Muitos fármacos (p. ex., estatinas) frequentemente causam elevações assintomáticas nas enzimas hepáticas [aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina]. Entretanto, lesão hepática clinicamente significativa (p. ex., com icterícia, dor abdominal ou prurido) ou função hepática comprometida — isto é, resultando em síntese proteica deficiente [p. ex., com tempo de protrombina (TP) prolongado ou com hipoalbuminemia] é rara.
A suspensão do tratamento com estatinas em pacientes com doença hepática crônica não é recomendada. O uso de estatinas em pacientes com doença hepática crônica não difere de seu uso em pacientes sem doença hepática de base. Em contraposição, as estatinas podem ter propriedades antifibróticas e podem beneficiar os pacientes com esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) e doença do fígado gorduroso não alcoólica (DFGNA), (1, 2). As diretrizes [American Association for the Study of Liver Disease (AASLD)] afirmam que pacientes com DFGNA têm alto risco de morbidade e mortalidade cardiovascular e que pacientes com DFGNA ou EHNA não têm maior risco de lesão hepática grave pelo uso de estatinas. Essas diretrizes confirmam que as estatinas podem ser utilizadas para tratar a dislipidemia em pacientes com DFGNA, EHNA e cirrose por EHNA. Estatinas podem ser utilizadas com cautela em doses baixas em pacientes com cirrose descompensada após análise do risco/benefício geral (3).
O termo lesão hepática induzida por fármaco (LHIF) pode ser utilizado para caracterizar lesão com significado clínico ou, eventualmente, toda e qualquer lesão hepática (inclusive as assintomáticas). A lesão hepática farmacológica abrange as lesões causadas por ervas medicinais, plantas, suplementos nutricionais bem como fármacos e drogas ilícitas (3, 4, 5).
Referências gerais
1. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, et al: Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: A post-hoc analysis. Lancet 376(9756):1916-1922, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61272-X
2. Tikkanen MJ, Fayyad R, Faergeman O, et al: Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on cardiovascular outcomes in coronary heart disease patients with mild-to-moderate baseline elevations in alanine aminotransferase levels. Int J Cardiol 168(4):3846-3852, 2013. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.06.024
3. Fontana RJ, Liou I, Reuben A, et al: AASLD practice guidance on drug, herbal, and dietary supplement–induced liver injury. Hepatology 00:1-29, 2022. doi: 10.1002/hep.32689
4. Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, et al: Features and outcomes of 899 patients with drug-induced liver injury: The DILIN prospective study. Gastroenterology 148(7):1340-1352, 2015. doi: 10.1053/j.gastro.2015.03.006
5. Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL, et al: Liver injury from herbals and dietary supplements in the U.S. Drug-Induced Liver Injury Network. Hepatology 60(4):1399-1408, 2014. doi: 10.1002/hep.27317
Fisiopatologia da lesão hepática relacionada a fármacos
A fisiopatologia da lesão hepática induzida por fármacos (LHIF) varia dependendo do fármaco (ou outra hepatotoxina) e, em muitos casos, não é totalmente compreendida. Os mecanismos do desenvolvimento de LHID incluem ligação covalente do fármaco a proteínas celulares resultando em lesão imunitária, inibição de vias metabólicas celulares, bloqueio de bombas de transporte, indução de apoptose e interferência na função mitocondrial.
Em geral, os seguintes são considerados como agravantes do risco de LHIF:
Idade ≥ 18 anos
Obesidade
Gestação
Consumo concomitante de álcool
Polimorfismos genéticos (cada vez mais reconhecido)
Padrões de lesão hepática
DILI pode ser previsível (quando a lesão ocorre imediatamente após a exposição a determinada droga) ou imprevisível (quando a lesão se desenvolve após período de latência e não tem relação com a dose administrada). LHIF previsível (em geral, intoxicação por paracetamol) é uma causa comum de icterícia grave e insuficiência hepática grave nos Estados Unidos. LHIF imprevisível é uma causa rara de doença hepática grave. LHIF subclínica pode ser muito mais frequente que o relatado.
Bioquimicamente, 3 tipos de lesão hepática podem ser observados (ver tabela Fármacos potencialmente hepatotóxicos):
Hepatocelular: a hepatotoxicidade hepatocelular geralmente se manifesta com mal-estar e dor no hipocôndrio direito, associados à elevação acentuada dos níveis de aminotransferases [alanina aminotransferase (AST), aspartato aminotransferase (ALT) ou ambas], que pode ser seguida por hiperbilirrubinemia nos casos graves. Hiperbilirrubinemia, nesse contexto, é considerada como icterícia hepatocelular e, de acordo com a lei de Hy, associada a mortalidade superior a 50%. Se a lesão hepatocelular é acompanhada de icterícia, comprometimento da função de síntese e encefalopatia, então a chance de regeneração e restabelecimento é baixa e o transplante de fígado deve ser considerado. Esse tipo de lesão pode ocorrer com fármacos do tipo isoniazida e paracetamol.
Colestática: hepatotoxicidade colestática é caracterizada pelo desenvolvimento de prurido e icterícia acompanhados por grande elevação dos níveis das enzimas canaliculares. Em geral, esse tipo de lesão é menos grave que a lesão hepatocelular, mas a recuperação pode ser lenta. Substâncias conhecidas por determinar esse tipo de lesão incluem amoxicilina/clavulanato e clorpromazina. Raramente uma hepatotoxicidade colestática pode evoluir como doença hepática crônica, progredindo então para uma síndrome ductopênica.
Mistas: nestas síndromes clínicas não há predomínio na elevação nem das aminotransferases e nem da fosfatase alcalina. Os sintomas também podem ser misturados. Fármacos como a fenitoína podem causar esse tipo de lesão.
Diagnóstico da lesão hepática relacionada a fármacos
Identificação de padrões característicos nas alterações laboratoriais
Exclusão de outras causas
A apresentação varia enormemente, desde a ausência de sintomas ou sintomas inespecíficos e gerais (p. ex., mal-estar, náuseas e anorexia) até icterícia, piora da função de síntese do fígado e encefalopatia. O reconhecimento precoce da lesão hepática induzida por fármaco (LHIF) melhora o prognóstico.
A chave para o diagnóstico de DILI é a identificação de uma potencial hepatotoxina, um padrão de teste hepático anormalidades características da substância (sua assinatura) e início da lesão temporalmente consistente com o perfil típico da hepatotoxina agressora. Os possíveis agentes causadores podem ser avaliados utilizando o banco de dados LiverTox. Esse banco de dados de fácil acesso na Internet é financiado pelo National Institutes of Health. Ele inclui informações sobre a probabilidade de que uma substância cause DILI, o padrão da lesão, o tempo decorrido até a lesão e o período de recuperação presumível. Também inclui links para relatos de casos sobre potenciais agentes causadores. (O banco de dados pode ser acessado no seguinte link: LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury.)
Em razão de não haver exame laboratorial diagnóstico, outras causas de doença hepática, especialmente virais, biliares, alcoólicas, autoimunes e metabólicas, devem ser excluídas (1). Deve-se evitar a reintrodução do fármaco. Casos suspeitos de DILI devem ser relatados ao programa de monitoramento de reações adversas a fármacos da Food and Drug Administration (FDA) (MedWatch), bem como ao DILIN (Drug-Induced Liver Injury Network), uma organização de pesquisa patrocinada pelo National Institutes of Health (NIH) para melhorar a compreensão das causas e desfechos da DILI nos Estados Unidos. Informações sobre a elegibilidade do estudo podem ser encontradas no web site do DILIN (https://dilin.org/for-practitioners/).
Dicas e conselhos
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Referência sobre diagnóstico
1. European Association for the Study of the Liver: EASL clinical practice guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol 70(6):1222-1261, 2019. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014
Tratamento da lesão hepática relacionada a fármacos
Síndrome de abstinência precoce do fármaco
Enfatiza-se que a retirada precoce do agente agressor resulta, geralmente, em recuperação. Em casos graves, a consulta a um especialista deve ser indicada, em particular se o paciente apresentar icterícia hepatocelular e comprometimento da função de síntese, já que o transplante de fígado poderá ser a opção terapêutica a ser considerada. Antídotos para lesão hepática induzida por fármaco (LHIF) estão disponíveis apenas para algumas hepatotoxinas; esses antídotos incluem N-acetilcisteína para a toxicidade por paracetamol e a silimarina ou penicilina para toxicidade por Amanita phalloides. Às vezes, corticoides podem ajudar na DILI com síndrome DRESS (reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos) ou em lesões autoimunes, como na toxicidade por minociclina ou pelo inibidor do checkpoint imunológico PD-1/PD-L1.
Prevenção de lesão hepática relacionada a fármacos
Esforços para evitar lesão hepática induzida por fármaco (LHIF) começam nas fases iniciais e em todo o processo do desenvolvimento de um fármaco, embora a aparente segurança em pequenos grupos de estudo não garanta a segurança de um fármaco após sua liberação no mercado e sua utilização em larga escala. Vigilância pós-comercialização, agora cada vez mais obrigatória pela FDA (Food and Drug Administration), pode apontar fármacos potencialmente hepatotóxicas. O LiverTox database pode ser muito útil.
O monitoramento rotineiro das enzimas hepáticas não demonstrou redução da incidência de DILI. O uso da farmacogenômica pode permitir ajustar o uso de fármacos e prevenir potenciais toxicidades em pacientes suscetíveis.
Pontos-chave
Fármacos têm muito mais probabilidade de causar uma anomalia assintomática na função hepática do que danos ou disfunções hepáticas clinicamente evidentes.
Fatores de risco de lesão hepática induzida por fármacos (LHIF) incluem idade ≥ 18 anos, obesidade, gestação, consumo concomitante de álcool e certos polimorfismos genéticos.
A LHIF pode ser previsível, relacionada a doses ou imprevisível e não relacionada a doses.
A DILI pode ser hepatocelular, colestática (geralmente menos grave do que hepatocelular) ou mista.
Para confirmar o diagnóstico, excluir outras causas da doença hepática, especialmente doenças virais, biliares, alcoólicas, autoimunes e metabólicas.
Não reexpor os pacientes a fármacos suspeitos de causar DILI.
