(Ver também Visão geral da função adrenal Visão geral dos distúrbios adrenais As glândulas suprarrenais, localizadas no polo cefálico de cada um dos rins (ver figura: ), são formadas por Córtex Medula Córtex suprarrenal e a medula suprarrenal, cujas funções endócrinas... leia mais .)
Etiologia da síndrome de Cushing
A hiperfunção do córtex adrenal pode ser dependente do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) ou independente de ACTH.
Hiperfunção dependente de ACTH pode resultar de
Hipersecreção de ACTH pela hipófise (doença de Cushing)
Secreção de ACTH por um tumor não hipofisário, como carcinoma de pequenas células do pulmão Classificação O carcinoma pulmonar é a principal causa de morte relacionada com câncer em todo o mundo. Cerca de 85% dos casos estão relacionados com o tabagismo. Os sintomas podem incluir... leia mais
ou tumor carcinoide Visão geral de tumores carcinoides Os tumores carcinoides se desenvolvem a partir de células neuroendócrinas no trato gastrintestinal (90%), pâncreas e brônquios pulmonares e, raramente, no trato geniturinário. Mais de 95%... leia mais (produção ectópica de ACTH)Administração de ACTH exógeno.
Hiperfunção independente de ACTH pode resultar de
Administração terapêutica de corticoides
Adenomas ou carcinomas adrenais
Causas raras da hiperfunção independente de ACTH são displasia primária nodular pigmentada das adrenais (geralmente, em adolescentes) e hiperplasia macronodular bilateral (em pacientes idosos).
A denominação síndrome de Cushing denota o quadro clínico resultante do excesso de cortisol resultante de qualquer causa, ao passo que doença de Cushing refere-se à hiperfunção do córtex adrenal em decorrência do excesso de ACTH hipofisário. Pacientes com doença de Cushing habitualmente apresentam um pequeno adenoma na hipófise Lesões hipofisárias Pacientes com lesões hipotalâmicas-hipofisárias geralmente manifestam uma combinação de Sinais e sintomas de lesão de massa: cefaleias, apetite alterado, sede, defeitos, no campo visual—particularmente... leia mais .
Sinais e sintomas da síndrome de Cushing
Manifestações clínicas da síndrome de Cushing incluem
Face em lua com uma aparência pletórica
Obesidade do tronco com supraclavicular proeminente e bolsas de gordura cervicais dorsais (giba de búfalo)
Normalmente, dedos e extremidades distais muito finos
Essa foto mostra fácies em lua características em um paciente com síndrome de Cushing.
© Springer Science+Business Media
Esse paciente com síndrome de Cushing tem corcunda de búfalo característica e estrias vermelhas.
© Springer Science+Business Media
Estrias lineares roxas são visíveis no abdome desse paciente com síndrome de Cushing.
SCIENCE PHOTO LIBRARY
Nesse paciente com síndrome de Cushing, os achados mostrados são face em lua cheia, pletora das bochechas, gordura supraclavicular e estrias.
Com a permissão do editor. De Biller B. Em Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Editado por S Korenman (editor de séries) e ME Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Há desgaste muscular e fraqueza. A pele é fina e atrófica, com má cicatrização de ferimentos e facilidade para formar hematomas. Estrias violáceas podem surgir no abdome. Hipertensão, cálculos renais, osteoporose, intolerância à glicose, diminuição da resistência a infecções e distúrbios mentais são comuns. A cessação do crescimento linear é característica em crianças.
Mulheres geralmente apresentam irregularidades menstruais. Em mulheres com tumores adrenais, o aumento da produção de andrógenos pode causar hirsutismo, calvície temporária e outros sinais de virilismo.
Manifestações da síndrome de Cushing
Concentração de cortisol livre urinário
Teste de supressão com dexametasona
Níveis de cortisol sérico ou salivar à meia-noite
Níveis plasmáticos de ACTH; se detectáveis, teste de estímulo
A suspeita diagnóstica habitualmente baseia-se em sinais e sintomas clínicos característicos. Confirmação (e investigação da causa subjacente) geralmente requer exames hormonais e de imagem.
Mensuração de cortisol urinário livre
Em alguns centros, os exames iniciam-se com a medição do cortisol urinário livre, que é elevado > 120 mcg/24 horas (> 331 nmol/24 horas) em quase todos os pacientes com síndrome de Cushing. Entretanto, vários pacientes com elevações de cortisol urinário livre entre 100 e 150 mcg/24 horas (276 e 414 nmol/24 h) apresentam obesidade, depressão ou síndrome de ovários policísticos, mas não síndrome de Cushing. Os intervalos normais podem variar de acordo com o teste.
Um paciente com suspeita de síndrome de Cushing, com concentração muito elevada de cortisol urinário livre (> 4 vezes o limite superior da normalidade), quase certamente apresenta síndrome de Cushing. Duas a três coletas normais geralmente excluem o diagnóstico. Níveis ligeiramente elevados costumam exigir investigação mais aprofundada, assim como os níveis normais quando a suspeita clínica é alta.
Também deve-se medir o cortisol sérico basal (p. ex., às 9 da manhã).
Teste de supressão com dexametasona
Uma abordagem alternativa para a investigação vale-se do teste de dexametasona, em que 1, 1,5 ou 2 mg de dexametasona são administrados, por via oral, entre 23 e 0 h, e o cortisol plasmático é medido das 8 às 9 horas da manhã seguinte. Na maioria dos pacientes normais, esse fármaco diminui o cortisol sérico matinal para < 1,8 mcg/dL (< 50 nmol/L), ao passo que os pacientes com síndrome de Cushing praticamente sempre apresentam níveis mais elevados. Um teste mais específico, porém igualmente sensível, é a administração de 0,5 mg de dexametasona, por via oral, a cada 6 horas, por 2 dias (baixa dose). Em geral, uma falha óbvia em suprimir as concentrações de cortisol em resposta a baixas doses de dexametasona estabelece o diagnóstico, a menos que haja uma razão para suspeitar de absorção ou metabolismo anormais da dexametasona.
Medições de cortisol à meia-noite
Se os resultados das medições de cortisol urinário livre e do teste de supressão com dexametasona são indeterminados, o paciente é hospitalizado para a medição de cortisol sérico à meia-noite, que provavelmente é mais conclusivo. Alternativamente, amostras de cortisol na saliva podem ser recolhidas e armazenadas na geladeira em casa. O cortisol sérico normalmente varia de 5 a 25 mcg/dL (138 a 690 nmol/L) no início da manhã (6 a 8 h) e diminui gradualmente para < 1,8 mcg/dL (< 50 nmol/L) à meia-noite. Pacientes com síndrome de Cushing às vezes têm nível de cortisol normal pela manhã, mas não têm um declínio diurno normal na produção de cortisol, de tal modo que os níveis de cortisol sérico à meia-noite estão acima do normal e a produção total de cortisol de 24 horas pode ser elevada.
O cortisol sérico pode estar ficticiamente elevado nos pacientes com aumento congênito da globulina transportadora de corticoides ou fazendo tratamento com estrogênio, mas a variação diurna é normal nesses pacientes.
Medição de ACTH no plasma
As concentrações de ACTH são medidas para determinar a causa da síndrome de Cushing. Concentrações indetectáveis, tanto de modo basal quanto particularmente em resposta ao CRH, sugerem causa adrenal primária. Níveis elevados sugerem causa hipofisária ou fonte ectópica. Se as concentrações de ACTH forem detectáveis, os testes provocativos auxiliam a diferenciar a doença de Cushing da secreção ectópica de ACTH, que é mais rara. Em resposta a altas doses de dexametasona (2 mg por via oral a cada 6 h, por 48 h), o cortisol sérico às 9 horas cai > 50% na maioria dos pacientes com doença de Cushing, mas raramente naqueles com síndrome ectópica de produção de ACTH. Inversamente, a concentração de ACTH se eleva > 50% e a de cortisol em 20% em resposta à sequência humana ou ovino de CRH (100 mcg, IV ou 1 mcg/kg, IV) na maioria dos pacientes com doença de Cushing, mas raramente nos pacientes com síndrome de secreção ectópica de ACTH (ver tabela Exames diagnósticos na síndrome de Cushing Exames diagnósticos para síndrome de Cushing 
).
Uma abordagem alternativa para localização — que é mais precisa, porém mais invasiva — é o cateterismo de ambas as veias petrosas (que drenam a hipófise) e a medição do ACTH nessas veias 5 minutos após uma injeção de 100 mcg ou bolus de 1 mcg/kg de CHR (humano ou bovino). Uma relação centro/periferia > 3 virtualmente exclui a síndrome de secreção ectópica de ACTH, ao passo que uma relação < 3 sugere a necessidade de buscar essa fonte.
Exames de imagem
Exames de imagem da hipófise são realizados se as concentrações de ACTH e os testes de estímulo sugerirem causa hipofisária; RM usando gadolínio como contraste é mais precisa, mas alguns microadenomas são visíveis na TC. Se os exames sugerem uma causa não hipofisária, testes por imagem incluem TC de alta resolução de tórax, pâncreas e adrenais; cintilografia ou PET com octreotida radiomarcado ou, preferencialmente, dotatato de Gálio-68 e, às vezes, PET com fluorodesoxiglicose (FDG). A amostragem do seio petroso pode ser necessária para diferenciar fontes hipofisárias de ectópicas.
Em crianças com doença de Cushing, os tumores hipofisários são muito pequenos e podem não ser detectados por RM. Amostras do seio petroso são particularmente úteis nessa situação. É preferível a utilização da RM à TC em gestantes, para evitar a exposição fetal à radiação.
Tratamento da síndrome de Cushing
A alta ingestão de proteínas e a administração de potássio (ou fármacos que poupam potássio, como a espironolactona)
Inibidores adrenais como metirapona, cetoconazol e, raramente, mitotano
Cirurgia ou radioterapia para remover tumores hipofisários, adrenais ou tumores produtores de ACTH ectópica
Às vezes, análogos da somatostatina, agonistas da dopamina ou mifepristona, um antagonista do receptor de glicocorticoide
Inicialmente, a condição geral do paciente deve ser mantida por uma dieta rica em proteínas e administração adequada de potássio. Se as manifestações clínicas forem intensas, pode ser razoável bloquear a secreção de corticoides com metirapona (250 mg a 1 g, 3 vezes ao dia) ou cetoconazol (400 mg por via oral uma vez ao dia), aumentando até a dose máxima de 400 mg, 3 vezes ao dia. O cetoconazol provavelmente têm início de ação mais lento e, às vezes, é hepatotóxico. O etomidato parenteral (um anestésico intravenoso que também bloqueia a produção de cortisol) pode salvar a vida em pacientes com sintomas fulminantes; é administrado em infusão intravenosa: a dose inicial geralmente é 1 a 2 mg/hora, aumentando conforme necessário, com avaliações frequentes dos níveis de cortisol e a dose titulada de acordo.
Os tumores hipofisários que produzem excesso de ACTH são removidos cirurgicamente ou extirpados com radioterapia. Se a imagem não identificar tumor, mas houver uma fonte hipofisária provável, pode-se tentar realizar hipofisectomia total, em particular em pacientes idosos. Pacientes mais jovens podem receber radioterapia de supervoltagem na hipófise, fornecendo 45 Gy (Gray). Entretanto, em crianças, a irradiação pode reduzir a secreção de GH e, ocasionalmente, causar puberdade precoce. Em centros especializados, a radiação com raios de partículas pesadas, fornecendo cerca de 100 Gy, costuma ser bem-sucedida, bem como o tratamento com raio único focalizado administrado em dose única (radiocirurgia). Alternativamente, pode-se usar terapia com feixe de prótons, se disponível. A resposta à irradiação ocasionalmente requer vários anos, mas é mais rápida em crianças.
Estudos sugerem que casos leves de doença persistente ou recorrente podem se beneficiar do pasireotido, um análogo da somatostatina. Mas hiperglicemia é um efeito adverso significativo. A cabergolina, um agonista da dopamina, também pode ser ocasionalmente útil. Alternativamente, os receptores de corticoides podem ser bloqueados com mifepristona. A mifepristona, um antagonista do receptor de glicose, aumenta o cortisol sérico, mas bloqueia os efeitos dos corticoides e pode causar hipocalemia.
A adrenalectomia bilateral é reservada a pacientes com hiperadrenocorticismo hipofisário que não respondem à exploração da hipófise (com possível adenomectomia) nem à radioterapia, ou em pacientes nos quais a cirurgia não foi bem-sucedida e radioterapia é contraindicada. A adrenalectomia torna necessária a reposição de corticoides por toda a vida.
Tumores adrenocorticais são removidos cirurgicamente. Os pacientes devem receber cortisol durante a cirurgia e no período pós-operatório, em razão da supressão e atrofia do córtex adrenal não tumoral. Adenomas benignos podem ser removidos por via laparoscópica. Na hiperplasia adrenal multinodular, a adrenalectomia bilateral pode ser necessária. Mesmo após adrenalectomia total presumida, ocorre recrescimento funcional em alguns pacientes.
A síndrome de produção de ACTH ectópico é tratada pela remoção do tumor não hipofisário que produz ACTH. Entretanto, em alguns casos, o tumor está disseminado e não pode ser removido. Os inibidores enzimáticos da adrenal, como metirapona (500 mg por via oral 3 vezes ao dia, até um total de 6 g/dia) ou mitotano (0,5 g por via oral uma vez ao dia, aumentando até o máximo de 3 a 4 g/dia) geralmente controlam os distúrbios metabólicos graves (p. ex., hipopotassemia Hipopotassemia A hipopotassemia consiste na concentração plasmática de potássio 3,5 mEq/L ( 3,5 mmol/L), provocada por uma deficiência nos depósitos corporais totais de potá... leia mais ). Quando se utiliza mitotano, podem ser necessárias altas doses de hidrocortisona ou dexametasona, algumas vezes tornando a medição da produção de cortisol não confiável. Também pode se desenvolver hipercolesterolemia grave. Cetoconazol (400 a 1.200 mg por via oral uma vez ao dia) também bloqueia a síntese de corticoides, embora possa causar toxicidade hepática e sintomas de Addison. A mifepristona também pode ser útil no tratamento da síndrome ectópica do ACTH; entretanto, como bloqueia a ação do cortisol, mas não reduz os níveis séricos, o monitoramento do seu uso pode ser problemático. Em uma situação de emergência, o etomidato parenteral pode produzir uma queda rápida no cortisol sérico, mas seu uso requer monitoramento cuidadoso.
Algumas vezes, tumores que secretam ACTH respondem aos análogos da somatostatina (p. ex., octreotida e/ou outros), de ação prolongada, embora sua administração por > 2 anos exija acompanhamento rigoroso porque pode ocorrer gastrite leve, colelitíase, colangite, icterícia e má absorção.
Síndrome de Nelson
A síndrome de Nelson ocorre quando a glândula hipofisária continua a se expandir após adrenalectomia bilateral, causando um aumento significativo na secreção do ACTH e seus precursores, o que resulta em hiperpigmentação grave. Ela ocorre em ≤ 50% dos pacientes submetidos à adrenalectomia. O risco é provavelmente menor se o paciente é submetido à radioterapia hipofisária.
Embora a irradiação possa reter o crescimento hipofisário contínuo, muitos pacientes também exigem hipofisectomia. As indicações para a hipofisectomia são as mesmas para qualquer tumor hipofisário: aumento no tamanho de tal forma que o tumor invade ou circunda as estruturas, causando defeitos do campo visual, pressão sobre o hipotálamo ou outras complicações.
Irradiação de rotina é muitas vezes feita após hipofisectomia, se não tiver sido feita anteriormente, sobretudo quando um tumor está claramente presente. A radioterapia pode ser postergada se não houver lesão óbvia. Radiocirurgia, ou radioterapia focalizada, pode ser administrada em uma única fração quando a radioterapia com feixe externo padrão já foi feita, desde que a lesão esteja em uma distância razoável do nervo e quiasma ópticos.
Pontos-chave
Em geral, o diagnóstico geralmente é feito por meio de níveis séricos ou salivares noturnos elevados de cortisol, ou cortisol livre na urina de 24 horas, e um teste de supressão com dexametasona em que o cortisol sérico não suprime.
Diferenciam-se causas hipofisárias de não hipofisárias pelos níveis do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).
Teste de imagem é então feito para identificar quaisquer tumores causadores.
Os tumores geralmente são tratados cirurgicamente ou com radioterapia.
Metirapona ou cetoconazol pode ser administrado para suprimir a secreção de cortisol antes do tratamento definitivo.
