplante de células-tronco hematopoiéticas.

Imunodeficiência combinada grave (IDCG) é uma imunodeficiência primária que envolve imunodeficiências humoral e celular combinadas. É causada por mutações em algum de muitos genes diferentes [p. ex., para formas autossômicas recessivas, quinase de Janus 3 (Janus kinase 3, JAK3), proteína tirosina fosfatase, receptor do tipo C (PTPRC ou CD45), genes ativadores da recombinação 1 (RAG1) e 2 [RAG2)] Há várias formas de IDCG que são defeitos autossômicos recessivos, portanto, para que a criança tenha manifestações de IDCG, o mesmo gene precisa sofrer mutações nos dois cromossomos.

Há 4 fenótipos de linfócitos anormais diferentes. Em todas as formas da doença, as células T estão ausentes (T-); o número de células B e/ou NK pode ser baixo ou ausente (B-; NK-), ou alto e até normal (B+, NK+), dependendo da forma da IDCG. Todavia, as células B, mesmo em quantidades normais, não funcionam adequadamente, pois as células T estão ausentes. A função das células NK geralmente é prejudicada.

A forma mais comum é a ligada ao X. Afeta a cadeia gama (gamma) comum do receptor de IL-2 (um componente de pelo menos 6 receptores de citocinas) e, desse modo, causa doença grave; o fenótipo é T-B+NK. Isso resulta de uma mutação no gene receptor gama de IL-2 (IL-2RG).

A 2ª forma mais comum resulta da deficiência de adenosina deaminase (ADA), que provoca apoptose de precursores das células B, T e NK; o fenótipo é T-, B-, NK-.

Depois desta, a forma mais comum é proveniente da deficiência da cadeia alfa do receptor de IL-7; o fenótipo é T- B+ NK+.

Sinais e sintomas

Por volta de 6 meses de idade, a maioria dos lactentes com IDCG desenvolve candidíase, infecção viral persistente, pneumonia por Pneumocystis jirovecii, e diarreia, causando dificuldade em se desenvolver. Algumas têm doença do enxerto versus hospedeiro, em decorrência de linfócitos maternos ou transfusões sanguíneas. Outras crianças apresentam esse quadro entre 6 e 12 meses de vida. A dermatite esfoliativa pode ser parte da síndrome de Omenn, uma forma autossômica recessiva da IDCG que causa eritrodermia, descamação, alopecia, diarreia crônica, deficit de crescimento, linfadenopatia, eosinofilia, hepatoesplenomegalia e níveis séricos de IgE elevados. A deficiência de ADA pode causar anormalidades ósseas. Em todas as formas, o timo é extremamente pequeno e o tecido linfoide pode estar diminuído ou ausente.

Todas as formas de IDCG são fatais durante a infância, a menos que o diagnóstico seja precoce e o tratamento precoce.

Diagnóstico

  • Rastreamento neonatal de rotina utilizando teste do círculo de excisão do receptor de linfócitos T (TREC)

  • História de infecções persistentes

  • Contagem de leucócitos

  • Teste de estimulação dos antígenos de vacinas e mitógenos

O rastreamento de todos os neonatos utilizando o teste de TREC frequentemente é recomendado e é feita rotineiramente em muitos estados norte-americanos.

Há suspeita de imunodeficiência combinada grave em crianças com história de infecções persistentes ou outras manifestações características. É feito o hemograma, incluindo a contagem absoluta de leucócitos e diferenciais; os níveis de imunoglobulinas são medidos. Para avaliar a função dos mitógenos e leucócitos é preciso determinar as respostas aos mitógenos e aos antígenos das vacinas padronizadas.

A doença é diagnosticada em pacientes com as seguintes características:

  • Linfopenia

  • Baixo número ou ausência de células T

  • Ausência de resposta da proliferação linfocítica aos mitógenos

Outros testes são feitos para determinar o tipo de IDCG; estes incluem a citometria de fluxo para determinar as contagens de linfócitos T, B e células NK. Dosar a ADA e os níveis de nucleosídeo fosforilase da purina na contagem de leucócitos, hemácias e fibroblastos. Testes de inativação X devem ser realizados para determinar se o IDCG é ligado ao X. Para ajudar a determinar a gravidade e o prognóstico, os médicos muitas vezes testam os pacientes a procura de mutações comuns que são características da IDCG (p. ex., IL-2RG, RAG1 e RAG2, JAK3, Artemis [DCLRE1C]).

O exame genético de parentes não é recomendado, exceto para irmãos nascidos após o diagnóstico ser feito.

Tratamento

  • Suspender o isolamento

  • Tratamento de suporte usando terapia de reposição de imunoglobulinas, antibióticos e antifúngicos

  • Transplante de células-tronco hematopoiéticas

  • Reposição enzimática para deficiência de ADA

  • Terapia genética para IDCG deficiente de ADA

Pacientes com de imunodeficiência combinada grave devem ser mantidos em repouso e isolamento reverso.

O tratamento com reposição de imunoglobulinas, antibióticos (incluindo profilaxia para P. jirovecii) e antifúngicos pode ajudar a prevenir as infecções, mas não é curativo.

Em 90 a 100% dos neonatos com IDCG ou suas variantes, transplante de células-tronco hematopoiéticas de irmão compatível com cultura de leucócitos misturada e HLA idêntico restaura a imunidade. Quando não há um irmão com HLA idêntico, pode-se usar células-tronco hematopoiéticas haploidênticas de um parente que seja rigorosamente depletado de células T. Se a IDCG for diagnosticada aos 3 meses de idade, a taxa de sobrevida após o transplante com um desses dois tipos de células-tronco hematopoiéticas é de 96%. A quimioterapia pré-transplante é desnecessária, pois os pacientes não possuem células T, logo, não apresentarão rejeição ao enxerto.

Os pacientes com deficiência de ADA, que não receberam enxerto de medula óssea, podem ser tratados com injeções de ADA bovina modificada com polietilenoglicol, 1 ou 2 vezes por semana.

A terapia gênica tem sido bem-sucedida no SCID deficiente em ADA, não se tendo relatado leucemias ou linfomas pós-tratamento. A terapia gênica também foi bem-sucedida na IDCG ligada ao X, mas causou leucemias de células T, impossibilitando seu uso. A terapia gênica para outras formas da IDCG está em estudo.

Pontos-chave

  • Suspeitar de imunodeficiência combinada grave (IDCG) se o recém-nascido tem infecções recorrentes, doença do enxerto versus hospedeiro ou dermatite esfoliativa.

  • O diagnóstico é confirmado se os pacientes têm linfopenia, números deficientes de células T e nenhuma resposta linfoproliferativa a mitógenos.

  • Determinar as contagens de linfócitos T, B e células NK para identificar o tipo de IDCG.

  • Administrar imunoglobulina profilática e antimicrobianos.

  • Fazer transplante precoce de células-tronco hematopoiéticas sempre que possível.

  • Se os pacientes com IDCG deficientes de ADA não recebem um enxerto da medula óssea, usar reposição de ADA e, às vezes, terapia genética.

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