Embolia pulmonar (EP)

1. 1. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al: 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J 2020;41(4):543-603. doi:10.1093/eurheartj/ehz405

Pode-se avaliar a probabilidade clínica de embolia pulmonar pela combinação dos achados do ECG e da radiografia de tórax com os da história e do exame físico. Classificações de previsão clínica, como a escala de Wells ou a classificação de Genebra (1), revisto ou a classificação Pulmonary Embolism Rule-Out Criteria (PERC), podem ajudar os médicos a avaliar a probabilidade de haver uma embolia pulmonar aguda. Essas classificações preditivas atribuem pontos a vários fatores clínicos, com classificações cumulativas correspondendo a designações da probabilidade de EP antes do teste (probabilidade pré-teste). Por exemplo, o resultado da escala de Wells é classificado como provável ou improvável para EP. O índice de probabilidade clínica foi mais bem estudado nos pacientes que chegam ao pronto-socorro.

Um dos importantes critérios clínicos é avaliar se a EP é mais provável do que algum diagnóstico alternativo, e essa determinação é um tanto subjetiva. Mas a avaliação clínica por médicos experientes é igualmente sensível, ou mesmo mais sensível, do que os resultados de índices preditivos formais. A EP provavelmente deve ser considerada mais provável se um ou mais dos sinais e sintomas (especialmente dispneia, hemoptise, taquicardia, ou hipoxemia) não puderem ser explicados clinicamente ou pelos resultados da radiografia de tórax.

A probabilidade pré-teste orienta a estratégia de teste e a interpretação dos resultados dos testes. Pacientes para os quais a EP é improvável, apenas poucos exames adicionais podem ser necessários (isto é, como o dímero-D em pacientes ambulatoriais). Nesses casos, um teste de dímero-D negativo (< 0,4 mcg/mL [< 2,2 nmol/L]) é altamente indicativo de ausência de embolia pulmonar. Inversamente, se houver alta suspeita clínica de EP e o risco de sangramento for baixo, deve-se considerar a anticoagulação imediata enquanto o diagnóstico é confirmado por exames adicionais.

A regra PERC especifica 8 critérios. A presença de todos esses critérios em um paciente que, com base nos achados clínicos, tem baixo risco especifica que o teste para EP não é indicado (2). Os critérios são:

• Idade < 50 anos

• Frequência cardíaca < 100

• Saturação de oxigênio ≥ 95%

• Sem trombose venosa profunda ou embolia pulmonar prévia

• Sem edema unilateral no membro inferior

• Sem uso de estrogênio

• Sem hemoptise

• Sem história de cirurgia ou trauma exigindo hospitalização nas últimas 4 semanas

O uso da regra PERC foi recomendado como uma maneira de diminuir as o número de exames para EP além dos exames convencionais utilizando o dímero D, mas com taxas semelhantes de sensibilidade e valores preditivos negativos.

• Fazer o monitoramento dos pacientes ambulatoriais testando o dímero-D se a probabilidade pré-teste for baixa ou intermediária

• Se probabilidade pré-teste for alta ou se o resultado do dímero D for elevado, fazer angiografia por TC, ou se houver insuficiência renal ou a TC com contraste for contraindicada, com cintilografia de ventilação/perfusão V/Q

• Algumas vezes, ultrassonografia de membros inferiores e superiores (para confirmar trombose venosa profunda quando o exame de imagem do pulmão for postergado ou proibitivo)

Não existe nenhum algoritmo aceito de maneira universal para a abordagem de embolismo pulmonar grave suspeito. Os testes mais úteis para diagnosticar ou excluir uma EP são

• Testes de dímero D

• Angiografia por TC

• Cintilografia de ventilação/perfusão

• Ultrassonografia dúplex

A ecocardiografia pode ajudar a identificar a embolia pulmonar a caminho do pulmão (coágulo em trânsito) ou a encontrar evidências de nova disfunção ventricular direita. Achados ecocardiográficos que podem sugerir embolia pulmonar incluem o sinal 60/60, que é a combinação de um tempo de aceleração da artéria pulmonar de < 60 milissegundos com um pico de gradiente da valva tricúspide sistólica de < 60 mmHg (3) e o sinal de McConnell, que é a contratilidade deprimida da parede livre do VD em comparação com o ápice do VD (4).

O dímero-D é um subproduto da fibrinólise intrínseca; assim, níveis elevados ocorrem na presença de trombo recente. Historicamente, quando a probabilidade pré-teste é considerada baixa ou intermediária, um nível de dímero D negativo [< 0,4 mcg/mL (< 2,2nmol/L)] é altamente sensível para a ausência de EP, com um valor preditivo negativo > 95%; na maioria dos casos, esse resultado é suficientemente confiável para excluir o diagnóstico de EP em uma unidade de proto-atendimento ou uma clínica especializada. Mais recentemente, dados mostraram que a idade pode elevar os níveis de dímero D, o que pode causar um resultado falso-positivo no teste. Portanto, em pacientes com probabilidade pré-teste baixa ou intermediária de EP e idade acima de 50 anos, o fator de correção mais comum é utilizar um valor de corte para a idade multiplicado por 10 em ng/mL. Entretanto, níveis elevados de dímero D não são específicos para a trombose venosa porque muitos pacientes sem trombose venosa profunda (TVP) ou EP também têm níveis elevados (especialmente aqueles hospitalizados). Portanto, mais testes são necessários quando o nível de dímero D está elevado ou quando a probabilidade pré-teste para EP é alta.

A angiografia por TC é a técnica de imagem preferida para o diagnóstico de embolia pulmonar aguda. Ela é rápida, precisa e altamente sensível e específica. Também pode fornecer informações adicionais sobre outra patologia pulmonar (p. ex., demonstração de pneumonia em vez de EP como causa de hipóxia ou dor torácica tipo pleurítica), bem como sobre a gravidade da EP (p. ex., pelo tamanho do ventrículo direito ou presença de refluxo nas veias hepáticas). Embora exames de baixa qualidade devido a artefatos de movimento ou bolus de contraste ruim possam limitar a sensibilidade do exame, a tecnologia de TC agora permite tempos de aquisição de < 2 segundos, fornecendo imagens relativamente livres de movimento em pacientes com dispneia. Tempos de varredura rápidos possibilitam a utilização de volumes menores de contraste iodado, o que reduz o risco de lesão renal aguda.

Embolia pulmonar (ATC torácica)

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Image courtesy of Victor F. Tapson, MD.

A sensibilidade da angiografia por TC é maior para embolia pulmonar na artéria pulmonar principal ou vasos lobares ou segmentares. A sensibilidade da angiografia por TC é menor para embolia em vasos subsegmentares (cerca de 30% de todas as embolias pulmonares). Entretanto, a angiografia por TC ainda é o meio preferido para diagnosticar EP aguda se não houver contraindicações.

Cintilografias de ventilação/perfusão (V/Q) na embolia pulmonar detectam áreas do pulmão que são ventiladas, mas não perfundidas. A cintilografia V/Q demora mais tempo do que a angiografia por TC e é menos específica. Contudo, quando os achados das radiografias de tórax são normais ou quase normais e não existe doença pulmonar subjacente significativa, ela é um teste altamente sensível. A cintigrafia V/Q é particularmente útil quando a insuficiência renal impede o uso de meios de contraste, que são necessários para angiografia por TC, e em gestantes (5). Em alguns hospitais, a cintilografia de V/Q pode ser feita com uma máquina portátil que faz 3 incidências da ventilação e perfusão, o que é útil quando o paciente está muito doente para se mover. Deficits de perfusão podem ocorrer em muitas outras doenças pulmonares (p. ex., doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar, pneumonia, derrame pleural). Deficiências na incompatibilidade da perfusão que podem mimetizar uma EP podem ocorrer na vasculite pulmonar, na doença veno-oclusiva pulmonar e na sarcoidose.

Os resultados baseiam-se nos padrões de incompatibilidade de ventilação/perfusão e tipicamente são relatados como

• Normal: exclui EP com precisão de quase 100%

• Probabilidade muito baixa: < 5%

• Probabilidade baixa: probabilidade de 15% de EP

• Probabilidade intermediária: probabilidade de 30 a 40% de EP

• Probabilidade alta: probabilidade de 80 a 90% de EP

Deve-se utilizar os resultados dos testes de probabilidade clínica em conjunto com o resultado da TC para determinar a necessidade de tratamento ou testes adicionais (6).

Embolia pulmonar (cintilografia de ventilação-perfusão)

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Image courtesy of Victor F. Tapson, MD.

A ultrassonografia dúplex é uma técnica segura, não invasiva e portátil para a detecção de trombos nos membros inferiores e superiores. Pode-se detectar o coágulo mostrando compressibilidade baixa da veia ou mostrando redução de fluxo por ultrassonografia Doppler. O teste tem sensibilidade > 95% e especificidade > 95% para trombos. Confirmar a TVP na panturrilha ou nas veias ilíacas pode ser mais difícil, mas geralmente pode ser feito. O técnico de ultrassom deve sempre tentar obter uma imagem abaixo da veia poplítea em sua trifurcação.

A ausência de trombos nas veias dos membros inferiores não exclui a possibilidade de trombo de outras fontes, como os membros superiores ou a vasculatura pélvica, mas os pacientes com suspeita de TVP e resultados negativos na ultrassonografia bidimensional com Doppler têm > 95% de sobrevida livre de eventos, porque os trombos de outras fontes são muito menos comuns.

Embora a ultrassonografia dos membro inferiores ou superiores não seja diagnóstica para EP, um exame que revela trombos axilares-subclavianos e no membro inferior estabelece a necessidade de anticoagulação e pode eliminar a necessidade de testes diagnósticos adicionais a menos que terapia mais agressiva (p. ex., terapia trombolítica) esteja sendo considerada. Portanto, interromper a avaliação diagnóstica após a detecção de TVP na ultrassonografia dos membros inferiores e superiores é mais apropriado para pacientes estáveis com contraindicações para a TC por contraste e nos quais espera-se que a cintilografia V/Q tenha baixa especificidade (p. ex., em pacientes com radiografia de tórax anormal). Na EP grave suspeita, o resultado negativo da ultrassonografia não exclui a necessidade de exames adicionais.

Ecocardiografia pode mostrar um coágulo no átrio ou ventrículo direito, mas é mais comumente utilizada para a estratificação de risco na EP aguda. A presença de dilatação do ventrículo direit e hipocinesia pode sugerir a necessidade de uma terapia mais agressiva.

A avaliação dos marcadores cardíacos é um meio útil de estratificar o risco de mortalidade em pacientes comembolia pulmonar aguda. Pode-se fazer testes de marcadores cardíacos como um adjunto a outros exames se houver EP suspeita ou confirmada. A elevação dos níveis de troponina pode significar isquemia ventricular direita (ou, às vezes, ventricular esquerda). Níveis elevados de peptídeo natriurético cerebral (BNP) e de pró-BNP podem significar disfunção ventricular direita; contudo, esses testes não são específicos para coloração ventrículo direito ou para EP.

Exames de distúrbio trombótico (trombofilia) não devem ser feitos rotineiramente. Os testes devem ser considerados para pacientes com EP não provocada (isto é, sem fatores de risco ou causa conhecidos), especialmente se forem mais jovens (idade < 60 anos), tiverem EP recorrente ou tiverem história familiar positiva. Algumas trombofilias, como a síndrome antifosfolipídica, exigem tipos específicos de anticoagulação para cada doença. Deve-se considerar a infecção por SARS-CoV-2 no contexto clínico apropriado.

A arteriografia pulmonar é raramente necessária para diagnosticar a EP aguda porque a angiografia por TC não invasiva tem sensibilidade e especificidade semelhantes. No entanto, em pacientes fazendo terapia trombolítica por catéter, a angiografia pulmonar ajuda a avaliar a colocação do catéter e pode ser utilizada como um meio rápido de determinar o sucesso do procedimento quando o catéter é removido. A arteriografia pulmonar continua a ser utilizada em conjunto com o cateterismo cardíaco direito para avaliar se os pacientes com hipertensão pulmonar tromboembólica crônica são candidatos à endarterectomia pulmonar.

1. 1. Le Gal G, Righini M, Roy PM, et al: Prediction of pulmonary embolism in the emergency department: the revised Geneva score. Ann Intern Med 144:165–171, 2006.

2. 2. Kline JA, Courtney DM, Kabrhel C, et al. Prospective multicenter evaluation of the pulmonary embolism rule-out criteria. J Thromb Haemost 6(5):772-780, 2008. doi:10.1111/j.1538-7836.2008.02944.x

3. 3. Kurzyna M, Torbicki A, Pruszczyk P, et al: Disturbed right ventricular ejection pattern as a new Doppler echocardiographic sign of acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 90(5):507–511, 2002. doi:10.1016/s0002-9149(02)02523-7

4. 4. McConnell MV, Solomon SD, Rayan ME, et al: Regional right ventricular dysfunction detected by echocardiography in acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 78(4):469–473, 1996. doi:10.1016/s0002-9149(96)00339-6

5. 5. Leung AN, Bull TM, Jaeschke R, et al. An official American Thoracic Society/Society of Thoracic Radiology clinical practice guideline: evaluation of suspected pulmonary embolism in pregnancy. Am J Respir Crit Care Med 2011;184(10):1200-1208. doi:10.1164/rccm.201108-1575ST

6. 6. PIOPED Investigators: Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism. Results of the prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED). JAMA 263(20):2753–2759, 1990. doi:10.1001/jama.1990.03440200057023

Dadas as opções terapêuticas em evolução e a falta de ensaios clínicos randomizados, a escolha do tratamento apropriado para cada paciente pode ser um desafio. Muitos hospitais criam um grupo multidisciplinar de médicos (equipe de resposta a embolia pulmonar) para avaliar rapidamente os pacientes, determinar o nível de risco de embolia pulmonar e tomar as decisões complexas de tratamento necessárias. Essas equipes podem ser compostas por médicos pneumologistas/intensivistas, cardiologistas intervencionistas, radiologia intervencionista, cirurgiões cardiotorácicos, hematologistas, medicina de emergência, e outras especialidades. Estudos recentes em um único centro publicados mostraram taxas mais baixas de sangramento, menor tempo para anticoagulação terapêutica, diminuição da mortalidade em 30 dias e uso de filtros de VCI em pacientes tratados por uma ERTP. O uso de ERTP no tratamento da EP aguda é agora recomendado pela European Society of Cardiology (1, 2).

1. 1. Chaudhury P, Gadre SK, Schneider E, et al. Impact of Multidisciplinary Pulmonary Embolism Response Team Availability on Management and Outcomes. Am J Cardiol 2019;124(9):1465-1469. doi:10.1016/j.amjcard.2019.07.043

2. 2. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS): The Task Force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Respir J 2019;54(3):1901647. doi:10.1183/13993003.01647-2019

As opções de anticoagulação inicial para EP aguda incluem

• Heparina não fracionada intravenosa

• Heparina de baixo peso molecular subcutânea

• Inibidores do fator Xa (apixabana oral, edoxabana ou rivaroxabana, ou fondaparinux subcutâneo)

• Os inibidores diretos da trombina (argatroban, dabigatrana) para pacientes com trombocitopenia induzida por heparina

A heparina não fracionada intravenosa tem uma meia-vida curta (útil quando o potencial de sangramento é considerado mais elevado do que o normal) e é reversível com protamina. Deve-se administrar um bolus inicial de heparina não fracionada seguido por infusão de heparina dosada por protocolo para alcançar um tempo de tromboplastina parcial (TTP) ativada de 1,5 a 2,5 vezes aquele do controle normal. Portanto, a administração da heparina não fracionada requer internação contínua. Além disso, a farmacocinética da heparina não fracionada é relativamente imprevisível, resultando em períodos frequentes de superanticoagulação e subanticoagulação e necessitando de ajustes de dose frequentes. Alguns médicos preferem esse regime IV de heparina não fracionada, quando a terapia trombolítica é administrada ou contemplada ou quando os pacientes têm risco de sangramento porque, se ocorrer sangramento, a meia-vida curta significa que a anticoagulação é rapidamente revertida depois de a infusão ser interrompida.

A heparina de baixo peso molecular subcutânea tem várias vantagens em relação à heparina não fracionada, incluindo

• Biodisponibilidade superior

• A dosagem por peso da heparina de baixo peso molecular resulta em um efeito anticoagulante mais previsível do que a dosagem por peso da heparina não fracionada, o que permite uma cobertura terapêutica mais rápida

• Facilidade de administração (pode ser administrada por via subcutânea, uma ou duas vezes ao dia)

• Diminuição da incidência de sangramento

• Desfechos potencialmente melhores

• O potencial para os pacientes se autoinjetarem (possibilitando assim uma alta hospitalar mais rápida)

• Menor risco de trombocitopenia induzida pela heparina em comparação à heparina não fracionada convencional

Heparinas de baixo peso molecular que podem ser utilizadas incluem dalteparina, enoxaparina e tinzaparina.

Nos pacientes com insuficiência renal, são necessárias reduções da dose, e deve-se fazer uma verificação subsequente da posologia apropriada checando os níveis séricos do fator Xa (meta: 0,5 a 1,2 UI/mL dosado 3 horas a 4 horas após a 4ª dose). Heparinas de baixo peso molecular geralmente são contraindicadas em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min). Heparinas de baixo peso molecular são parcialmente reversíveis com protamina.

Os efeitos adversos de todas as heparinas incluem

• Sangramento

• Trombocitopenia (incluindo a trombocitopenia induzida pela heparina com o potencial de tromboembolia)

• Urticária

• Anafilaxia (rara)

Sangramento causado por excesso de heparinização com heparina não fracionada pode ser tratado com infusão de protamina. Excesso de heparinização com heparina de baixo peso molecular também pode ser tratado com protamina.

O fondaparinux é um antagonista do fator Xa administrado por via subcutânea. Ele pode ser utilizado na TVP aguda e EP aguda em vez de heparina ou baixo peso molecular heparina. Os desfechos parecem ser semelhantes àqueles da heparina não fracionada. As vantagens incluem a administração de uma dose diária fixa uma ou duas vezes ao dia, sem a necessidade de monitorar o grau de anticoagulação, e menor risco de trombocitopenia. Esse fármaco é contraindicado se a depuração de creatinina é < 30 mL/minuto.

Outros inibidores do fator Xa, apixabana, rivaroxabana e edoxabana, têm as vantagens da dose oral fixa, a possibilidade de serem utilizados como anticoagulantes de manutenção sem necessidade de monitoramento laboratorial do efeito anticoagulante. Também causam poucas interações adversas com outros fármacos, embora o tratamento com antifúngicos azólicos e certos antirretrovirais mais antigos contra o HIV (inibidores da protease) aumentam os níveis de alguns inibidores do fator Xa, alguns anticonvulsivantes e a rifampicina diminui os níveis de alguns inibidores orais do fator Xa. Embora a rivaroxabana e a apixabana não exijam sobreposição com um anticoagulante parenteral quando utilizado como terapia inicial, a edoxabana requer o uso de um anticoagulante parenteral por 5 a 10 dias.

Reduções da dose são indicadas para pacientes com insuficiência renal. Pode-se utilizar apixabana em pacientes com insuficiência renal e o uso é seguro em pacientes submetidos à hemodiálise.

A reversão do efeito anticoagulante dos inibidores orais de fator Xa (rivaroxabana, apixabana, edoxabana) é possível com o andexanet, embora esse fármaco não seja amplamente utilizado. A reversão do fondaparinux pode ser possível utilizando o fator VII ativado recombinante (1). A meia-vida dos inibidores do fator Xa é muito menor do que a meia-vida da varfarina. Se houver sangramento que requer reversão, pode-se considerar a utilização do concentrado de complexo de protrombina fator 4 e recomenda-se a consulta a um hematologista.

A segurança e eficácia desses fármacos em pacientes com EP complicada por descompensação cardiopulmonar grave ainda não foram estudadas, e fármacos parenterais devem ser utilizados para anticoagulação nesses pacientes até que haja melhora significativa da função cardiopulmonar.

Comprovou-se que a dabigatrana, um inibidor direto da trombina também é eficaz para o tratamento de TVP e EP agudas. A dabigatrana requer sobreposição com um anticoagulante parenteral quando utilizado como terapia inicial, idarucizumabe é eficaz na reversão dabigatrana.

Por fim, em pacientes com trombocitopenia induzida pela heparina, suspeita ou comprovada, pode-se utilizar argatrobana intravenosa ou fondaparinux subcutâneo para a anticoagulação. O uso de anticoagulantes orais diretos nessa situação foi considerado seguro em uma metanálise recente (2).

A anticoagulação de manutenção é indicada para reduzir o risco de extensão de coágulos ou embolização e para reduzir o risco de formação do novos coágulos. As opções de fármaco para a anticoagulação de manutenção incluem

• Antagonista oral da vitamina K (varfarina nos Estados Unidos)

• Inibidores orais do fator Xa (apixaban, rivaroxaban, edoxaban)

• Inibidor oral direto de trombina (dabigatrana)

• Raramente heparina de baixo peso molecular subcutânea ou fondaparinux subcutâneo

A varfarina, uma opção de anticoagulação oral prolongada eficaz que tem sido utilizada há décadas, é muito inconveniente por algumas razões. Na maioria dos pacientes, a varfarina é iniciada no mesmo dia que a terapia com heparina (ou fondaparinux) é utilizada para a anticoagulação inicial. A terapia com heparina (ou fondaparinux) deve ser sobreposta à terapia com varfarina por no mínimo 5 dias e até que a razão normalizada internacional (RNI) esteja dentro do intervalo terapêutico (2,0 a 3,0) por pelo menos 24 horas.

As principais desvantagens da varfarina são a necessidade de monitoramento periódico da RNI, com ajustes frequentes da dose, e as interações entre medicamentos, suplementos e alimentos. Médicos que prescrevem varfarina devem ficar atentos a essas interações; em um paciente tomando varfarina, praticamente qualquer fármaco ou substância recém-ingerida deve ser verificada.

O sangramento é a complicação mais comum do tratamento com varfarina; pacientes > 65 anos e aqueles com comorbidades (especialmente diabetes, infarto agudo do miocárdio recente, hematócrito < 30%, ou creatinina > 1,5 mg/dL [> 133 micromol/L]) e uma história de acidente vascular encefálico ou sangramento GI parecem ter risco maior. O sangramento pode ser revertido com vitamina K e, em caso de emergência, com plasma fresco congelado ou uma nova formulação concentrada (concentrados de complexo protrombínico) contendo fator II (protrombina), fator VII, fator IX, fator X, proteína C e proteína S. A vitamina K provoca rubor, dor local e, raramente, anafilaxia.

A necrose induzida por varfarina, uma complicação devastadora da terapia com varfarina, é um estado paradoxal de hipercoagulabilidade que pode surgir após o início da varfarina. Varfarina inativa os fatores de coagulação II, VII, IX e X dependentes de vitamina K. Ao mesmo tempo, as proteínas C e S dependentes de vitamina K são inativadas. Isso pode causar um estado paradoxal de hipercoagulabilidade em que os microtrombos se formam nas vênulas cutâneas e subcutâneas, resultando em necrose da pele. Com base nessas considerações e no desenvolvimento de anticoagulantes orais mais convenientes, o uso da varfarina uso tem diminuído substancialmente. Entretanto, considerações de custo continuam a fazer a varfarina uma opção de tratamento razoável para alguns pacientes.

Pode-se utilizar os anticoagulantes orais inibidores do fator Xa apixabana, edoxaban e rivaroxabana, tanto para a anticoagulação inicial como para a terapia de manutenção (ver tabela Anticoagulantes orais). Esses fármacos são mais convenientes do que a varfarina por causa da sua dose fixa e de não haver necessidade de monitoramento laboratorial, bem como por terem menos interações. Em ensaios clínicos, a rivaroxabana (3, 4), apixabana (5) e edoxabana (6) foram tão eficazes (em análises de não inferioridade) quanto a varfarina na prevenção de TVP e EP recorrentes. Uma metanálise de grandes ensaios clínicos randomizados de fase III descobriu que as taxas dos principais sangramentos, incluindo hemorragia intracraniana, eram significativamente mais baixas com os anticoagulantes inibidores orais do fator Xa do que com a varfarina (7). Outra vantagem da rivaroxabana e da apixabana é que as doses podem ser reduzidas após os pacientes terem sido tratados por 6 a 12 meses (8).

É importante observar é que a edoxabana exige a administração de heparina ou heparina de baixo peso molecular durante 5 a 10 dias.

O dabigatrana, um inibidor direto da trombina, também pode ser utilizado para a terapia de anticoagulação de manutenção. Como com a edoxabana, são necessários 5 a 10 dias do tratamento com heparina não fracionada ou heparina de baixo peso molecular é necessária antes de a dabigatrana ser iniciada. O sangramento clinicamente relevante é menor com dabigatrana do que com varfarina. O uso da dabigatrana como uma tratamento de manutenção tem as mesmas vantagens e desvantagens que o uso de inibidores do fator Xa.

A necessidade do tratamento inicial com heparina antes da administração da edoxabana e da dabigatrana é um reflexo da maneira como os ensaios clínicos foram realizados.

A heparina subcutânea de baixo peso molecular tem sido utilizada principalmente para pacientes com câncer com alto risco de embolia pulmonar ou pacientes com embolia pulmonar recorrente apesar do uso de outros anticoagulantes. Contudo, vários ensaios recentes de apixabana, edoxabana e rivaroxabana foram concluídos em pacientes com câncer e esses agentes agora são recomendados no lugar de heparina de baixo peso molecular (9).

Estudou-se o uso da aspirina para o tratamento de manutenção a longo prazo. Ela parece ser mais eficaz do que o placebo, mas menos eficaz do que todos os outros anticoagulantes disponíveis. Rivaroxabana 10 mg, uma vez ao dia, provou ser mais eficaz na redução da TVP/EP recorrente, mas é tão segura quanto o ácido acetilsalicílico em pacientes já tratados com anticoagulação por 6 a 12 meses (8).

A duração da anticoagulação de manutenção para EP depende de uma variedade de fatores (p. ex., fatores de risco de EP, risco de sangramento) e pode variar de 3 meses à terapia por toda a vida. Os fatores de risco claramente transitórios (p. ex., imobilização, cirurgia recente e/ou trauma) exigem apenas 3 meses de tratamento. Os pacientes com EP não provocada, aqueles com fatores de risco mais duráveis para EP (p. ex., câncer, distúrbio trombofílico) e aqueles com EP recorrente pode se beneficiar da anticoagulação por toda a vida desde que o risco de sangramento seja baixo ou moderado. Em pacientes com tromboembolia venosa não provocada, deve-se fazer uma avaliação anual do risco de sangramento versus risco de coagulação e tomar uma decisão conjunta informada sobre anticoagulação contínua.

Os fatores de risco de sangramento incluem

• Idade > 65 anos

• Sangramento prévio

• Trombocitopenia

• Terapia antiplaquetária

• Controle deficitário dos anticoagulantes

• Quedas frequentes

• Falência hepática

• Abuso de álcool

• Cirurgia recente

• Capacidade funcional reduzida

• Acidente vascular encefálico prévio

• Diabetes

• Anemia

• Câncer

• Insuficiência renal

Baixo risco de sangramento é definido como a ausência de fatores de risco de sangramento; risco moderado de sangramento é definido como a presença de um fator de risco; e alto risco de sangramento é definido como a presença de dois ou mais fatores de risco.

Como descrito acima, para pacientes nos quais a anticoagulação a longo prazo é considerada apropriada, após 6 meses de tratamento com rivaroxabana ou apixabana, pode-se considerar a redução da dose.

1. 1. Yee J, Kaide CG. Emergency Reversal of Anticoagulation. West J Emerg Med 2019;20(5):770-783. doi:10.5811/westjem.2018.5.38235

2. 2. Nilius H, Kaufmann J, Cuker A, Nagler M. Comparative effectiveness and safety of anticoagulants for the treatment of heparin-induced thrombocytopenia. Am J Hematol 2021;96(7):805-815. doi:10.1002/ajh.26194

3. 3. EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, et al: Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 363(26):2499–2510, 2010.

4. 4. EINSTEIN-PE Investigators, Buller HR, Prins MH, et al: Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 366 (14):1287–1297, 2012.

5. 5. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al: Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 369(9):799–808, 2013.

6. 6. Hokusai-VTE Investigators, Buller HR, Decousus H, et al: Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 369(15): 1406–1415, 2013.

7. 7. van Es N, Coppens M, Schulman S, et al: Direct oral anticoagulants compared with vitamin K antagonists for acute symptomatic venous thromboembolism: evidence from phase 3 trials. Blood124 (12): 1968–1975, 2014.

8. 8. Weitz JI, Lensing AWA, Prins MH, et al: Rivaroxaban or aspirin for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 376:1211–1222, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1700518.

9. 9. Stevens SM, Woller SC, Kreuziger LB, et al: Antithrombotic therapy for VTE disease: Second update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report [published correction appears in Chest 2022 Jul;162(1):269]. Chest 2021;160(6):e545-e608. doi:10.1016/j.chest.2021.07.055

A terapia trombolítica sistêmica com alteplase (ativador do plasminogênio tecidual [tPA]), oferece uma maneira não invasiva de restaurar rapidamente o fluxo sanguíneo pulmonar, mas os benefícios a longo prazo não sobrepujam claramente o risco de hemorragia em alguns pacientes. Especialistas concordam que a terapia trombolítica sistêmica deve ser dada a pacientes com comprometimento hemodinâmico se não houver contraindicações, particularmente quando outros meios para reduzir rapidamente a carga trombótica não estão prontamente disponíveis. Embora nenhum estudo clínico randomizado prospectivo de terapia trombolítica sistêmica tenha mostrado melhora na sobrevida em pacientes com EP de risco intermediário/submaciça, alguns especialistas recomendam trombolíticos, especialmente quando os pacientes também têm coágulos numerosos ou grandes; disfunção grave do VD; taquicardia acentuada; hipoxemia significativa; outros achados concomitantes, como coágulo residual na perna, valores positivos de troponina e/ou valores elevados de BNP; e não há contraindicações ativas para sua administração. Outros reservam a trombólise apenas para os pacientes com EP de alto risco (maciça).

Contraindicações absolutas a trombolíticos incluem

• Acidente vascular hemorrágico prévio

• Acidente vascular isquêmico no período de 1 ano

• Sangramento externo ou interno ativo de qualquer fonte

• Cirurgia ou lesão intracraniana no período de 2 meses

• Tumor intracraniano

• Certas cirurgias nas semanas anteriores

As contraindicações relativas incluem

• Idade > 75 anos

• Cirurgia recente (≤ 10 dias)

• Diátese hemorrágica (como na insuficiência hepática)

• Gestação

• Punções recentes das grandes veias não compressíveis (p. ex., veias subclávia)

• Cateterização arterial femoral recente (p. ex., ≤ 10 dias)

• Úlcera péptica ou outras condições que aumentam o risco de sangramento

• Hipertensão grave (pressão arterial sistólica > 180 mmHg ou pressão arterial diastólica > 110 mmHg)

• Trauma encefálico decorrente da síncope induzida por EP, mesmo se a TC de crânio estiver normal

Exceto para hemorragia intracerebral concomitante, às vezes administra-se terapia trombolítica para pacientes com EP de alto risco (maciça) que têm "contraindicações absolutas" a essa terapia se, sem intervenção, a morte for antecipada. Em pacientes com contraindicações relativas, a decisão de administrar trombolíticos sistêmicos depende de fatores individuais do paciente.

Nos Estados Unidos, usa-se a alteplase (tPA) para trombólise sistêmica. A estreptoquinase e a uroquinase não são mais utilizadas para EP aguda.

Nos Estados Unidos, quando são administrados trombolíticos sistêmicos, a heparina geralmente é interrompida após a dose de carga inicial. Contudo, na Europa, a heparina muitas vezes é continuada, e não há nenhuma determinação clara quanto a qual método é preferido. Deve-se considerar o risco de sangramento.

O sangramento, se ocorrer, pode ser revertido com crioprecipitado ou plasma fresco congelado. Os locais vasculares acessíveis que estão sangrando podem ser comprimidos. O potencial de sangramento pós-trombólise sistêmica levou a um aumento na implementação da trombólise guiada por catéter, porque são utilizadas doses muito mais baixas de agentes trombolíticos.

A terapia guiada por catéter para a EP (trombolíticos, embolectomia) utiliza a colocação de um catéter nas artérias pulmonares para ruptura, remoção e/ou lise do coágulo. As indicações para seu uso estão evoluindo em pacientes de alto risco e naqueles de alto risco intermediário. Na terapia trombolítica por EP guiada por catéter, as artérias pulmonares são acessadas por meio de um procedimento típico de arteriografia pulmonar e os trombolíticos são administrados diretamente aos grandes êmbolos proximais por meio do catéter. A técnica mais amplamente estudada utiliza ultrassonografia de alta frequência e baixa potência. A ultrassonografia acelera o processo trombolítico desagregando cadeias de fibrina e aumentando a permeabilidade do fármaco lítico no coágulo. Os estudos até o momento limitam-se principalmente a estudos de braço único e registros. Um estudo controlado randomizado, o estudo ULTIMA, demonstrou que o uso de trombolíticos direcionados por catéter em pacientes com coágulo proximal e evidências de deformação do VD leva a uma melhor relação VD/VE em 24 horas em comparação com a anticoagulação isolada (1). Entretanto, não houve diferença entre os grupos em função do VD, razão VD/VE em 90 dias ou mortalidade em 90 dias (1).

Ruptura mecânica, ou remoção do trombo via embolectomia de sucção sem trombólise, está se tornando mais amplamente utilizada. Os mecanismos de remoção do coágulo incluem aspiração direta ou fragmentação com aspiração. Os dispositivos para essa finalidade diferem quanto ao tamanho do catéter e método de embolectomia. Se o uso da trombólise for contraindicado, pode-se considerar a embolectomia por sucção guiada por catéter e, dependendo dos recursos locais e experiência, antes da embolectomia cirúrgica. Os dados sobre o uso de dispositivos de embolectomia de sucção limitam-se a pacientes com risco intermediário alto ou alto risco que tenham participado de estudos e registros com um único braço (2). Ensaios clínicos randomizados para ajudar a determinar o uso apropriado desses dispositivos em pacientes com EP estão em andamento.

A embolectomia cirúrgica é reservada para pacientes com EP que são hipotensos independentemente das medidas de suporte (pressão arterial sistólica persistente ≤ 90 mmHg após reposição hídrica e oxigênio ou se houver a necessidade de terapia vasopressora) ou na iminência de um ataque cardíaco ou respiratório. A embolectomia cirúrgica pode ser considerada se o uso de trombólise for contraindicado, embora a embolectomia por sucção guiada por catéter possa ser tentada primeiro. Como na extração de coágulos/trombose orientada por catéter, a decisão de proceder com a embolectomia e a escolha da técnica dependem dos recursos e expertise locais. A embolectomia cirúrgica como estratégia de tratamento para EP aguda está diminuindo em frequência à medida que as técnicas percutâneas baseadas em catéter se tornam mais amplamente disponíveis.

A oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) é cada vez mais utilizada na embolia pulmonar aguda catastrófica quando a trombólise é contraindicada ou falhou. A ECMO pode servir como ponte para a embolectomia cirúrgica ou o cateterismo, ou pode dar mais tempo para obter melhora apenas com a anticoagulação.

1. 1. Kucher N, Boekstegers P, Müller OJ, et al. Randomized, controlled trial of ultrasound-assisted catheter-directed thrombolysis for acute intermediate-risk pulmonary embolism. Circulation 2014;129(4):479-486. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.005544

2. 2. Hountras P, Bull TM. Advanced therapies for pulmonary embolism. Curr Opin Pulm Med 2020;26(5):397-405. doi:10.1097/MCP.0000000000000714

1. 1. Wood KE. Major pulmonary embolism: review of a pathophysiologic approach to the golden hour of hemodynamically significant pulmonary embolism. Chest 2002;121(3):877-905. doi:10.1378/chest.121.3.877

2. 2. Kasper W, Konstantinides S, Geibel A, et al. Management strategies and determinants of outcome in acute major pulmonary embolism: results of a multicenter registry. J Am Coll Cardiol 1997;30(5):1165-1171. doi:10.1016/s0735-1097(97)00319-7

A prevenção da embolia pulmonar significa prevenção da trombose venosa profunda; a necessidade depende dos riscos do paciente, incluindo

• Tipo e duração de qualquer cirurgia

• Condições comórbidas, incluindo câncer e transtornos de hipercoagulabilidade

• Presença de um acesso venoso central

• História prévia de TVP ou EP

Pacientes hospitalizados confinados ao leito e pacientes que fizeram procedimentos cirúrgicos, especialmente ortopédicos, beneficiam-se significativamente da profilaxia da tromboembolia venosa, e a maioria desses pacientes pode ser identificada antes da formação de trombos (ver tabela Avaliação do risco de trombose). Os fármacos preventivos incluem heparina não fracionada em dose baixa, heparina de baixo peso molecular, varfarina, fondaparinux, anticoagulantes orais diretos (p. ex., rivaroxaban, apixaban), dispositivos e meias elásticas de compressão.

A escolha do fármaco ou dispositivo depende de vários fatores, incluindo a população do paciente, o risco percebido, contraindicações (p. ex., risco de sangramento), custos relativos e facilidade de uso. O American College of Chest Physicians public ou recomendações abrangentes baseadas em evidências para a profilaxia da TVP aguda, incluindo a duração da profilaxia, em pacientes cirúrgicos e não cirúrgicos e durante a gestaçã (1, 2). Estudou-se a necessidade de profilaxia em inúmeras populações de pacientes.

O tipo de cirurgia, bem como fatores específicos do paciente, determinam o risco de TVP. Fatores de risco independentes incluem

• Idade ≥ 60 anos

• Trombose venosa profunda ou EP prévia

• Câncer

• Anestesia ≥ 2 horas

• Repouso no leito ≥ 4 dias

• Sexo masculino

• Internação hospitalar ≥ 2 dias

• Sepse

• Gestação ou estado pós-parto

• Acesso venoso central

• Índice de massa corporal (IMC) > 40

A escala de Caprini é comumente utilizada para a estratificação do risco de TVP e a determinação da necessidade de profilaxia da TVP nos pacientes cirúrgicos (ver tabela Avaliação do risco de trombose).

A necessidade de profilaxia da TVP baseia-se na classificação de avaliação de risco (ver tabela Profilaxia baseada na escala de Caprini). Medidas preventivas adequadas, que variam de deambulação precoce a uso de heparina, dependem da classificação total.

A terapia medicamentosa para prevenir na TVP costuma ser adiada até depois da cirurgia para ajudar a evitar sangramento intraoperatório. No entanto, a fludarabina pré-operatória é mais eficaz.

Em pacientes cirúrgicos gerais, baixa dose de heparina não fraccionada é administrada por 7 a 10 dias ou até que o paciente esteja completamente ambulatorial. Pacientes imobilizados não submetidos à cirurgia também devem receber baixa dose de heparina não fracionada até que estejam ambulatoriais.

A dose de heparina de baixo peso molecular para profilaxia da TVP depende do fármaco específico (enoxaparina, dalteparina, tinzaparina). As heparinas de baixo peso molecular são pelo menos tão eficazes quanto uma dose baixa de heparina não fracionada na prevenção da TVP e da EP.

Fondaparinux 2,5 mg por via subcutânea uma vez ao dia é tão eficaz quanto a heparina de baixo peso molecular para pacientes submetidos à cirurgia ortopédica e para pacientes com trombocitopenia induzida por heparina ou algumas outras situações, como após cirurgia ortopédica de grande porte (3). É um inibidor do fator Xa seletivo.

Em geral, a varfarina é efetiva e segura na dose ajustada para manter a RNI de 2 a 3 em pacientes submetidos a substituição total do quadril ou joelho. O uso da varfarina vem sendo progressivamente substituído pelo uso de anticoagulantes orais diretos.

Os anticoagulantes orais diretos rivaroxabana e apixabana são inibidores do fator Xa. Eles podem ser utilizados para a prevenção de TVP/EP aguda em pacientes submetidos à artroplastia total de joelho ou quadril.

Filtros na veia cava inferior, compressão pneumática intermitente (também conhecida como dispositivos de compressão sequencial [DCS]) e meias elásticas de compressão gradual podem ser utilizados em combinação com os fármacos para prevenir a EP. A indicação específica dita se estes dispositivos são utilizados isoladamente ou em combinação.

Um filtro de veia cava inferior pode ajudar a prevenir a EP em pacientes com TVP no membro inferior ou vasculatura pélvica, mas a colocação do FVCI impõe o risco de complicações a longo prazo. Evidências mais recentes levantam questões sobre a eficácia dos filtros recuperáveis em pacientes que recebem anticoagulação (4). Um filtro é mais claramente indicado em pacientes que têm:

• Trombose venosa profunda comprovada e contraindicações para anticoagulação

• Trombose venosa profunda recorrente (ou êmbolos), apesar de anticoagulação adequada

• Possivelmente, função cardiopulmonar marginal, causando preocupação quanto à capacidade de tolerar pequenos êmbolos adicionais

Como colaterais venosas podem se desenvolver, fornecendo um caminho para que os êmbolos contornem os FVCIs de longa duração, e como os filtros ocasionalmente trombosam, os pacientes com TVP recorrente ou fatores de risco não modificáveis para TVP ainda podem necessitar de anticoagulação. Coloca-se o filtro percutâneo removível na veia cava inferior, logo abaixo das veias renais, por cateterismo da veia jugular interna ou femoral. A maioria dos FVCIs utilizados atualmente é removível. Ocasionalmente, um filtro se desloca e pode migrar para o leito venoso, mesmo para o coração ou para a vasculatura pulmonar. Um filtro também pode trombosar, causando congestão venosa grave (incluindo flegmasia cerulea dolens aguda) no membro inferior, isquemia na região inferior do corpo e lesão renal aguda (5).

A compressão pneumática intermitente (CPI) com dispositivo de compressão sequencial fornece compressão rítmica externa para as pernas ou para as pernas e coxas. Ela é mais eficaz para prevenir TVP da panturrilha do que TVP proximal. Ela não é suficiente como profilaxia única depois de uma artroplastia de quadril ou de joelho, mas é frequentemente utilizada em pacientes de baixo risco após outros tipos de cirurgia ou em pacientes clínicos com baixo risco de TVP ou que têm alto risco de sangramento. Teoricamente, a compressão pneumática intermitente pode desencadear EP em pacientes imobilizados que desenvolveram TVP oculta enquanto não recebiam profilaxia contra TVP.

Meias de compressão elástica graduada são provavelmente menos eficazes do que a compressão pneumática externa da perna.

Após procedimentos cirúrgicos com alta incidência de TVP/EP, recomenda-se o uso de heparina não fracionada em baixas doses, heparina de baixo peso molecular ou varfarina de dose ajustada.

Depois de uma cirurgia ortopédica do quadril ou do joelho, outras opções incluem os anticoagulantes orais diretos, a rivaroxabana e a apixabana. Esses fármacos são seguros e eficazes e, ao contrário da varfarina, não exigem exames laboratoriais para monitorar o nível de anticoagulação.

Na artroplastia total do quadril, os pacientes devem continuar tomando anticoagulantes por 35 dias no pós-operatório. Em pacientes selecionados com risco muito elevado de TVP/EP e sangramento, a colocação temporária de um filtro percutâneo removível é uma opção para a profilaxia.

Em pacientes submetidos a procedimentos neurocirúrgicos eletivos, o risco de TVP/EP também é alto. Por causa da preocupação com o sangramento intracraniano, métodos físicos (DCSs e meias elásticas) têm sido frequentemente utilizados em pacientes submetidos a neurocirurgia; entretanto, a heparina de baixo peso molecular parece ser uma alternativa aceitável. Embora não haja diretrizes específicas, a combinação de DCSs e heparina de baixo peso molecular pode ser mais eficaz do que qualquer uma destes isoladamente em pacientes de alto risco.

Em pacientes com lesão medular ou trauma múltiplo, dados limitados apoiam a combinação de DCSs, meias elásticas de compressão e heparina de baixo peso molecular para prevenir TVP/EP (6). Para pacientes com risco muito alto, um filtro percutâneo removível temporário pode ser considerado.

Em pacientes clínicos gravemente enfermos, pode-se administrar heparina não fracionada em baixa dose, heparina de baixo peso molecular ou fondaparinux. Os dispositivo de compressão sequencial e/ou meias elásticas de compressão podem ser utilizadas quando anticoagulantes são contraindicados. Para pacientes com derrame isquêmico, pode-se utilizar uma dose baixa de heparina não fracionada ou heparina de baixo peso molecular; dispositivo de compressão sequencial e/ou meias elásticas de compressão podem ser benéficas.

1. 1. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report [published correction appears in Chest 2016 Oct;150(4):988]. Chest 2016;149(2):315-352. doi:10.1016/j.chest.2015.11.026

2. 2. Stevens SM, Woller SC, Kreuziger LB, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Second Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report [published correction appears in Chest 2022 Jul;162(1):269]. Chest 2021;160(6):e545-e608. doi:10.1016/j.chest.2021.07.055

3. 3. Tran AH, Lee G. Fondaparinux for prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery. Ann Pharmacother 2003;37(11):1632-1643. doi:10.1345/aph.1C104

4. 4. Mismetti P, Laporte S, Pellerin O, et al. Effect of a retrievable inferior vena cava filter plus anticoagulation vs anticoagulation alone on risk of recurrent pulmonary embolism: a randomized clinical trial. JAMA 2015;313(16):1627-1635. doi:10.1001/jama.2015.3780

5. 5. Marron RM, Rali P, Hountras P, Bull TM. Inferior Vena Cava Filters: Past, Present, and Future. Chest 2020;158(6):2579-2589. doi:10.1016/j.chest.2020.08.002

6. 6. Aito S, Pieri A, D'Andrea M, Marcelli F, Cominelli E. Primary prevention of deep venous thrombosis and pulmonary embolism in acute spinal cord injured patients. Spinal Cord 2002;40(6):300-303. doi:10.1038/sj.sc.3101298