Reação adversa a fármacos (RAF, ou reação medicamentosa advsersa) é um termo abrangente que se refere aos efeitos indesejáveis, desconfortáveis ou perigosos que um fármaco pode ter.
Reações adversas a fármacos (RAF) podem ser consideradas uma forma de toxicidade, mas esse termo é mais comumente aplicado aos efeitos da sobredosagem (acidental ou intencional), aos níveis séricos elevados ou à exacerbação dos efeitos do fármaco que ocorre durante o uso apropriado (p. ex., quando a biotransformação do fármaco é temporariamente inibida por uma doença ou por outro fármaco). Para informações sobre a toxicidade de drogas, incluindo fármacos específicos, ver tabela Sintomas e tratamento de intoxicações específicas. Efeito colateral é um termo impreciso utilizado, com frequência, em referência aos efeitos inesperados de uma medicação que ocorrem dentro de limites terapêuticos.
Como todos os fármacos têm potencial para reações adversas, é necessária a análise do risco-benefício (a probabilidade de benefício versus o risco de RAFs) toda vez que se prescreve um medicamento.
O National Eletronic Injury Surveillance System-Cooperative Adverse Drug Event Surveillance Project (NEISS-CA DES) estimou que houve 6 consultas no pronto atendimento em razão de danos decorrentes de medicamentos por 1.000 pessoas ao ano no período de 2017 a 2019, baseado em uma amostra de quase 100.000 casos (1). Cerca de 39% dessas consultas resultaram em hospitalização (1). Em estimativas anteriores nos Estados Unidos, 3 a 7% de todas as hospitalizações foram decorrentes de reações adversas a medicamentos. As RAFs ocorreu durante 10 a 20% das hospitalizações, das quais cerca de 10 a 20% foram graves. Essas estatísticas não incluem o número de reações farmacológicas adversas que ocorrem em pacientes ambulatoriais e pacientes de casas de repouso. Embora o número exato de reações farmacológicas adversas não seja certo, estas representam um importante problema de saúde pública que, na maior parte, é evitável (2, 3).
A incidência e a gravidade das reações adversas a fármacos variam de acordo com as características dos pacientes (p. ex., idade, sexo, etnia, doenças coexistentes, fatores genéticos ou geográficos) e os fatores do fármaco (p. ex., tipo de fármaco, via de administração, duração do tratamento, dosagem e biodisponibilidade). A incidência é maior de acordo com a idade avançada e polifarmácia. De acordo com o sistema National Eletronic Injury Surveillance, em idosos, o uso terapêutico de anticoagulantes e medicamentos para diabetes foi a causa mais frequente de consultas de emergência. O uso não terapêutico de fármacos sedativos e hipnóticos, como benzodiazepinas e analgésicos, também contribuiu para os danos decorrentes de medicamentos. Em crianças com menos de 5 anos de idade, o uso de antibióticos foi uma causa frequente de consultas ao pronto atendimento em razão de danos relacionados ao uso de medicamentos (1).
Em idosos, a incidência é provavelmente mais alta e as RAFs são mais graves (ver também Problemas relacionados a fármacos em idosos), embora a idade propriamente dita possa não ser a causa primária. As reações adversas fatais a fármacos ocorrem principalmente em pacientes com mais de 75 anos, de acordo com o banco de dados de farmacovigilância da Organização Mundial da Saúde (4). Não se sabe ao certo qual a contribuição dos erros de prescrição e da baixa adesão à incidência de RAFs.
Dicas e conselhos
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Referências gerais
1. Budnitz DS, Shehab N, Lovegrove MC, et al: US emergency department visits attributed to medication harms, 2017-2019. JAMA 326 (13):1-11, 2021. doi: 10.1001/jama.2021.13844
2. Weiss AJ, Freeman WJ, Heslin KC, et al: Adverse drug events in U.S. hospitals, 2010 versus 2014. Agency for Healthcare Research and Quality. Statistical Brief #234. January 2018. Accessed February 2, 2023.
3. PSNet (Patient Safety Network), Agency for Healthcare Research and Quality: Medication errors and adverse drug events. Accessed February 2, 2023.
4. Montastruc J-L, Lafaurie M, de Canecaude C, et al: Fatal adverse drug reactions: A worldwide perspective in the World Health Organization pharmacovigilance database. Br J Clin Pharmacol 87(11):4334-4340, 2021. doi: 10.1111/bcp.14851
Etiologia das reações adversas a fármacos
A maioria das reações adversas a fármacos tem relação com a dose, mas outras são alérgicas ou idiossincráticas. As RAFs relacionadas com a dose são, geralmente, previsíveis; em contrapartida, as RAFs não relacionadas com a dose costumam ser imprevisíveis.
As ADR relacionadas com a dose são particularmente preocupantes quando os fármacos têm índice terapêutico estreito (p. ex., hemorragia com anticoagulantes orais). As RAFs podem ser consequência da diminuição da depuração do fármaco em pacientes com comprometimento da função renal ou hepática ou da interação medicamentosa.
RAF alérgicas não têm relação com a dose e requerem exposição prévia. As alergias desenvolvem-se quando o fármaco age como antígeno ou alergênio. Após a sensibilização do paciente, a exposição subsequente ao fármaco desencadeia um dos diferentes tipos de reação alérgica. A história clínica e os exames dérmicos apropriados podem, às vezes, ajudar a prever RAFs alérgicas.
RAFs idiossincráticas são RAFs inesperadas que não têm relação com a dose ou não são alérgicas. Incide em pequena porcentagem de pacientes que recebem um fármaco. Idiossincrasia é um termo impreciso que foi definido como resposta anormal geneticamente determinada a um fármaco, mas nem todas as reações idiossincráticas têm causa farmacogenética. O termo pode tornar-se obsoleto à medida que mecanismos específicos das RAFs são desvendados.
Sinais e sintomas das reações adversas a fármacos
As reações farmacológicas adversas são, geralmente, classificadas como leve, moderada, grave ou letal (ver tabela Classificação de Reações Adversas a Fármacos [RAFs]). As RAFs graves ou letais podem ser especificamente mencionadas em alertas nas bulas dos fabricantes.
Os sinais e sintomas podem se manifestar logo após a primeira dose ou somente após a utilização regular. Eles podem, obviamente, resultar do uso de drogas ou medicamentos ou serem muito sutis para serem identificados como relacionados a esse a essa droga ou medicamento. Nos idosos, RAFs sutis podem causar deterioração funcional, alterações do estado mental, incapacidade de melhora, perda de apetite, confusão e depressão.
Classicamente, as RAFs alérgicas ocorrem logo após a ingestão do fármaco, mas, geralmente, não acontecem após a primeira dose; tipicamente, ocorrem quando o fármaco é administrado após exposição inicial. Os sintomas são prurido, exantema, farmacodermias, edema das vias respiratórias superiores ou inferiores com dificuldade para respirar e/ou hipotensão.
As RAFs idiossincráticas podem provocar quase qualquer sinal ou sintoma e, geralmente, não podem ser previstas.
Diagnóstico das reações adversas a fármacos
Considerar a reexposição
Relatar as suspeitas de RAFs ao MedWatch
Os sintomas que surgem logo após o consumo da droga ou medicamento são, com frequência, facilmente correlacionados com o seu uso. Entretanto, o diagnóstico de sintomas decorrentes do uso crônico de drogas ou medicamentos requer um nível significativo de presunção, sendo, com frequência, complicado. Às vezes, é necessária a interrupção do fármaco, o que é difícil se ele for essencial e não houver um substituto aceitável. Quando a prova da relação entre fármaco e sintomas for significativa, deve-se considerar a reexposição ao fármaco, exceto no caso de reações alérgicas graves.
Os médicos devem relatar a maioria das RAFs suspeitas ao MedWatch (programa de monitoramento de RAF da Food and Drug Administration — FDA), que constitui um sistema de alerta precoce. Apenas por meio desse relato é possível identificar e investigar RAFs inesperadas. MedWatch também monitora modificações da natureza e da frequência das RAFs. A notificação on-line das reações farmacológicas adversas é incentivada. Os formulários e informações sobre a notificação das RAFs estão disponíveis em Physicians ’Office Reference e o FDA News Daily Drug Bulletin, bem como no FDA Adverse Event Reporting System (FAERS; MedWatch: The FDA Safety Information and Adverse Event Reporting Program ). Enfermeiros, farmacêuticos e outros profissionais de saúde também devem relatar RAFs via FAERS, que também funciona como uma ferramenta de pesquisa que melhora o acesso a dados sobre RAFs (1).
A incidência das reações farmacológicas adversas graves ou fatais é muito baixa (tipicamente < 1 em 1.000) e pode não ser aparente durante os ensaios clínicos, que normalmente não têm o poder estatístico necessário para detectar RAFs de baixa incidência. Assim, essas RAFs podem ser detectadas apenas depois de um fármacos ser liberado para o público geralmente e seu uso ser generalizado. Os médicos não devem supor que, porque um fármaco está no mercado, todas as RAFs são conhecidas. A vigilância pós-comercialização é extremamente importante para o rastreamento de RAFs de baixa incidência.
Referência sobre diagnóstico
1. FDA Adverse Event Reporting System (FAERS): Questions and Answers on FDA's Adverse Event Reporting System (FAERS). Accessed February 2, 2023.
Tratamento das reações adversas a fármacos
Modificação de dose
Descontinuação do fármaco ou medicação, se necessário
Trocar para outro fármaco
Para as reações adversas a fármacos relacionadas com a dose, pode ser suficiente a modificação da dose ou a redução dos fatores precipitantes. Raramente é necessário o aumento da taxa de eliminação do fármaco. Para as RAFs alérgicas e idiossincráticas, geralmente o uso do fármaco deve ser interrompido e não deve ser retomado. A mudança para uma classe diferente de fármaco é, geralmente, necessária no caso de RAFs alérgicas e, também, algumas vezes, no caso de RAFs relacionadas com a dose. Por exemplo, a constipação induzida por opioides pode ser melhorada com o uso de um antagonista do receptor de opioides, como a lubiprostona.
Prevenção das reações adversas a fármacos
A prevenção das reações adversas a fármacos (RAF) requer familiaridade com o fármaco e com as possíveis reações a ele. Deve-se fazer uma análise com o auxílio de computador para checar possíveis interações medicamentosas e, ainda, repetir a análise toda vez que houver modificação ou acréscimo de fármacos. Os fármacos e a dose inicial devem ser cuidadosamente selecionados para idosos (1). (Ver Razões dos problemas relacionados a fármacos.) Se os pacientes desenvolverem sintomas inespecíficos, sempre se deve considerar a possibilidade de RAFs antes do início do tratamento sintomático.
Vários genes foram identificados como tendo uma associação com RAF. Por exemplo, várias enzimas hepáticas que afetam o metabolismo hepático do citocromo P450 foram caracterizadas; muitas delas são afetadas por polimorfismos de nucleotídeo único, levando a efeitos clinicamente significativos em uma ampla variedade de fármacos comumente prescritos. Portanto, a farmacogenômica pode ajudar a prever, reduzir e minimizar as RAFs (2, 3, 4). Mas apenas uma quantidade limitada desses testes é utilizada na prática clínica de rotina (p. ex., terapia com varfarina orientada por genótipo [5]).
Referências sobre prevenção
1. 2019 American Geriatrics Society Beers Criteria® Update Expert Panel: American Geriatrics Society 2019 updated AGS Beers Criteria® for potentially inappropriate dedication use in older adults. J Am Geriatr Soc 2019, 67(4):674-694. doi: 10.1111/jgs.15767
2. Zhou Z-W, Chen X-W, Sneed KB, et al: Clinical association between pharmacogenomics and adverse drug reactions. Drugs 75:589-631, 2015. doi: 10.1007/s40265-015-0375-0
3. Gerogianni K, Tsezou A, Dimas K: Drug-induced skin adverse reactions: The role of pharmacogenomics in their prevention. Mol Diagn Ther 22(3): 297-314, 2018. doi: 10.1007/s40291-018-0330-3
4. Micaglio E, Locati ET, Monasky MM, et al. Role of pharmacogenetics in adverse drug reactions: An update towards personalized medicine. Front Pharmacol 12:651720, 2021 https://doi.org/10.3389/fphar.2021.651720
5. Bardolia C, Matos A, Michaud V, et al: Utilizing pharmacogenomics to educe adverse drug events. Am J Biomed Sci & Res 11(3). doi: 10.34297/AJBSR.2020.11.00163
