Prolactinomas são tumores não cancerosos constituídos por lactotrofos na hipófise. O sintoma mais comum de um prolactinoma é a galactorreia. O diagnóstico é feito pela medida das concentrações de prolactina e exames de imagem. O tratamento envolve a inibição do tumor com fármacos agonistos de dopamina e, às vezes, remoção ou destruição do adenoma.
Galactorreia envolve secreção de leite materno. Uma discussão sobre secreção mamilar em geral é fornecida em outras partes.
Etiologia do prolactinoma
Prolactinomas são tumores não cancerosos compostos por lactotrofos, que são adenomas secretores de prolactina. É produzida por células denominadas lactotrofos, que constituem cerca de 30% das células da adeno-hipófise. Em seres humanos, a principal função da prolactina é estimular a produção de leite. A prolactina é o hormônio mais frequentemente produzido em excesso pelos tumores da hipófise. Em contraposição a outros hormônios da adeno-hipófise, a prolactina é regulada principalmente pela supressão fornecida pela dopamina, e não por feedback negativo de hormônios periféricos.
A galactorreia decorre, geralmente, de adenoma hipofisário secretor de prolactina (prolactinoma) mas pode resultar de qualquer causa de hiperprolactinemia (ver tabela Causas da hiperprolactinemia). Os tumores mais comuns em mulheres são os microadenomas (< 10 mm de diâmetro), mas uma pequena porcentagem é de macroadenomas (> 10 mm) ao serem diagnosticados. A frequência dos microadenomas é muito menor em homens, talvez por causa do reconhecimento tardio; entretanto, por razões não esclarecidas, os adenomas secretores de prolactina têm crescimento mais agressivo e causam sintomas de efeito de massa mais graves (p. ex., cefaleia ou queixas visuais) e menos sintomas relacionados com a deficiência hormonal em homens. Lesões de massa hipofisária não funcionantes também podem aumentar os níveis de prolactina comprimindo a haste hipofisária e, assim, interrompendo a ação da dopamina, que normalmente suprime a secreção de prolactina.
A hiperprolactinemia e a galactorreia também podem ser causadas pela ingestão de certos fármacos, incluindo fenotiazinas e alguns outros antipsicóticos, certos anti-hipertensivos (em especial alfa-metildopa e verapamil) e opioides. O hipotireoidismo primário pode causar hiperprolactinemia e galactorreia porque o aumento das concentrações de TRH eleva a secreção de prolactina, assim como o TSH. Os níveis de prolactina circulante podem aumentar como consequência da insuficiência renal, em razão do comprometimento da depuração renal da prolactina. A estimulação do mamilo e a gestação são causas fisiológicas de aumento da secreção de prolactina. A hiperprolactinemia pode estar associada com hipogonadotropismo e hipogonadismo, provavelmente por meio da inibição da liberação do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) ou ação nos gonadotrópicos hipofisários (ver tabela Causas da hiperprolactinemia).
Causas da hiperprolactinemia
Causa | Exemplo |
|---|---|
Fisiológico | No início da infância (até 3 meses) Ingestão de alimentos Estimulação do mamilo em mulheres Gestação Período pós-parto Relações sexuais em algumas mulheres Sono Estresse |
Distúrbios hipotalâmicos | Trauma cranioencefálico Tumores hipotalâmicos Galactorreia idiopática (anormalidade de secreção de dopamina presumida) Infiltrados hipotalâmicos não tumorais: sarcoidose, tuberculose, histiocitose de células de Langerhans Pós-encefalite |
Distúrbios hipofisários | Tumores secretores de prolactina Secção cirúrgica da haste hipofisária e outras lesões Tumores que causam compressão da haste hipofisária |
Outros distúrbios endócrinos | Hipotireoidismo primário |
Distúrbios de outros sistemas | Produção ectópica de prolactina: carcinoma broncogênico (de células não escamosas; na maioria das vezes, carcinomas de células pequenas não diferenciados) Hipernefroma Doença hepática |
Lesões da parede torácica | Cicatrizes cirúrgicas Trauma Tumores |
Farmacológicos | Fármacos anti-hipertensivos: alfa-metildopa, atenolol, clonidina, labetalol, reserpina, verapamil Antagonistas H2 Contraceptivos orais e estrogênios Opioides Fármacos psicoativos, p. ex., benzamidas (metoclopramida, sulpirida), butirfenonas (haloperidol), fenotiazinas, antidepressivos tricíclicos e alguns outros antidepressivos Hormônio liberador de tireotrofina |
Dados de Rebar RW: Practical evaluation of hormonal status. Em Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology and Clinical Management, editado por SSC Yen e RB Jaffe. Philadelphia, WB Saunders Company, 1978, p. 493. | |
Sinais e sintomas de prolactinoma
A lactação anormal não se define de modo quantitativo; é a saída de leite que é inapropriada, persistente e que causa preocupação no paciente. A lactação espontânea é mais incomum que o leite liberado em resposta à expressão manual. O leite é branco, e glóbulos adiposos podem ser vistos quando uma amostra é examinada ao microscópio. Mulheres com galactorreia habitualmente apresentam também amenorreia ou oligomenorreia. As mulheres com galactorreia e amenorreia também podem apresentar sinais e sintomas de deficiência de estrogênio, como dispareunia e diminuição da líbido, decorrentes da inibição da liberação pulsátil de LH e FSH pelas altas concentrações de prolactina. Entretanto, a produção de estrogênio pode ser normal e sinais de excesso de androgênio, como o hirsutismo, foram observados em algumas mulheres com hiperprolactinemia. A hiperprolactinemia pode ocorrer com outros distúrbios do ciclo menstrual além da amenorreia, incluindo ovulações infrequentes e disfunção de corpo lúteo.
Homens com tumores hipofisários secretores de prolactina costumam apresentar cefaleia ou dificuldades visuais. Cerca de dois terços dos homens afetados apresentam perda da libido e disfunção erétil.
Diagnóstico do prolactinoma
Concentrações de prolactina
Níveis de tiroxina (T4) e hormônio estimulante da tireoide (TSH)
TC ou RM
O diagnóstico da galactorreia decorrente de adenoma hipofisário secretor de prolactina baseia-se em concentrações elevadas de prolactina (tipicamente > 5 vezes o normal, às vezes muito mais alto) A diminuição do tamanho da lesão em resposta ao tratamento farmacológico pode confirmar o diagnóstico quando os níveis de prolactina estão elevados a um intervalo duvidoso. Em geral, as concentrações de prolactina se correlacionam com o tamanho do tumor hipofisário e podem ser utilizadas para acompanhar o paciente ao longo do tempo. Com uma massa hipofisária não funcionante, os níveis de prolactina geralmente não estão elevados > 3 a 4 vezes o normal. Um ensaio da terapia agonista da dopamina pode ajudar a distinguir entre secretores de prolactina e lesões não funcionantes; em ambos os tipos de lesão, os níveis de prolactina diminuem após o tratamento, mas o tamanho das lesões secretoras de prolactina diminuem, ao passo que o tamanho das lesões não funcionantes não diminue.
As concentrações de gonadotrofina e estradiol estão baixas ou dentro do normal em mulheres com hiperprolactinemia e as concentrações de testosterona podem estar baixas em homens. O hipotireoidismo primário é facilmente excluído pela ausência de TSH elevado. No contexto de um tumor hipofisário conhecido, devem-se medir os níveis de TSH e tiroxina livre para avaliar um possível hipotireoidismo central.
RM com contraste é o método de escolha para identificar microadenomas. Pode-se utilizar TC de alta resolução quando a RM é contraindicada ou indisponível. Indica-se exame do campo visual a todos os pacientes com macroadenomas e em qualquer paciente que optar apenas pelo monitoramento.
Tratamento do prolactinoma
Depende de sexo, causa, sintomas e outros fatores
Quando indicado, o tratamento inicial costuma ser com um antagonista da dopamina
Microadenomas
Pode-se tratar as microprolactinomas de várias maneiras. Indivíduos assintomáticos com concentrações de prolactina < 100 mcg/L (4348 pmol/L) e tomografia computadorizada e ressonância magnética normais, ou os que apresentam apenas microadenomas, podem ser observados; as concentrações séricas de prolactina em geral se normalizam ao longo dos anos. Deve-se monitorar os pacientes com hiperprolactinemia com medições trimestrais das concentrações de prolactina e devem ser submetidos à RM ou TC da sela anualmente por, pelo menos, mais 2 anos. A frequência de imagem selar pode ser reduzida se as concentrações de prolactina não se elevarem.
Em mulheres, as indicações para tratamento incluem
Desejo de gestação
Amenorreia ou oligomenorreia significativa (por causa do risco de osteoporose)
Hirsutismo
Baixa libido
Galactorreia problemática
Em homens, a própria galactorreia é raramente suficientemente incômoda para exigir tratamento; as indicações para tratamento incluem
Hipogonadismo (por causa do risco de osteoporose)
Disfunção erétil
Baixa libido
Infertilidade problemática
Em geral, o tratamento inicial para ambos os sexos inclui um agonista da dopamina como a bromocriptina, 1,25 a 5 mg por via oral a cada 12 horas, ou cabergolina de ação mais prolongada, 0,25 a 1,0 mg por via oral, uma ou duas vezes por semana, que reduz os níveis de prolactina. A cabergolina é o tratamento de escolha porque é mais facilmente tolerada (a frequência dos efeitos adversos é menor) e mais potente do que a bromocriptina. Mulheres tentando engravidar devem interromper o uso de cabergolina ou bromocriptina no momento de um resultado positivo no exame de gestação.
Quinagolido, um agonista da dopamina derivado de não ergot, também é uma opção para hiperprolactinemia. A dose inicial é 25 mcg, por via oral uma vez ao dia e titulado ao longo de 7 dias até à dose de manutenção habitual de 75 mcg, uma vez ao dia (pode aumentar semanalmente em incrementos de 75 a 150 mcg até a dose máxima de 600 mcg, uma vez ao dia). Mulheres tentando engravidar não devem utilizar a quinagolida.
Pacientes com hipogonadismo concomitante que optam por não utilizar a terapia agonista com dopamina podem ser tratados com estrogênio (com ou sem progesterona, como indicado) ou testosterona. Mulheres com microadenoma que são clinicamente hipoestrogênicas ou têm baixos níveis de estradiol podem receber estrogênio exógeno. É pouco provável que o estrogênio exógeno cause expansão do tumor.
Macroadenomas
Pacientes com macroadenomas geralmente devem ser tratados inicialmente com dopamina agonistas mesmo em casos de grandes tumores invadindo e comprimindo o quiasma óptico. Agonistas da dopamina costumam diminuir um tumor secretor de prolactina. Agonistas da dopamina não reduzem o tamanho de um tumor não funcional que causa compressão da haste hipofisária, embora os níveis de prolactina diminuam. Se as concentrações de prolactina reduzirem e os sinais e sintomas de compressão pelo tumor desaparecerem, nenhum outro tratamento será necessário. Mas normalmente lesões mais extensas não funcionantes necessitam de tratamento adicional, geralmente cirurgia. Embora o tratamento com agonista da dopamina geralmente precise ser mantido a longo prazo, os tumores secretores de prolactina às vezes remitem, seja espontaneamente ou, talvez, com auxílio do tratamento medicamentoso. Às vezes, no entanto, os agonistas dopaminérgicos podem ser suspensos sem que haja recorrência do tumor ou aumento das concentrações de prolactina; a remitência é mais provável com microadenomas que com macroadenomas. É também mais provável após a gestação.
Altas doses de agonistas dopaminérgicos, em particular cabergolina e pergolida, são suspeitas de terem causado doença cardíaca valvar em alguns pacientes com doença de Parkinson. Estudos que avaliaram o uso de doses mais baixas de agonistas da dopamina para a hiperprolactinemia não demonstraram maior risco de cardiopatia valvar, mas deve-se discutir essa possibilidade com os pacientes e deve-se considerar a realização de acompanhamento ecocardiográfico, especialmente em caso de uso de doses > 3 gramas por semana. O risco pode ser menor com o uso de bromocriptina ou quinagolida. Agonistas da dopamina nas doses utilizadas para hiperprolactinemia, às vezes, também causam alterações comportamentais e psiquiátricas, caracterizadas por impulsividade aumentada e, ocasionalmente, psicose, e isso limita sua utilização em alguns pacientes.
Cirurgia é a terapia de segunda linha em pacientes cujo tumor é resistente a agonistas da dopamina ou pacientes que não toleram o tratamento farmacológico.
A radioterapia só deve ser utilizada em pacientes com doença progressiva que não respondam a outros tipos de tratamento. Com a irradiação, geralmente se desenvolve hipo-hipofisarismo após o tratamento. Indica-se monitoramento da função endócrina e imagem selar anualmente, por toda a vida.
Tratamento de pacientes gestantes
As mulheres devem parar dopamina agonistas (cabergolina ou bromocriptina) no momento de um resultado positivo de teste de gravidez porque a redução dos níveis de prolactina não é mais necessária, e há pouco risco de crescimento tumoral hipofisário clinicamente significativo. A interrupção da medicação possibilita que os níveis de prolactina subam naturalmente durante a gestação. Entretanto, se o tumor for invasivo ou adjacente ao quiasma óptico, pode ser prudente continuar o tratamento com agonista dopaminérgico durante a gestação. Durante a gestação, cerca de 30% dos macroadenomas aumentam em tamanho; o tecido hipofisário normal se expande. Se as pacientes têm evidências clínicas de expansão do tumor (cefaleia e/ou perda de campo visual) e se o aumento é confirmado por RM, então a terapia agonista de dopamina provavelmente deve ser reiniciada. As diretrizes da Endocrine Society (1) recomendam o uso de bromocriptina, mas muitos especialistas utilizam a cabergolina, principalmente se administrada antes da gestação - não há evidências de resultados adversos para o feto ou para a mãe.
Referência sobre o tratamento
1. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, et al: Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 96(2): 273–288, 2011.
Pontos-chave
Galactorreia é o sinal mais comum de prolactinoma.
A causa mais comum de galactorreia é um adenoma hipofisário, mas muitos fármacos e doenças endócrinas, hipotalâmicas ou outras podem ser responsáveis.
Medir os níveis de prolactina e fazer imagiologia do sistema nervoso central para detectar um tumor causador.
Para microprolactinomas, administrar um agonista da dopamina se certos sintomas incômodos estão presentes.
Para macroadenomas, administrar um agonista da dopamina e considerar ablação cirúrgica ou, às vezes, radioterapia quando os fármacos não conseguem alcançar os objetivos do tratamento.
Informações adicionais
O recurso em inglês a seguir pode ser útil. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo deste recurso.
