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Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET)

Por

Mercedes E. Gonzalez

, MD,

  • Clinical Assistant Professor of Dermatology
  • University of Miami Miller School of Medicine
  • Clinical Assistant Professor of Dermatology
  • Florida International University Herbert Wertheim College of Medicine
  • Medical Director
  • Pediatric Dermatology of Miami

Última modificação do conteúdo jul 2017
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A síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica são reações de hipersensibilidade cutânea graves. Os fármacos, em especial as sulfas, os anticonvulsivantes e os antibióticos são as causas mais comuns. As máculas rapidamente se disseminam e coalescem, causando bolhas epidérmicas, necrose e escaras. O diagnóstico geralmente é óbvio pela aparência das lesões iniciais e síndrome clínica. O tratamento é de suporte; foram utilizados ciclosporina, plasmaférese ou IgIV e pulsoterapia precoce com corticoides. A mortalidade pode ser superior a 7,5% em crianças e 20 a 25% nos adultos, mas tende a ser mais baixa com tratamento precose.

Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica são clinicamente semelhantes, exceto em sua distribuição. Por uma definição comum aceita, as alterações afetam < de 10% da superfície da área corporal na SJS e > de 30% da superfície corporal na NET; o acometimento de 15 a 30% da superfície corporal é considerado sobreposição SJS/NET.

A doença afeta entre 1 e 5 indivíduos/milhão. A incidência e/ou gravidade das doenças é maior em indivíduos submetidos a transplante de medula óssea, em pacientes infectados com HIV-Pneumocystis jirovecii, em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico e outras doenças reumatológicas.

Etiologia

Os fármacos causam mais de 50% dos casos de SJS e até 95% dos casos de NET. As fármacos mais comuns implicados são

  • Sulfas (p. ex., cotrimoxazol, sulfassalazina)

  • Outros antibióticos (p. ex., aminopenicilinas [normalmente ampicilina ou amoxicilina], fluoroquinolonas, cefalosporinas)

  • Antiepilépticos (p. ex., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, valproato, lamotrigina)

  • Outros fármacos geralmente (p. ex., piroxicam, alopurinol, clormezanona)

Os casos não relacionados com fármacos são atribuídos a

  • Infecções (em geral, por Mycoplasma pneumoniae)

  • Vacinação

  • Doença enxerto versus hospedeiro

Raramente não é possível identificar a causa.

Fisiopatologia

O mecanismo exato da síndrome Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica é desconhecido; mas uma teoria sustenta que o metabolismo alterado do fármaco (p. ex. falha em limpar metabólitos reativos) em alguns pacientes desencadeia uma reação citotóxica mediada por células T para antígenos de fármacos nos queratinócitos. Identificaram-se os linfócitos T CD8 + como importantes mediadores da formação de bolhas.

Achados recentes sugerem que a granulisina liberada das células T citotóxicas e células natural killer podem ter um papel na morte dos queratinócitos; concentração de granulisina no líquido bolhoso se correlaciona com a gravidade da doença. Outra teoria é de que interações entre Fas (um receptor celular de superfície que induz apoptose) e seus ligantes, em particular uma forma solúvel do Fas ligante liberada por células mononucleares, leva à morte celular e formação de bolhas. Sugeriu-se uma predisposição genética à SSJ/NET.

Sinais e sintomas

Entre 1 e 3 semanas após a introdução do fármaco, os pacientes desenvolvem pródromos, como febre, mal-estar, cefaleia, tosse e ceratoconjuntivite. As máculas geralmente têm aspecto em alvo, e aparecem subitamente, no pescoço, face e tronco superior. Também surgem de forma simultânea em qualquer outro lugar do corpo, coalescendo em grandes bolhas flácidas, e são recobertas por crostas em um período de 1 a 3 dias. As unhas e sobrancelhas podem desaparecer junto com o epitélio. As palmas das mãos e plantas dos pés podem estar envolvidos. Dor na pele, mucosa e olhos é comum. Em alguns casos, eritema difuso é a primeira anormalidade da necrólise epidérmica tóxica.

Em casos graves da necrólise epidérmica tóxica, grandes lâminas de epitélio de todo o corpo se destacam em áreas de pressão (sinal de Nikolski), expondo a pele exsudativa, dolorosa e eritematosa. Crostas dolorosas na cavidade oral e erosões, ceratoconjuntivite e alterações genitais (p. ex., uretrite, fimose e sinéquias vaginais) acompanham as feridas na pele em até 90% dos casos. O epitélio dos brônquios também é afetado, causando tosse, dispneia, pneumonia, edema pulmonar e hipoxemia. Podem se desenvolver também glomerulonefrite e hepatite.

Diagnóstico

  • Avaliação clínica

  • Geralmente biópsia da pele

O diagnóstico geralmente é óbvio pelo aspecto clínico das lesões e rápida progressão dos sintomas. O exame histológico da pele lesada mostra um epitélio necrótico como um dado importante.

O diagnóstico diferencial entre a síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica precoce engloba eritema multiforme, exantema viral e outras farmacodermias; SSJ/NET geralmente podem ser diferenciadas clinicamente à medida que a doença evolui e se caracterizam por dor de forte intensidade com descamação da pele. Nos estágios avançados da NET, como diagnóstico diferencial temos:

  • Síndrome do choque tóxico (geralmente apresenta envolvimento mais proeminente de múltiplos órgãos e diferentes manifestações cutâneas, como exantema macular nas palmas das mãos e plantas dos pés que evolui para descamação ao longo de aproximadamente 2 semanas)

  • Eritroderma esfoliativo (geralmente poupa as mucosas e não é tão doloroso)

  • Pênfigo paraneoplásico (às vezes com diferentes achados mucocutâneos ou em pacientes com evidências de câncer)

Em crianças, a NET é menos comum e precisa ser diferenciada da síndrome estafilocócica da pele escaldada, normalmente observando as mucosas poupadas e os fatores de risco, como história de fármacos e suspeita clínica de infecção estafilocócica.

Prognóstico

Necrólise epidérmica tóxica grave é semelhante a queimaduras extensas; os pacientes tornam-se gravemente enfermos, podendo ser incapazes de se alimentar ou abrir os olhos e sofrem grande perda de líquidos e eletrólitos. Esses indivíduos estão em grande risco de se contagiar com infecções, sofrer falência de múltiplos órgãos e morte. Com a introdução rápida da terapia, a sobrevida chega a 90%. O grau de gravidade da doença na NET ( Classificação de gravidade da doença da necrólise epidérmica tóxica (SCORTEN)) gradua sistematicamente 7 fatores de risco independentes nas primeiras 24 h de internação hospitalar para determinar a mortalidade em um paciente em particular.

Tabela
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Classificação de gravidade da doença da necrólise epidérmica tóxica (SCORTEN)

Fatores de risco*

Classificação

0

1

Idade

< 40 anos

40 anos

Associado a câncer

Não

Sim

Batimentos cardíacos (por minuto)

< 120

120

Nitrogênio ureico sanguíneo, mg/dL (mmol/L)

28 (10)

> 28 (10)

Acometimento da superfície corporal

< 10%

10%

Bicarbonato sérico, mEq/L (mmol/L)

≥ 20 (20)

< 20 (20)

Glicemia, mg/dL (mmol/L)

250 (14)

> 250 (14)

*Mais fatores de risco indicam maior grau e maior taxa de mortalidade (%) como se segue:

  • 0–1 = 3,2% (IC: 0,1–16,7)

  • 2 = 12,1% (IC: 5,4 a 22,5)

  • 3 = 35,3% (IC: 19,8 a 53,5)

  • 4 = 58,3% (IC: 36,6 a 77,9)

  • 5 => 90% (IC: 55,5 a 99,8)

IC = intervalo de confiança.

Dados de Bastuji-Garin S, Fouchard N, Bertocchi M, et al.: SCORTEN: A severity-of-illness-score for toxic epidermal necrolysis. Journal of Investigative Dermatology 115:149–153, 2000.

Tratamento

  • Cuidados de suporte

  • Ciclosporina

  • Possivelmente troca plasmática e imunoglobulina IV (IgIV)

O tratamento tem mais sucesso quando síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica são reconhecidas precocemente e tratadas em unidade de internação dermatológica ou unidade de terapia intensiva; tratamento e uma unidade de queimados em estado grave. A consulta com um oftalmologista e cuidados oculares especializados são imprescindíveis quando há lesões oculares. Fármacos potencialmente causadoras devem ser suspensas imediatamente. Os pacientes são isolados para minimizar a exposição a infecções e são tratados com reposição de líquidos, eletrólitos, sangue e suplementos nutricionais, quando houver necessidade. Os cuidados da pele se direcionam a um rápido tratamento de infecção bacteriana secundária e cuidados diários das feridas para queimaduras graves. O uso de antibióticos profiláticos sistêmicos é controverso e deve ser evitado.

O tratamento farmacológico da síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica é controverso. A ciclosporina (3 a 5 mg/kg VO uma vez ao dia) inibe as células CD8, tendo demonstrado reduzir a duração da doença ativa em 2 a 3 dias em certos casos e possivelmente menor mortalidade. O uso de corticoides sistêmicos é controverso e muitos especialistas consideram que eles aumentam a mortalidade por causa das taxas mais altas de infecção e do risco de mascarar uma sepse. Mas estudos recentes mostraram melhora nos desfechos oculares com pulsoterapia precoce com corticoides.

A troca plasmática pode remover metabólitos ou anticorpos reativos a fármacos e pode ser considerada. A administração precoce de alta dose de IGIV 2,7 g/kg, por 3 dias, bloqueia anticorpos e ligantes Fas. Mas apesar de alguns resultados iniciais notáveis com o uso de doses altas de IGIV para NET, estudos clínicos adicionais envolvendo pequenos grupos não sugeriram nenhuma melhoria ou até mesmo taxas mais altas de mortalidade do que o esperado (1).

Referência sobre o tratamento

  • Kirchhof MG, Miliszewski MA, Sikora S, et al: Retrospective review of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis treatment comparing intravenous immunoglobulin with cyclosporine. J Am Acad Dermatol 71(5):941-947, 2014. doi: 10.1016/j.jaad.2014.07.016.

Pontos-chave

  • Os fármacos causam > 50% dos casos de SSJ e até 95% dos casos de NET, mas infecção, vacinação e doença do enxerto versus hospedeiro também são causas potenciais.

  • Confirmar o diagnóstico por biópsia (que mostra epitélio necrosado) se as características clínicas (p. ex., lesões alvo progredindo para bolhas, envolvimento ocular e de mucosas, sinal de Nikolsky, descamação em folhas) forem inconclusivas.

  • O tratamento precoce diminui a taxa de mortalidade, que frequentemente é alta.

  • Exceto para casos leves, tratar a SSJ/NET em uma unidade de queimados e em terapia intensiva.

  • Consultar um oftalmologista se os olhos forem afetados.

  • Considerar ciclosporina e, possivelmente, troca plasmática para casos graves.

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