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Endocrinologia reprodutiva feminina

Por

Jennifer Knudtson

, MD, University of Texas Health Science Center at San Antonio;


Jessica E. McLaughlin

, MD, Medical University of South Carolina

Última modificação do conteúdo mar 2019
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A interação hormonal entre hipotálamo, glândula hipófise anterior e ovários regula o sistema reprodutivo feminino.

O hipotálamo secreta um peptídio pequeno, hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), também conhecido como hormônio luteinizante liberador de hormônio.

O GnRH regula a liberação de gonadotrofinas hormônio luteinizante (LH) e de hormônio folículo estimulante (FSH) a partir das células especializadas (gonadótropos) na glândula hipófise anterior (ver figura Eixo SNC-hipotalâmico-pituitário-gonadal como órgão alvo). Esses hormônios são liberados em picos curtos (pulsos) a cada 1 a 4 horas. O LH e o FSH promovem a ovulação e estimulam as secreções dos hormônios sexuais estradiol (um estrogênio) e progesterona pelos ovários.

O estrogênio e a progesterona circulam na corrente sanguínea quase totalmente conjugados com proteínas plasmáticas. Somente os estrogênios e a progesterona não conjugados parecem ser biologicamente ativos. Eles estimulam os órgãos-alvo do sistema reprodutor (p. ex., mamas, útero e vagina). Em geral inibem, mas em certas situações (p. ex., próximo ao período de ovulação) podem estimular a secreção de gonadotrofinas.

Eixo SNC-hipotalâmico-pituitário-gonadal como órgão alvo

Os hormônios ovarianos têm efeitos diretos e indiretos sobre outros tecidos (p. ex., osso, pele, músculo).

FSH = hormônio estimulador de folículos; GnRH = hormônio liberador de gonadotrofina; LH = hormônio luteinizante.

Eixo SNC-hipotalâmico-pituitário-gonadal como órgão alvo

Puberdade

É a sequência de eventos pela qual uma criança adquire características físicas adultas e capacidade para reprodução. Os níveis circulantes de LH e FSH elevam-se ao nascimento, mas caem a níveis baixos e permanecem assim até a puberdade. Poucas alterações qualitativas ocorrem nos órgãos-alvo reprodutivos até a puberdade.

Idade de início da puberdade

A idade de início da puberdade e a taxa de desenvolvimento ao longo dos diferentes estágios são influenciadas por diferentes fatores. Nos últimos 150 anos, a idade na qual a puberdade se inicia tem decrescido, principalmente em decorrência da melhora na saúde e nutrição, mas essa alteração tem se estabilizado.

A puberdade com frequência inicia mais cedo que o normal em meninas com obesidade moderada e mais tarde que o normal em meninas com baixo peso extremo e mal nutridas (1). Essas observações sugerem que é necessário um peso corporal crítico ou quantidade de gordura para a puberdade.

Muitos outros fatores podem influenciar o início da puberdade e a rapidez da sua progressão. Por exemplo, há evidências de que restrição do crescimento intrauterino, especialmente quando seguida de superalimentação pós-natal, pode contribuir para o desenvolvimento mais precoce e rápido da puberdade.

A puberdade ocorre mais cedo nas meninas cujas mães maturaram mais cedo e, por motivos desconhecidos, em meninas que vivem em áreas urbanas ou que são cegas.

A idade de início da puberdade também varia entre os grupos étnicos (p. ex., tende a ocorrer mais cedo em negros e hispânicos do que em asiáticos e brancos não hispânicos [2]).

Alterações físicas da puberdade

As alterações físicas da puberdade ocorrem em sequência durante a adolescência (ver figura Puberdade — quando as características sexuais femininas se desenvolvem).

O aparecimento do broto mamário [ver figura Representação diagramática dos estágios de Tanner I a IV da maturação mamária humana (3)] e o início do estirão de crescimento geralmente são as primeiras alterações reconhecidas.

Então, aparecem pelos púbicos e axilares (ver figura Representação diagramática dos estágios I a V de Tanner do desenvolvimento de pelos pubianos em meninas) e picos do estirão de crescimento.

A menarca (o primeiro período menstrual) ocorre cerca de 2 a 3 anos após o aparecimento dos brotos mamários. Os ciclos menstruais geralmente são irregulares na menarca e podem levar até 5 anos para que se tornem regulares. O estirão de crescimento é limitado após a menarca. A conformação do corpo muda e a pelve e os quadris se alargam. A gordura corporal aumenta e se acumula nos quadris e coxas.

Mecanismos que iniciam a puberdade

Os mecanismos que iniciam a puberdade são obscuros.

Influências centrais que regulam a liberação de neurotransmissores e GnRH incluem péptidos (p. ex., ácido gama-aminobutírico [GABA], kisspeptina). Esses fatores podem inibir a liberação de GnRH durante a infância e depois iniciar sua liberação para induzir a puberdade no começo da adolescência. No início da puberdade, a liberação de GnRH hipotalâmico se torna menos sensível à inibição por estrogênio e progesterona. O aumento resultante na liberação de GnRH promove a secreção de LH e FSH, que estimulam a produção de hormônios sexuais, principalmente o estrogênio. O estrogênio estimula o desenvolvimento das características sexuais secundárias.

O crescimento dos pelos pubianos e axilares pode ser estimulado pelos androgênios adrenais DHEA e sulfato de DHEA; a produção desses androgênios aumenta muitos anos antes da puberdade em um processo chamado de adrenarca.

Puberdade — quando as características sexuais femininas se desenvolvem

As barras indicam as variações normais.

Puberdade — quando as características sexuais femininas se desenvolvem

Diagrama dos estágios I a V de Tanner da maturação mamária

De Marshall WA, Tanner JM: Variations in patterns of pubertal changes in girls. Archives of Disease in Childhood 44:291–303, 1969; usada com permissão.

Diagrama dos estágios I a V de Tanner da maturação mamária

Diagrama dos estágios I a V de Tanner do desenvolvimento de pelo pubiano em meninas

De Marshall WA, Tanner JM: Variations in patterns of pubertal changes in girls. Archives of Disease in Childhood 44:291–303, 1969; usada com permissão.

Diagrama dos estágios I a V de Tanner do desenvolvimento de pelo pubiano em meninas

Referências sobre puberdade

  • 1. Rosenfield RL, Lipton RB, Drum ML: Thelarche, pubarche, and menarche attainment in children with normal and elevated body mass index. Pediatrics 123 (1):84-8, 2009. doi: 10.1542/peds.2008-0146.

  • 2. Herman-Giddens ME, Slora EJ, Wasserman RC, et al: Secondary sexual characteristics and menses in young girls seen in office practice: A study from the Pediatric Research in Office Settings network. Pediatrics 99:505–512, 1997.

  • 3. Marshall WA, Tanner JM: Variations in patterns of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 44:291–303, 1969.

Desenvolvimento folicular ovariano

A mulher nasce com um número limitado de óvulos precursores (células germinativas). As células germinativas se iniciam como oogônios primordiais que proliferam marcadamente por meio de mitoses até o 4º mês de gestação. Durante o 3º mês de gestação, alguns oogônios começam a entrar em meiose, reduzindo-se o número de cromossomos à metade.

No 7º mês, todas as células germinativas viáveis desenvolvem uma cobertura de células granulares, formando um folículo primordial e param no estágio da prófase da meiose; essas células são os oócitos primários. Após o início do 4º mês de gestação, os oogônios (e posteriormente os oócitos) se perdem espontaneamente em um processo chamado de atresia; eventualmente, 99,9% se perdem. Em mães mais velhas, o longo tempo que os oócitos estão presos na prófase meiótica pode ser o responsável pelo aumento da incidência de gestações geneticamente anormais (1).

FSH induz o crescimento folicular nos ovários. Durante cada ciclo menstrual, de 3 a 30 folículos são recrutados para crescimento acelerado. Geralmente, em cada ciclo, apenas um folículo alcança a ovulação. Esse folículo dominante libera o oócito na ovulação e promove a atresia dos outros folículos recrutados.

Desenvolvimento folicular ovariano

  • 1. Jones KT: Meiosis in oocytes: Predisposition to aneuploidy and its increased incidence with age. Hum Reprod Update 14:143–158, 2008.

Ciclo menstrual

A menstruação é a perda vaginal periódica de sangue e de endométrio descolado (coletivamente chamado de menstruação ou período menstrual) do útero pela vagina. É causada pelo rápido declínio na produção progesterona e estrogênio pelo ovário que ocorre a cada ciclo na ausência de gestação. A menstruação ocorre ao longo da vida reprodutiva da mulher na ausência de gestação.

Menopausa é a interrupção permanente da menstruação.

A duração média do fluxo menstrual é de 5 (± 2) dias. A perda sanguínea por ciclo é em média de 30 mL (variação de 13 a 80 mL), sendo geralmente maior no 2º dia. Um absorvente higiênico ou tampão vaginal saturado absorve de 5 a 15 mL. O sangue menstrual geralmente não se coagula (a menos que o sangramento seja muito intenso), provavelmente em razão da fibrinolisina e outros fatores que inibem a coagulação.

A extensão de um ciclo menstrual médio é de 28 dias (a variação normal é de cerca de 25 a 36 dias). Em geral, a variação é máxima e os intervalos intermenstruais são mais longos logo após a menarca e logo antes da menopausa, quando a ovulação ocorre com menor frequência. O ciclo mestrual começa e termina com o primeiro dia da menstruação (dia 1).

O ciclo menstrual pode ser dividido em fases, geralmente com base no estado ovariano. O ciclo ovariano ocorre nas seguintes fases:

O endométrio também cicla em fases.

Fase folicular

A duração dessa fase varia mais que as outras.

No fase folicular precoce (primeira metade da fase folicular), o evento primário é

  • Crescimento de folículos recrutados

Nesse ponto, os gonadótropos na hipófise anterior contêm pouco LH e FSH e a produção de estrogênio e progesterona é baixa. Como resultado, a secreção de FSH aumenta ligeiramente, estimulando o crescimento dos folículos recrutados. Os níveis circulantes de LH sobem lentamente, começando 1 a 2 dias após o aumento no FSH. Os folículos ovarianos recrutados logo aumentam a produção de estradiol; o estradiol estimula a síntese de LH e FSH, mas inibem sua secreção.

Durante a fase folicular tardia (2ª metade da fase folicular), os folículos selecionados para a ovulação amadurecem e acumulam células granulares secretoras de hormônios; seus antros aumentam com o líquido folicular, atingindo 18 a 20 mm antes da ovulação. Os níveis de FSH diminuem; os níveis de LH são menos afetados. Os níveis de FSH e LH divergem em parte, pois o estradiol inibe a secreção de FSH mais do que a de LH. Além disso, os folículos em desenvolvimento produzem o hormônio inibina, que inibe a secreção de FSH, mas não de LH. Outros fatores contribuintes podem incluir meia-vida diferentes (20 a 30 minutos para o LH; 2 a 3 horas para FSH) e fatores desconhecidos. Os níveis de estrogênio, em particular de estradiol aumentam de modo exponencial.

Fase ovulatória

Ocorre a ovulação (liberação do óvulo).

Os níveis de estradiol atingem o pico assim que se inicia a fase ovulatória. Os níveis de progesterona também começam a aumentar.

O LH armazenado é liberado em quantidades maciças (pico de LH), geralmente em 36 a 48 horas, com aumentos menores de FSH. O pico de LH ocorre, pois nesse momento os altos níveis de estradiol desencadeiam a secreção de LH pelos gonadótropos (feedback positivo). O pico de LH também é estimulado pelo GnRH e pela progesterona. Durante o pico de LH, os níveis de estradiol diminuem, mas os níveis de progesterona continuam a aumentar. O pico de LH estimula enzimas que iniciam a ruptura da parede do folículo e a liberação do óvulo, agora maduro, dentro de 16 a 32 horas. O pico de LH também desencadeia o complemento da primeira divisão meiótica do oócito em cerca de 36 horas.

Fase lútea

O folículo dominante se transforma em um corpo lúteo depois de liberar o óvulo.

A duração dessa fase é a mais constante, com uma média de 14 dias, depois da qual, na ausência de gestação, o corpo lúteo se degenera.

O corpo lúteo secreta primariamente progesterona em quantidades aumentadas, atingindo um máximo de cerca de 25 mg/dia, 6 a 8 dias após a ovulação. A progesterona estimula o desenvolvimento do endométrio secretório, necessário para a implantação embrionária. Como a progesterona é termogênica, a temperatura corporal basal aumenta em 0,5° C durante essa fase.

Em razão dos altos níveis circulantes de estradiol, progesterona e inibina durante a maior parte da fase lútea, os níveis de LH e FSH diminuem. Quando a gestação não ocorre, os níveis de estradiol e progesterona diminuem no final dessa fase, e o corpo lúteo se degenera em corpo albicans.

Se houver implantação, o corpo lúteo não se degenera, mas permanece funcional na gestação precoce e se mantém sustentado pela gonadotropina coriônica produzida pelo embrião em desenvolvimento.

Alterações cíclicas idealizadas nas gonadotropinas da pituitária, estradiol (E2), progesterona (P) e endométrio uterino durante o ciclo menstrual normal

Os dias de sangramento menstrual são indicados por M.

FSH = hormônio estimulante de folículos; LH = hormônio luteinizante. (Adaptado de Rebar RW: Normal physiology of the reproductive system In Endocrinology and Metabolism Continuing Education Program, American Association of Clinical Chemistry, Nov 1982. November 1982. Copyright 1982 by the American Association for Clinical Chemistr; reimpresso com permissão.)

Alterações cíclicas idealizadas nas gonadotropinas da pituitária, estradiol (E2), progesterona (P) e endométrio uterino durante o ciclo menstrual normal

Alterações cíclicas em outros órgãos reprodutivos

Endométrio

O endométrio, constituído por glândulas e estroma, possui uma camada basal, uma camada esponjosa intermediária e uma camada superficial de células epiteliais compactas, as quais revestem a cavidade uterina. Juntas, as camadas esponjosa e epitelial formam a camada funcional, uma camada transitória que se desloca durante a menstruação.

Durante o ciclo menstrual, o endométrio cicla em suas próprias fases:

  • Menstrual

  • Proliferativa

  • Secretório

Após a menstruação, o endométrio é tipicamente fino com estroma denso e glândulas tubulares estreitas e retas revestidas com pouco epitélio colunar. Quando os níveis de estradiol aumentam, a camada basal intacta regenera o endométrio a sua espessura máxima na fase folicular tardia (fase proliferativa do ciclo endometrial). A mucosa se espessa e as glândulas tubulares aumentam e se enrolam, tornando-se tortuosas.

A ovulação ocorre no início da fase secretora do ciclo endometrial. Durante a fase lútea ovariana, a progesterona estimula a dilatação das glândulas endometriais, que se enchem de glicogênio e se tornam secretórias, ao passo que a vascularização do estroma aumenta. Conforme os níveis de estradiol e progesterona diminuem mais tarde na fase lútea/secretória, o estroma se torna edematoso e o endométrio e seus vasos sanguíneos entram em necrose, provocando sangramento e o fluxo menstrual (fase menstrual do ciclo endometrial). A atividade fibrinolítica do endométrio diminui a formação de coágulos sanguíneos no sangue menstrual.

Como as alterações histológicas endometriais são específicas da fase do ciclo menstrual, as fases de ciclo ou resposta tissular aos hormônios sexuais podem ser determinadas de modo acurado por biópsia endometrial.

Cérvice

A cérvice age como uma barreira que limita o acesso à cavidade uterina.

Durante a fase folicular, os níveis crescentes de estradiol aumentam a vascularização cervical, a quantidade e a elasticidade do muco cervical, a concentração de sal (cloreto de sódio ou de potássio) e o edema cervical. O óstio externo se abre levemente e se torna preenchido com muco na ovulação.

Durante a fase lútea, níveis crescentes de progesterona tornam o muco cervical mais espesso e menos elástico, diminuindo o sucesso do transporte de esperma.

A fase do ciclo menstrual algumas vezes pode ser identificada pelo exame microscópico do muco cervical secado sobre uma lâmina de vidro; teste de ferning (arborização em folha de samambaia do muco) indica o aumento de sais no muco cervical. O ferning se torna proeminente logo antes da ovulação, quando os níveis de estrogênio estão altos: é mínimo ou ausente durante a fase lútea. Spinnbarkeit, o estiramento (elasticidade) do muco, aumenta à medida que os níveis de estrogênio aumentam (p. ex., um pouco antes da ovulação); essa alteração pode ser usada para identificar a fase periovulatória (fértil) do ciclo menstrual.

Vagina

No início da fase folicular, quando os níveis de estradiol estão baixos, o epitélio da vagina é fino e pálido. Mais tarde, na fase folicular, enquanto os níveis de estradiol aumentam, as células escamosas amadurecem e se tornam cornificadas, causando espessamento epitelial.

Durante a fase lútea, o número de células intermediárias pré-cornificadas aumenta, bem como o número de leucócitos e a quantidade de debris celulares, ao passo que as células escamosas se desprendem.

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