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COVID-19: 치료제 및 예방제

COVID-19 참고 자료 홈페이지 
기고자: Matthew E. Levison, MD, Adjunct Professor of Medicine, Drexel University College of Medicine

 

2021년 2월 25일

호흡기 분비물 내 SARS-CoV-2 바이러스 부하는 증상 개시 전과 후 며칠 동안 급격하게 증가한다. 바이러스 복제는 SARS-CoV-2 감염의 이 초기 단계에서 특히나 활발하기에, SARS-CoV-2 항체 기반 요법과 항바이러스제로 바이러스 복제 조절은 숙주가 효과적인 면역 반응을 개시하기 가장 큰 효과가 있을 수 있는 반면, 면역조절제는 과다염증 상태가 우세할 수 있는 질병 경과의 후기 단계에 보다 큰 효과가 있을 수 있는 것으로 생각된다.

제제 요약

치료와 예방을 위해 많은 제제들을 평가하고 있으나, 유감스럽게도 지금 현재 몇몇 제제들만이 승인되었거나 확실히 유익한 것으로 밝혀졌다.

렘데시비르는 COVID-19 치료제로 현재 FDA의 승인을 받은 유일한 항바이러스제이다(1). 그러나 렘데시비르는 매일 정맥내로 투여해야 하기에 입원 환경에서의 사용으로 국한되고, 산소 보충이 필요할 정도로 중증 질병 상태의 환자들에게만 혜택을 제공하는 것으로 밝혀졌다.

SARS-CoV-2 항체 기반 요법은 단클론 항체(Mab) 밤라니비맙(또한 Eli Lilly사의 LY-CoV555와 LY3819253으로도 알려짐) 또는 두 가지 Mab 카시리비맙 + 임데비맙 병용요법(또한 Regeneron사의 REGN-COV2로도 알려짐) 시험들에서 감염 경과의 초기에 외래환자들에게 혜택을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 긴급사용승인(EUA)을 통해 COVID-19 외래환자들에게 제공되는 이 두 Mab 제품은 호흡기 분비물 내 바이러스 부하를 감소시키고, 질병 진행의 위험이 높은 외래환자들의 증상을 호전시키며, 병원과 응급실 방문을 감소시키는 것으로 나타났다(2, 3).

코르티코스테로이드, 특히 덱사메타손은 감염에 대한 과장된 면역/염증 반응이 우세한 COVID-19 경과의 후반기에 투여하는데, 산소 보충이 필요한 입원 환자들의 생존을 개선시키는 것으로 나타났고, 기계적 환기가 필요한 환자들에게서 가장 큰 효과가 관찰되었다.

단클론 항체

Mab은 특정 항원 부위에 결합하도록 설계된 실험실 생성 항체 단백질이다. 인간화 Mab는 비-인간 종들로부터 유래한 항체로, 이의 단백질 서열은 인간에서 자연적으로 생성되는 항체와의 유사성을 증가시켜 인체 면역체계에 의해 파괴될 가능성을 낮추도록 변경되었다. Mab은 에볼라 바이러스와 호흡기 세포융합 바이러스로 인한 바이러스 감염을 치료하는 데 성공적으로 사용되었다.

SARS-CoV-2용 Mab은 SARS-CoV-2 바이러스 표면에 존재하는 스파이크 단백질의 ACE2 수용체 결합 부위(RBD)상의 특정 부위에 결합하기에, 숙주 세포 표면에서 ACE2 수용체와 경쟁하여 바이러스가 숙주 세포에 침투하는 것을 막아준다.

대부분의 Mab의 긴 반감기(약 3주)로 인해, 단회 주입으로 충분할 것으로 생각된다. Mab는 COVID-19 감염자에 노출된 접촉자들의 예방과 이들이 효과적인 면역 반응을 개시하기 전 COVID-19의 가장 초기 단계에서 감염자의 감염 치료에 모두 사용할 수 있는 가능성이 있다. Mab은 또한 노인들, 백신 접종 후 확실한 보호 반응을 생성하지 못할 수 있는 기저 동반 질환자들을 보호하는 데 사용할 수 있다. 발병 기간 동안 요양원 입소자들에게 투여하는 Mab은 감염 전파를 제한할 수 있다.

NIH COVID-19 치료 지침 패널은 경증 내지 중등도 COVID-19 외래환자들의 치료에 밤라니비맙 또는 카시리비맙 + 임데비맙 사용의 찬성 또는 반대를 권장하기에는 데이터가 충분하지 않다고 생각한다. 밤라니비맙과 카시리비맙 + 임데비맙 간 임상 유효성 또는 안전성에 차이가 있는지 확인하는 데 현재 이용 가능한 비교 데이터도 없다(4, 5). EUA는 이 Mab 사용을 COVID-19 외래환자들로 제한한다. COVID-19로 인해 입원한 환자들은 임상시험 이외에는 밤라니비맙 또는 카시리비맙 + 임데비맙을 투여받아서는 안 된다.

회복기 혈장

COVID-19로부터 회복한 사람들의 혈장에는 보통 SARS-CoV-2 바이러스를 중화시킬 수 있는 항체가 있다.

공개 무작위 배정 임상시험(6)은 중국 우한의 7개 의료 센터에서 중증 또는 생명 위협적인 COVID-19로 입원한 103명의 환자들에게서 SARS-CoV-2 스파이크 수용체 항체 역가가 1:640 이상인 회복기 혈장과 표준 치료를 비교했다. 우한의 COVID-19 발병 통제로 인해 조기에 종료된 이 시험은 28일 내에 임상 개선까지의 시간의 일차 결과에서 투여군들 간에 유의한 차이가 없음을 발견했다. 그러나 회복기 혈장은 질병 개시 후 약 1개월째에 투여했다.

또 다른 소규모 임상시험은 후향적으로 매칭한 대조 환자들과 비교해 삽관이 필요하지 않은 39명의 입원한 환자들에게서 중화 역가 희석이 1:320 이상인 회복기 혈장으로부터의 이득을 보고했다(7). 그 결과, FDA는 환자의 의사가 단일 환자 응급 임상시험계획승인(IND) 신청을 요청하는 경우, 중대한 또는 즉각적으로 생명 위협적인 COVID-19 감염 환자들에게서 회복기 혈장의 긴급 사용을 허가했다(8). 미국에서 70,000명 이상의 환자들이 Mayo Clinic의 “동정적 사용 프로그램”(EAP)을 통해 COVID-19 회복기 혈장을 투여받았다. 이 프로그램은 치료받지 않은 대조군을 포함하지 않았고, 주로 중증 또는 생명 위협적인(위중한) COVID-19 감염 성인 환자들에게 회복기 혈장에 대한 접근을 제공하도록 설계된 공개 임상시험 계획서이다(9). Mayo Clinic EAP는 FDA가 회복기 혈장의 긴급 사용을 허가한 2020년 8월 28일 중단되었다.

회복기 혈장 수혈 내 항체 수치와 30일 사망률에 관한 데이터가 이용 가능한 Mayo Clinic EAP에서 COVID-19로 입원하여 수혈받은 성인 하위군의 후향적 코호트 연구(2021년 1월 발표)에서, 항체 역가가 높은 회복기 혈장 수혈은 수혈 전 기계적 환기를 받지 않은 환자들에게서 저역가 혈장만의 수혈보다 유익한 것으로 나타났으며, COVID-19 진단 후 72시간 내에 수혈하는 경우 특히나 유익했다. 3,082명의 환자들 중 회복기 혈장 수혈 후 30일 내 사망은 고역가군의 515명중 115명(22.3%), 중간 역가군의 2006명의 환자들 중 549명(27.4%), 저역가군의 561명의 환자들 중 166명(29.6%)에게서 발생했다(10). 그러나 2020년 10월 9일 마지막으로 업데이트된 NIH COVID-19 치료 지침 패널은 COVID-19 치료에 COVID-19 회복기 혈장 사용의 찬성 또는 반대를 권장하기에 데이터가 충분하지 않다고 판단했다(11).

Mayo Clinic 동정적 사용 임상시험 계획서의 임상시험 결과와 다른 소규모 임상시험들의 결과에 기반하여, FDA는 2021년 2월 4일 긴급사용승인(EUA)을 다음과 같이 업데이트했다 - 질병 경과의 초기 단계에 입원한 환자들과 적절한 내인성 항체 반응을 생성할 수 없는 체액 면역이 손상된 환자들에 한해서만 고역가 회복기 혈장만을 사용해야 한다. 저역가 회복기 혈장 사용은 더 이상 허가되지 않는다.

항바이러스제

 

렘데시비르: 렘데시비르는 전구약물로 정맥내로 투여하는 아데노신 뉴클레오시드 유사체로, 숙주 세포가 약물에 대한 투과성이 더 높다(12). 전구약물은 숙주 세포 내에서 RNA 의존적 RNA 중합효소(RNA 템플릿으로부터 RNA 복제를 촉진하는 효소)를 방해하여 바이러스 복제를 중단시키는 활성 대사물로 전환된다. 체외와 동물 모델에서 SARS-CoV-2를 억제하는 것으로 나타난 렘데시비르는 2020년 5월 1일 COVID-19에 사용하도록 FDA로부터 긴급 승인을 받은 첫 번째 약물이었다. COVID-19에서 렘데시비르 효과를 평가하는 여러 임상시험들의 결과가 동료 검토 의학 학회지에 발표되었다.

 

이 임상시험들 중 첫 번째 시험은 2020년 5월 16일 란셋(Lancet)에 발표되었다(13). 중증 COVID-19 폐렴과 실내 공기에서 호흡하는 동안 저산소증을 경험한 중국 우한에서 입원한 성인들을 대상으로 한 이 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험은 중국에서 COVID-19 발병이 통제되었기에 사전에 목표했던 표본 크기를 확보하기 전에 종료되었다. 렘데시비르 투여(150명의 환자들에게 1일 1회 주입으로 제1일에 200 mg IV 투여 후 제2일~10일에 100 mg 투여) 시 76명의 환자들에게서 표준 치료 이득 이상에 달하는 통계적으로 유의한 이득이 관찰되지 않았다. 그러나 일차 평가변수인 임상 개선까지의 시간은 대조군보다 렘데시비르군에서 숫자적으로 짧았으며, 증상 발생 10일 내에 투여받은 환자들에게서 특히나 그러했다. 시험군들 간에 유의하게 차이를 보이지 않았을지라도, 침습적 기계 환기 기간도 대조군보다 렘데시비르군에서 숫자적으로 더 짧았다. 시험자는 향후 시험들이 렘데시비르의 잠재적 효과를 보다 명확히 이해하기 위해 중증의 COVID-19 환자들에게 보다 빠른 치료, 렘데시비르 고용량 요법, 다른 항바이러스제 또는 SARS-CoV-2 중화 항체와의 병용요법으로 렘데시비르를 포함해야 한다고 제안했다.

 

여러 국제 임상시험 기관들에서 실시한 다음 임상시험도 렘데시비르(제1일에 200 mg IV 부하 용량 투여 후 최대 추가로 9일 동안 100 mg 1일 1회 투여)의 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험이었다. 이는 2020년 5월 22일 뉴잉글랜드 의학저널(New England Journal of Medicine)에 발표되었다(14). COVID-19와 하기도 침범으로 입원한 성인들을 대상으로 한 이 임상시험에서, 렘데시비르를 투여받은 538명의 환자들(11일)은 위약을 투여받은 521명의 환자들(15일)보다 4일 빨리 회복했다(P < 0.001). 회복은 병원 퇴원 또는 감염 통제 목적으로만의 입원으로 정의되었다. 회복까지의 보다 짧은 시간 반응을 확인한 자료모니터링위원회는 잠재적 임상 혜택을 이유로 미국 국립 알레르기 전염병 연구소(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)의 임상시험 팀원들에게 조기에 데이터를 눈가림 해제하도록 권장했다. 회복까지의 보다 짧은 시간은 (저유량 산소를 투여받는) 중등증 환자들에게서 가장 두드러졌다. 보다 중증의 환자들, 즉 연구 등록 시 고유량 산소 또는 비침습적 환기, 기계적 환기 또는 ECMO가 필요한 환자들에게서 혜택이 관찰되지 않았으나, 연구는 하위군들 내 차이를 검출할 검정력이 없었다. 산소 보충이 필요하지 않은 환자들의 회복까지의 시간 중앙값은 렘데시비르군(5일)과 위약군(6일)에서 유사했다. 14일째에 사망률의 경우, 렘데시비르를 투여받은 환자들의 7.1%가 사망했고 위약을 투여받은 환자들의 11.9%가 사망했으며, 이 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 그러나 추가 자료에 기반한 후속 분석은 62%의 유의한 감소를 발견했다(대조군에서 제14일에 12.5% 사망률과 비교해 렘데시비르를 투여받은 환자들에게서 7.6% 사망률; P < 0.001—15).

또 다른 시험은 폐렴의 방사선학적 증거가 있고 실내 공기를 호흡하는 동안 저산소증을 보이나 기계적 환기 또는 ECMO가 필요하지 않은 COVID-19로 입원한 환자들에게서 5일(200명) 대 10일(197명) 동안의 렘데시비르 요법 결과를 비교했다(16). 그러나 10일 투여군이 5일 투여군보다 베이스라인에서 보다 심한 질병 중증도를 보였으며, 5일군보다 10일군의 보다 많은 환자들이 투여 개시 전 기계적 환기를 사용했다. 베이스라인 임상 상태에 대해 조정한 후, 제14일까지 임상 개선은 5일군에서 64%, 10일군에서 54%의 환자들에게서 이루어졌다.

NIH COVID-19 치료 지침 패널은 산소 보충이 필요하지 않은 입원 환자들에게서 렘데시비르 사용을 찬성 또는 반대하기에 데이터가 충분하지 않다고 판단하나, 이 환자들의 질병 진행 위험이 높은 경우 이의 사용이 적절할 수 있다고 언급한다(1). NIH 패널은 미미한(예, 코 삽입관을 통한) 산소 보충이 필요한 COVID-19 입원 환자들에게 렘데시비르 단독 사용을 권장한다. 이 환자들에게 산소량 증량이 필요한 경우와 환자들이 고유량 기기 또는 비침습적 환기를 통한 산소가 필요한 경우, 렘데시비르 + 덱사메타손이 권장된다(1). 침습적인 기계적 환기 또는 ECMO가 필요한 입원 환자들의 경우 덱사메타손 단독요법이 권장되나, 최근 삽관한 환자들의 경우 렘데시비르 + 덱사메타손을 고려할 수 있다(1).

침습적인 기계적 환기 및/또는 ECMO가 필요하지 않은 환자들에게 권장되는 렘데시비르 치료 기간은 5일이다. 환자가 임상 호전을 보이지 않는 경우, 최대 10일까지 치료를 연장할 수 있다(1, 17). 침습적인 기계적 환기 및/또는 ECMO가 필요한 환자들에게 권장되는 총 치료 기간은 10일이다(1).

한 무작위 배정, 위약 대조 임상시험은 현재 미국의 18~45세의 성인들에게서 입원이 필요한 보다 중증 단계로 진행하는 것을 차단하기 위해 감염이 초기 단계일 때 외래환자 환경에서 COVID-19를 치료하는 데 렘데시비르 분무 흡입 버전 사용을 평가하고 있다. 렘데시비르 흡입 제형은 또한 상기도와 하기도의 일차 SARS-CoV-2 감염 부위로 직접 약물을 전달할 것이다(18). 그러나 이전 임상시험에서 정맥내 렘데시비르는 산소 보충이 필요하지 않은 환자들에게서 회복까지의 시간을 단축시키지 않았음에 유의해야 한다. 이 환자들에게서 회복까지의 시간은 렘데시비르(5일)군과 위약군(6일)에서 유사하게 나타났다. 따라서 분무형 렘데시비르가 매우 초기 감염에서 효력을 발휘할지 명확하지 않다.

다른 항바이러스제: 파비피라비어는 RNA 의존적 RNA 중합효소를 선별적으로 억제하는 구아노신 뉴클레오시드 유사체이다. 이는 숙주 세포 내에서 바이러스 복제를 억제하는 활성 삼인산염으로 대사되는 전구약물이다. 이 약물은 경구와 정맥내 투여로 이용 가능하고, 일본에서 인플루엔자 치료제로 승인되었다. 이는 중국, 인도, 러시아에서 COVID-19 치료제로 시판되고 있으며, 미국에서 임상시험 중이다. 무작위 배정 대조 임상시험이 유효성을 보여주는 경우, 파비피라비어와 같은 경구 항바이러스제는 감염으로 인해 입원이 필요할 정도로 중증이 아닌 초기 단계에서 외래환자 요법으로 허용될 수 있다.

 

이버멕틴은 여러 기생충 감염(회선사상충증, 연충증, 개선충 포함)을 치료하는 데 사용되는 약물로, 체외에서 폭 넓은 항바이러스 활성을 보여 세포 배양에서 SARS-CoV-2, 뎅기, 지카, HIV, 황열병 복제를 억제하는 것으로 나타났다. 그러나 약동학과 약력학 시험은 SARS-CoV-2 항바이러스 활성에 필요한 혈장 농도를 달성하기 위해 인체에 사용하도록 승인된 용량보다 최대 100배 더 높은 용량을 투여해야 함을 시사한다. 이버멕틴은 SARS-CoV-2 감염을 포함한 바이러스 감염 치료제로 승인되지 않았다. 기발표된 COVID-19 환자들에게 이버멕틴을 사용하는 무작위 배정 임상시험과 후향적 코호트 시험들의 경우 상당한 방법론적 제약이 있기에, NIH COVID-19 치료 지침 패널은 임상시험을 제외하고 COVID-19 치료에 이버멕틴을 사용하지 말 것을 권장한다(19). FDA는 2020년 4월 동물용 이버멕틴을 인간의 COVID-19 치료에 사용하지 말 것을 경고했다(20).

로피나비르 및 리토나비르는 HIV/AIDS 치료제로 승인된 병용요법으로, 체외에서 SARS-CoV-2 복제를 억제하는 것으로 나타났으나, 전형적인 로피나비르/리토나비르 용량으로 달성한 혈장 약물 농도는 SARS-CoV-2 복제를 억제하는 데 필요할 수 있는 농도보다 훨씬 낮고(21) 이 병용요법은 임상시험에서 실패했다(22). 유사하게, HIV/AIDS 치료제로 승인된 또 다른 병용요법인 다루나비르/코비시스타트는 COVID-19 치료에 효과적이지 않았다(23). 7월 초 세계보건기구는 COVID-19로 입원한 환자들을 대상으로 한 로피나비르/리토나비르 임상시험을 중단시켰다. NIH COVID-19 치료 지침은 임상시험을 제외하고, COVID-19 치료에 로피나비르/리토나비르 또는 다른 HIV 프로테아제 억제제를 사용하지 않도록 권장한다(24).

클로로퀸과 독성이 덜한 버전인 히드록시클로로퀸(HCQ)은 체외에서 SARS-CoV-2의 세포 내 복제를 억제할 수 있으나, HCQ는 원숭이에서 감염을 예방하지 못했고 단독 또는 아지스로마이신과 병용 투여한 HCQ는 감염된 원숭이를 치료하지 못했다(25). HCQ는 또한 무작위 배정 임상시험에서 외래환자의 초기 COVID-19를 치료하지 못했으며(26), 입원한 환자들의 COVID-19를 치료하지 못했다(27). 이는 또한 이 환자들에게서 유해한 것으로 확인되었다(28).

세계보건기구(29)와 NIH(30)는 COVID-19 치료제로 HCQ 임상시험을 중단시켰다. 미국 식품의약청(Food and Drug Administration, FDA)은 클로로퀸과 HCQ의 긴급 승인을 취소하고 이 약물들이 COVID-19 치료에 사용될 때 심장과 다른 기관들에 중대한 부작용을 야기할 수 있다고 경고했다(31). NIH COVID-19 치료 지침 패널은 임상시험을 제외하고, 외래 / 입원한 환자들의 COVID-19 치료에 아지스로마이신과 함께 또는 없이 클로로퀸 또는 HCQ를 사용하지 말 것을 권장하고, 패널은 COVID-19 치료에 고용량 클로로퀸(10일 동안 600 mg 1일 2회)을 사용하지 말 것을 권장한다(32).

재조합 앤지오텐신 전환 효소 2(ACE2): 실험실에서 만든 인간 가용성 재조합 ACE2 단백질은 숙주 세포 결합 ACE2 단백질에 달라붙기 전 SARS-CoV-2에 결합하여, 취약한 숙주 세포를 감염시키는 데 이용 가능한 바이러스 양을 줄일 수 있다. 인간 가용성 재조합 ACE2는 급성 호흡 곤란 증후군의 제1상과 제2상 임상시험들에서 시험했고(33, 34), 체외에서 인간 세포는 물론, 혈관과 신장 “유사기관”의 SARS-CoV-2 감염을 억제할 수 있다(35). 인간 재조합 가용성 ACE2는 아직 동물 모델에서 시험하지 않았을지라도, 중증 형태의 COVID-19에 감염된 첫 환자가 인간 재조합 가용성 ACE2로 “성공적으로” 치료받은 것으로 보고되었다(36).

 

면역조절제.

 

코르티코스테로이드: Lane 박사와 Fauci 박사는 뉴잉글랜드 의학 저널(New England Journal of Medicine) 사설에서 덱사메타손과 같은 면역억제제 또는 다른 면역조절제가 바이러스 부하가 감소하고 면역과 염증 반응이 질병의 주요 동인일 수 있는 SARS-CoV-2 감염 과정의 후기 단계에 보다 효과적일 수 있다고 지적한다(37).

2020년 6월 중순, 저산소성 COVID-19 폐렴과 과다염증의 생화학적 증거가 있는 56명의 성인들에게서 6일 과정의 메틸프레드니솔론 치료가 유익한 효과를 얻은 것으로 보고되었다(38). 한 달 후, 옥스퍼드 대학(Oxford University)에서 수행한 COVID-19 요법의 무작위 배정 평가(Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy, RECOVERY) 협력 그룹에 의한 훨씬 큰 규모의 연구가 뉴잉글랜드 의학 저널(New England Journal of Medicine)에 발표되었다. 이 연구에서 COVID-19로 입원한 영국 환자들은 최대 10일 동안 경구 또는 IV 덱사메타손 6 mg/일(2,104명) 또는 평상시 치료(4,321명)를 투여받도록 무작위 배정되었다(39). 덱사메타손의 유익한 효과는 침습적 기계적 환기를 이용한 군(사망률 29.3% 대 41.4%)과 침습적 기계적 환기 없이 산소를 투여받은 군(23.3% 대 26.2%)에서 발생했으나, 무작위 배정 시 호흡 지지를 받지 않은 군에서는 발생하지 않았다(17.8% 대 14.0%). 덱사메타손 단독요법은 기계적 환기 또는 ECMO가 필요한 입원 환자들에게서 COVID-19 치료제로 최대 10일 동안 또는 병원 퇴원까지 사용하도록 NIH COVID-19 치료 지침 패널의 승인을 받았다(1). 렘데시비르와 병용 투여하는 덱사메타손은 미미한 산소 보충을 받고 있는 입원한 환자들 중 비강 산소 보충의 증량, 고유량 기기를 통한 산소 전달 또는 비침습적 환기를 필요로 하는 환자들에게 권장되고, 최근 삽관한 환자들에게서 고려할 수 있다(1).

덱사메타손을 이용할 수 없는 경우, 프레드니손, 메틸프레드니솔론 또는 하이드로코티손과 같은 다른 글루코코르티코이드를 사용할 수 있다. 패널은 입원하지 않은 또는 입원했으나 산소 보충이 필요하지 않은 COVID-19 환자들에게 덱사메타손을 사용하지 말 것을 권장한다.

인터페론

인터페론은 항바이러스 특성이 있는 사이토카인 계열이다. 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험에서, 흡입형 인터페론 베타-1a는 COVID-19로 입원한 비-환기 환자들에게 유익한 것으로 밝혀졌으며(40), 공개 무작위 배정 임상시험에서는 피하 인터페론 베타-1a가 중증의 COVID-19 환자들에게 유익함을 보여주지 않았다(41). NIH COVID-19 치료 지침 패널은 임상시험을 제외하고, 중증 또는 위중한 COVID-19 환자들 치료에 인터페론을 사용하지 말 것을 권장한다(42).

사이토카인 억제제: 사이토카인은 감염, 염증, 외상에 대한 조율된 면역학적 반응을 개시하도록 신호를 전달하는 일부 세포에 의해 생성되는 단백질이다. SARS-CoV-2 감염은 과다염증 반응(예, D-이합체 > 10 x 정상치, C 반응 단백질(CRP) > 10 x 정상치 및/또는 페리틴 ≥ 1000 ng/mL)과 전염증성 사이토카인(예, 인터페론 감마[IFNγ], 종양괴사인자 알파[TNFα], 인터루킨 1 베타[IL-1β], 인터루킨 6[IL-6])의 높은 혈청 수치를 유도할 수 있으며, 이 모두는 질병 중증도 및 사망과 관련이 있었다. 실툭시맙, 토실리주맙, 사릴루맙, 아나킨라, 야누스 키나아제(JAK) 억제제(예, 바리시티닙), 브루톤 티로신 키나아제(BTK) 억제제를 포함한 사이토카인을 표적으로 하는 여러 약물들이 COVID-19 치료에 제안되었다.

실툭시맙은 IL-6에 결합하여 IL-6이 IL-6 수용체에 결합하는 것을 차단하는 재조합 인간-마우스 키메라 단클론 항체이다. 토실리주맙과 사릴루맙은 인터루킨-6 수용체(IL-6R)를 표적으로 하여 IL-6이 전염증성 효과를 발휘하지 못하도록 차단하는 재조합 인간화 단클론 항체이다. 아나킨라는 인간 인터루킨 1 수용체 길항제(IL-1Ra)를 약간 변형한 재조합 버전이다. 아나킨라는 IL-1이 인터루킨-1 제I형 수용체에 결합하는 것을 경쟁적으로 억제하여 IL-1의 생물학적 활성을 차단한다. 야누스 키나제(JAK) 억제제인 바리시티닙은 전염증성 사이토카인의 세포내 신호전달 경로를 차단한다. 브루톤 티로신 키나아제(BTK) 억제제는 B-세포 수송, 주화성, 유착에 필요한 B-세포 표면 수용체를 통한 사이토카인 신호전달을 차단한다.

토실리주맙: 2021년 2월 11일 보도자료는 COVID-19 요법의 무작위 배정 평가(RECOVERY) 임상시험의 예비 결과를 보고했으며, 이 시험에서 중증의 COVID-19로 입원한 4,000명이 넘는 환자들(산소를 필요로 하고 염증 증거가 있었음)은 토실리주맙 또는 평상시 치료를 투여받도록 무작위 배정되었다(두 군의 82%의 환자들은 또한 덱사메타손과 같은 전신 코르티코스테로이드로 치료받았다---43). 이 RECOVERY 임상시험은 토실리주맙이 코르티코스테로이드와 병용 투여 시 적지만 통계적으로 유의한 사망률 혜택을 제공함을 발견했다. 평상시 치료를 받은 33%의 환자들과 비교해 토실리주맙을 투여받은 29%의 환자들이 28일 내에 사망했다(P = 0.007). 토실리주맙은 침습적인 기계적 환기로 진행할 확률을 38%에서 33%로 감소시키고(P = 0·0005) 퇴원까지의 시간을 단축시켰다. 이 혜택은 안면 마스크를 통한 산소 공급이 필요한 하위군, 기계적 환기가 필요한 하위군을 포함한 모든 환자 하위군들에서 발생했다. 그러나 토실리주맙은 침습적인 기계적 환기 이용 시간을 감소시키지는 않았다. COVID-19 환자들에게서 실툭시맙, 사릴루맙, 아나킨라의 유효성을 기술한 발표된 데이터가 제한적이다. RECOVERY 토실리주맙 임상시험 결과를 발표하기 전인 2020년 8월 27일에, NIH 패널은 임상시험을 제외하고, COVID-19 치료에 항-IL-6 수용체 단클론 항체(예, 사릴루맙, 토실리주맙) 또는 항-IL-6 단클론 항체(실툭시맙)를 사용하지 말 것을 권장하고(44), NIH 패널은 COVID-19 치료에 아나킨라와 같은 인터루킨(IL)-1 억제제 사용의 찬성 또는 반대를 권장하기에 데이터가 충분하지 않다고 언급한다(45).

NIH COVID-19 치료 지침 패널은 임상시험을 제외하고, COVID-19 치료에 아칼라브루티닙, 이브루티닙, 자누브루티닙과 같은 브루톤 티로신 키나아제(BTK) 억제제; 룩소리티닙, 토파시티닙과 같은 야누스 키나아제(JAK) 억제제를 사용하지 말 것을 권장한다(46).

바리시티닙: COVID-19로 입원하고 폐렴 증거가 있는 환자들이 JAK 억제제인 바리시티닙 또는 위약을 투여받은 무작위 배정 대조 임상시험(두 군 모두 렘데시비르를 투여받았음)에서, 바리시티닙 + 렘데시비르 병용요법은 위약군과 비교해 보다 짧은 회복 시간, 임상 상태의 보다 빠른 호전과 관련이 있었으며, 특히 고유량 산소 또는 비침습적 환기를 받는 환자들에게서 유효했다(47). 바리시티닙은 산소 보충, 침습적인 기계적 환기 또는 체외막 산소화 장치(ECMO)가 필요한 COVID-19로 입원한 성인과 ≥ 2세 아동들에게서 바리시티닙 + 렘데시비르 병용요법으로 사용하도록 긴급사용승인(EUA)을 받았으며, 이는 코르티코스테로이드 +/- 렘데시비르와 유사한 적응증이다. NIH COVID-19 치료 지침 패널은 코르티코스테로이드를 대신 사용할 수 있는 경우 바리시티닙 + 렘데시비르 병용요법 사용의 찬성 또는 반대를 권장하기에 데이터가 충분하지 않다고 생각했다. 코르티코스테로이드를 대신 사용할 수 없는 드문 상황에서, NIH 패널은 산소 보충이 필요한 입원한 비-삽관 환자들의 COVID-19 치료를 위해 바리시티닙 + 렘데시비르 병용요법 사용을 권장한다(48). 패널은 임상시험을 제외하고, 렘데시비르 없이 바리시티닙을 사용하지 말 것을 권장한다. 패널이 COVID-19 치료를 위해 바리시티닙 + 코르티코스테로이드 병용요법 사용의 찬성 또는 반대를 권장하기에 데이터가 충분하지 않다. 두 제제는 강력한 면역억제제이기에, 부가적인 감염 위험의 가능성이 있다.

COVID-19 환자들에게서 항혈전 요법

응고항진 상태는 COVID-19 경과를 악화시킬 수 있다. 정맥 합병증에는 심부 정맥 혈전증(DVT), 폐색전증(PE)이 포함된다. 동맥 합병증에는 허혈성 뇌졸중, 사지 허혈 또는 심근경색을 야기할 수 있는 혈전증이 포함된다. 폐의 미세혈관 혈전증은 산소 교환을 방해한다. 중증 COVID-19 환자들의 고령, 남성 성별, 비만, 암, 정맥 혈전색전증(VTE) 병력 또는 동반 질환은 경증 또는 무증상 질병보다 DVT와 PE 위험을 증가시킨다.

출혈 증가는 전체 용량 항응고제 사용 시 알려진 합병증이기에, COVID-19로 입원한 성인들의 대규모 다국가 임상시험은 항응고제 전체 용량 사용과 보다 낮은 투여 용법(예, 입원 환자들의 혈전을 예방하는 데 사용하는 용법)을 비교했다. 한 군은 비-ICU 병원 치료를 받는 환자들로 구성되었고, 다른 군은 등록 시 ICU 치료가 필요한 위중한 환자들로 구성되었다. ICU 수준 치료는 고유량 비강 산소, 침습적 또는 비침습적 기계적 환기, 승압제 요법 또는 체외막 산소화 장치(ECMO) 지지를 필요로 하는 것으로 정의되었다.

2020년 12월 21일, 등록 시 ICU 수준의 치료가 필요한 중증 COVID-19 환자들을 참여시킨 임상시험의 일부는 보다 높은 치료 용량의 항응고제가 보다 낮은 예방적 항응고 요법과 비교해 기관 지지의 필요와 사망률을 감소시키지 않았다는 중간 분석 결과로 인해 일시 중단되었다(49). 등록 시 ICU 치료가 필요하지 않은 환자들은 계속하여 임상시험에 등록했다.

2021년 1월 22일, 1,000명 이상의 중등도 비-ICU 입원 환자들을 대상으로 전 세계적으로 실시한 대규모 임상시험의 중간 결과에 기반하여, 전체 용량 헤파린은 안전할 뿐만 아니라, 생명 유지 기관을 지지해야 할 필요성 감소와 병원 내 사망률 감소 측면에서 입원 환자들의 혈전을 예방하기 위해 일반적으로 투여한 용량보다 우월했다. 생명 유지 기관 지지 필요성은 고유량 비강 산소, 침습적 또는 비침습적 기계적 환기, 승압제 요법 또는 ECMO 지지가 필요하지 않은 입원 일수로 정의되었다(50). 가능한 사망률 감소 추세도 관찰되었으며, 이에 대한 추가 연구가 이루어지고 있다.

COVID-19 환자들의 항혈전 요법에 대한 최신 NIH COVID-19 치료 지침 패널은 현재 임상시험에 참여하지 않은 COVID-19 입원 환자들의 VTE 예방을 위해 혈전용해제 사용 또는 항응고 예방 용량보다 높은 용량 사용의 찬성 또는 반대를 권장하기에 데이터가 충분하지 않다고 판단한다. 그러나 이 NIH 패널 지침은 COVID-19로 비-ICU와 ICU에 입원한 환자들의 혈전 합병증을 감소시키기 위한 최적의 항응고제 투여에 관한 임상시험 중간 결과가 발표(상기 참조)되기 전인 2020년 12월 17일자 지침이고, 이 권장사항은 이 소견을 반영하지 않을 수 있다(51).

NIH 패널은 또한 다음을 권장한다.

  • 입원한 위중증 COVID-19 환자들에게서 항응고제 또는 항혈소판 요법을 사용할 때마다, 보다 짧은 반감기, 정맥내 또는 피하 투여 가능, 보다 적은 약물-약물 상호작용으로 인해 저분자량 헤파린 또는 미분획 헤파린이 경구 항응고제보다 선호된다.
  • 입원하지 않은 COVID-19 환자들의 경우, 환자가 요법에 대한 다른 적응증이 있거나 임상시험에 참여하고 있지 않은 한, 정맥 혈전색전증 또는 동맥 혈전증 예방을 위해 항응고제와 항혈소판 요법을 개시하지 말아야 한다.
  • 우연히 발견된 혈전색전 증례를 경험하거나 혈전색전성 질환이 강하게 의심되는 COVID-19 환자들은 COVID-19가 없는 환자들의 표준 치료에 따라 항응고제 요법의 치료 용량으로 관리해야 한다.
  • ECMO 또는 지속적인 신대체 요법(CRRT)이 필요하거나 카테터 또는 체외막 필터 혈전증이 있는 COVID-19 환자들은 COVID-19가 없는 환자들의 표준 의료기관 프로토콜에 따라 치료해야 한다.

 

 

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COVID-19 참고 자료 홈페이지