해설—COVID-19 백신: 백신 유도 면역 혈전성 혈소판감소증

옥스퍼드-아스트라제네카(AZ) COVID-19 백신을 접종받은 몇몇 사람들이 비정상 혈전(혈전증)을 보였다는 보고가 2021년 3월 초 유럽에서 나오기 시작했다. 많은 사람들이 흔치 않은 중요한 부위에서 혈전을 보였으며, 특히 뇌로부터 혈액을 배출하는 정맥을 차단하는 혈전(뇌정맥동 혈전증 또는 CVST라고 함)이 발생했다. 일부 사람들에게서 CVST는 뇌출혈과 관련이 있었다. 또한 복부 기관 또는 다리로부터 혈액을 배출하는 정맥에서 혈전이 발생했다(심부정맥 혈전증 참고). 증상으로는 중증의 두통, 복통, 오심과 구토, 시력 변화, 숨가쁨 및/또는 다리 통증이 있었다.

2021년 4월 4일 기준으로, 유럽 연합과 영국에서 AZ 백신을 접종받은 3400만 명에게서 169건의 CVST가 보고되었으며(1백만 명의 AZ 백신 접종자들에게서 약 5건의 CVST), 30명 이상이 사망했다(1). 4월 21일 미국에서 존슨 앤 존슨/얀센(J&J) COVID-19 백신 약 8백만회분이 접종된 후, 15명에게서 백신 사용 후 유사한 CVST 보고가 있었으며(1백만 명의 J&J 백신 접종자들에게서 약 2건의 CVST), 3명이 사망했다. 미국에서 모든 사례는 여성에서 발생했으며, 13명은 18~49세, 2명은 50세가 넘은 여성들이었다. 혈전은 COVID-19 백신 접종 후 4~20일째에, 주로 이전에 건강한 사람들에게서 발생했다.

의사들이 이 비정상 혈전을 연구함에 따라, 이 환자들이 낮은 혈중 혈소판 수치(혈소판감소증이라고 함)를 보였음이 분명해졌다. 혈소판은 혈류를 순환하며 혈액 응고를 돕는 세포이기에, 이는 역설적이다. 보통 혈소판 수치가 낮은 경우, 매우 쉽게 출혈이 발생한다. 그러나 의사들은 혈소판 수치가 낮아진 이유가 혈소판이 비정상 혈전을 생성하는 데 소진되었기 때문이라는 사실을 발견했다. COVID-19 백신 접종 후 중증 혈전과 혈소판감소증의 임상 양상은 백신-유도 면역 혈전성 혈소판감소증 또는 VITT로 불리게 되었다(2).

문제는 이러한 양상이 왜 백신 접종 후 발생하는가에 있었다.

의사들은 낮은 혈소판 수치를 동반한 이 비정상 신규 혈전 소견이 헤파린 유도 혈소판감소증(HIT)이라는 질환에서도 발생했음을 발견했으며, HIT는 항응고제 헤파린 투여 후 약 5~10일째에 발생할 수 있는 드문 합병증이다. 의사들은 HIT가 헤파린에 대한 복잡한 면역체계 반응으로 인해 발생했음을 알고 있었으며, 이러한 반응의 산물로 혈소판을 활성화시키는(따라서 혈전을 형성하고 혈소판 수를 감소시키는) 항체가 형성된다. 그 후 연구자들은 COVID-19 백신 접종 후 일부 접종자들에게서 발생하는 유사한 항체를 발견했다. 검사를 통해 이 항체를 검출하고 VITT 진단을 확인할 수 있다.

J&J와 AZ 백신은 백신의 활성 성분을 전달하기 위해 무해한 형태의 아데노바이러스를 사용하여 생산되고, 모더나와 화이자 백신은 바이러스를 사용하지 않는다. 따라서 일부 전문가들은 아데노바이러스와 VITT 간 관련성을 의심한다. 다른 한편으로, 러시아와 중국 백신도 아데노바이러스를 사용하나 이 백신 사용 후 발생한 VITT 보고는 없다.

미국에서 이용 가능한 첫 백신인 모더나와 화이자-바이오엔텍의 mRNA COVID-19 백신은 처음에 혈전을 야기하지 않는 것으로 생각되었으나, 미국에서 mRNA 백신 접종자들의 최근 연구는 이 그룹에서도 백신 접종 후 2주 내에 1백만 명의 mRNA 백신 접종자들 중 약 4건의 CVST 비율로 드문 CVST 발생을 보고했다(3).

CVST는 또한 COVID-19의 자연 감염 후 발생할 수 있으며(1백만 명의 COVID-19 환자들 중 약 40건의 CVST), 이는 COVID-19 백신 접종 후보다 약 10배 더 높은 수치이다. 이 질환은 헤파린 또는 유사한 약물을 투여받지 않은 달리 건강한 사람들에게서 매우 드물게 나타난다(1백만 명당 약 0.4건의 CVST) (3).

VITT가 특히 위험한 것은 과도한 혈전에 사용되는 가장 일반적인 치료가 헤파린이라는 것이다. 그러나 VITT 환자들에게서 헤파린은 실제로 문제를 악화시킨다. 따라서 혈소판 수치가 낮고 COVID-19 백신 접종 후 검사에서 혈전이 나타나는 경우, 의사들은 VITT를 의심하고 항체 검사를 실시한 후 헤파린 투여를 피해야 한다. 항응고제가 필요한 경우, 의사들은 대신 아가트로반 또는 레피루딘과 같은 보다 새로운 항응고제 중 하나를 투여해야 한다. 이들은 또한 고용량 정맥내 면역글로불린(IVIG)을 투여하고, 이는 VITT 항체 유도 혈소판 활성화를 신속히 차단하는 데 도움이 된다(4).

치료의 부작용에 대해 생각할 때, 치료할 때의 위험과 치료하지 않을 때의 위험을 비교하는 것이 중요하다. 백신 미접종자들 중 증상성 COVID-19에 걸리는 1백만 명당 약 10,000명~20,000명이 사망할 가능성이 있다(5). AZ, J&J, 화이자, 모더나 COVID-19 백신은 COVID-19로 인한 거의 모든 사망을 예방하는 것으로 나타났다. AZ 또는 J&J 백신을 접종받은 1백만 명당 1명 미만이 CVST로 사망할 가능성이 있다.  따라서 COVID-19 백신 접종 후 CVST 위험은 백신의 유익성과 비교해 여전히 매우 낮다.

2021년 4월 20일, 유럽의약품청(European Medicines Agency, EMA) 안전성 위원회는 J&J 백신과 관련하여 “COVID-19는 입원 및 사망 위험과 관련이 있다. 보고된 혈전과 낮은 혈중 혈소판 수치는 매우 드물고, COVID-19 예방에서 [존슨 앤 존슨 백신의] 전반적 유익성이 부작용 위험을 능가한다”고 결론 내렸다. 이들은 또한 혈전과 낮은 혈중 혈소판 수치에 관한 경고를 백신의 매우 드문 부작용으로 표시해야 한다고 결론 내렸다(6). EMA는 이보다 앞서 AZ 백신에 대해 유사한 결론을 내렸다(1). CDC와 FDA도 J & J 백신에 관한 유사한 결론에 도달했다(7).

참고자료

1. European Medicines Agency: AstraZeneca’s COVID-19 vaccine: EMA finds possible link to very rare cases of unusual blood clots with low blood platelets. 2021년 4월 7일. 2021년 4월 26일 접속. 출처: https://www.ema.europa.eu/en/news/astrazenecas-covid-19-vaccine-ema-finds-possible-link-very-rare-cases-unusual-blood-clots-low-blood

2. Bussel JB, Connors JM, Cines DB, et al: Thrombosis with thrombocytopenia syndrome (also termed vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia. Version 1.2. American Society of Hematology 2021년 4월 25일. https://www.hematology.org/covid-19/vaccine-induced-immune-thrombotic-thrombocytopenia

3. Taquet M, Husain M, Geddes JR, et al: Cerebral venous thrombosis and portal vein thrombosis: a retrospective cohort study of 537,913 COVID-19 cases. OSF https://osf.io/a9jdq/

4. Warkentin TE: High-dose intravenous immunoglobulin for the treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: A review. Expert Review of Hematology 12(8):685–698, 2019. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/17474086.2019.1636645

5. Ritchie H, Ortiz-Ospina E, Beltekian D, et al: Mortality risk of COVID-19: How did confirmed deaths and cases change over time? OurWorldInData.org에 온라인으로 발표, 출처: https://ourworldindata.org/mortality-risk-covid#how-did-confirmed-deaths-and-cases-change-over-time

6. European Medicines Agency: COVID-19 vaccine Janssen: EMA finds possible link to very rare cases of unusual blood clots with low blood platelets. 2021년 4월 20일. https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccine-janssen-ema-finds-possible-link-very-rare-cases-unusual-blood-clots-low-blood

7. US Food and Drug Administration: Janssen COVID-19 vaccine. 2021년 4월 23일 업데이트. https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/coronavirus-disease-2019-covid-19/janssen-covid-19-vaccine