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遺伝性代謝疾患が疑われる患者へのアプローチ

執筆者:

Matt Demczko

, MD, Mitochondrial Medicine, Children's Hospital of Philadelphia

レビュー/改訂 2020年 4月
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遺伝性代謝疾患(先天性代謝異常症)は大半がまれであるため,診断するには強く疑う必要がある。適切な時期に診断を下すことができれば,早期治療が可能となり,急性および慢性の合併症や発達障害,さらには死を回避できる可能性がある。

評価

症状と徴候は非特異的となる傾向があり,それらは遺伝性代謝疾患以外の原因(例,感染)によって生じることの方が多いため,そうしたより可能性の高い原因も検討すべきである。

病歴聴取と身体診察

新生児期に発症する疾患は,より重篤となる傾向があり,そうした疾患の多くで典型的にみられる臨床像としては以下のものがある:

  • 嗜眠

  • 哺乳不良

  • 嘔吐

  • 痙攣発作

発症時期が比較的遅い疾患では,発育および発達が障害される傾向があるが,その他にも嘔吐,痙攣発作,および筋力低下が起こりうる。

発育遅滞は,同化の低下または異化の亢進を示唆するが,その原因としては,エネルギー産生基質の利用可能性の低下(例, 糖原病 糖原病 糖原病は 糖代謝異常症である。数字や名前が付けられた多くの病型があるが,その全てがグリコーゲンの合成または分解に関与する酵素の欠損によって引き起こされる;そうした欠損が肝臓または筋で発生することにより,低血糖が生じたり,異常な量または種類のグリコーゲン(もしくはその中間代謝物)が組織に沈着したりする。 糖原病(GSD)の遺伝形式は,糖原病VIII/IX型が X連鎖性である以外,... さらに読む )と,エネルギーまたはタンパク質の利用効率の低下(例,有機酸血症, 尿素サイクル異常症 尿素サイクル異常症 尿素サイクル異常症は,異化状態またはタンパク質負荷状態下での高アンモニア血症を特徴とする。 他の多くの アミノ酸・有機酸代謝異常症と同様,尿素サイクル異常症とその関連疾患にも多数の病型がある( 表を参照)。 遺伝性代謝疾患が疑われる患者へのアプローチも参照のこと。 原発性尿素サイクル異常症(UCD)には,カルバモイルリン酸合成酵素(CPS)欠損症,オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)欠損症,アルギニノコハク酸合成酵素欠損症(シトル... さらに読む )がある。

発達遅滞は,脳における慢性的なエネルギー欠乏(例, 酸化的リン酸化障害 ミトコンドリア酸化的リン酸化障害 酸化的リン酸化の障害は,常にそうとは限らないが,しばしば 乳酸アシドーシスを引き起こし,特に中枢神経系,網膜,および筋に影響を及ぼす。 遺伝性代謝疾患が疑われる患者へのアプローチも参照のこと。 細胞呼吸(酸化的リン酸化)はミトコンドリア内で進行し,そこでは酸素分子への電子伝達とエネルギー貯蔵物質であるアデノシン三リン酸(ATP)の生成が一連の酵素群によって触媒される。この過程で使用される酵素に異常が生じると,細胞呼吸が障害され,ATP/... さらに読む ),脳に必要なエネルギー基質以外の炭水化物の供給不足(例,無治療の ガラクトース血症 ガラクトース血症 ガラクトース血症は 糖代謝異常症の1つであり,ガラクトースをグルコースに変換する酵素が遺伝学的に欠乏することによって引き起こされる。症状と徴候としては,肝および腎機能障害,認知障害,白内障,早発卵巣不全などがある。診断は赤血球の酵素分析およびDNA解析による。治療法は食事からのガラクトースの除去である。身体的予後は治療により良好となるが,認知性および動作性のパラメータはしばしば正常とならない。... さらに読む におけるウリジン-5-二リン酸-ガラクトース[UDP-ガラクトース]の欠損),または脳における慢性的なアミノ酸欠乏(例, フェニルケトン尿症 フェニルケトン尿症(PKU) フェニルケトン尿症は アミノ酸代謝異常症の1つであり,血清中フェニルアラニン濃度の上昇による認知および行動障害を伴う知的障害の臨床症候群である。主な原因はフェニルアラニン水酸化酵素の活性低下である。診断は,フェニルアラニン高値および正常以下のチロシン値の検出による。治療は生涯にわたる食事でのフェニルアラニンの摂取制限である。治療を行えば,予後は極めて良好である。 フェニルケトン尿症(PKU)は,全ての白人集団で最も頻度が高く,アシュケナ... さらに読む におけるチロシンの欠乏)を反映している。

神経筋症状(痙攣発作,筋力低下,筋緊張低下,ミオクローヌス,筋肉痛,脳卒中,または昏睡)は,脳(例, 糖原病I型 糖原病 糖原病は 糖代謝異常症である。数字や名前が付けられた多くの病型があるが,その全てがグリコーゲンの合成または分解に関与する酵素の欠損によって引き起こされる;そうした欠損が肝臓または筋で発生することにより,低血糖が生じたり,異常な量または種類のグリコーゲン(もしくはその中間代謝物)が組織に沈着したりする。 糖原病(GSD)の遺伝形式は,糖原病VIII/IX型が X連鎖性である以外,... さらに読む における低血糖発作, ミトコンドリア酸化的リン酸化障害 ミトコンドリア酸化的リン酸化障害 酸化的リン酸化の障害は,常にそうとは限らないが,しばしば 乳酸アシドーシスを引き起こし,特に中枢神経系,網膜,および筋に影響を及ぼす。 遺伝性代謝疾患が疑われる患者へのアプローチも参照のこと。 細胞呼吸(酸化的リン酸化)はミトコンドリア内で進行し,そこでは酸素分子への電子伝達とエネルギー貯蔵物質であるアデノシン三リン酸(ATP)の生成が一連の酵素群によって触媒される。この過程で使用される酵素に異常が生じると,細胞呼吸が障害され,ATP/... さらに読む における脳卒中)または筋(例,筋型糖原病における筋力低下)における急性のエネルギー欠乏を示唆する。神経筋症状はまた,脳への毒性化合物の蓄積(例, 尿素サイクル異常症 尿素サイクル異常症 尿素サイクル異常症は,異化状態またはタンパク質負荷状態下での高アンモニア血症を特徴とする。 他の多くの アミノ酸・有機酸代謝異常症と同様,尿素サイクル異常症とその関連疾患にも多数の病型がある( 表を参照)。 遺伝性代謝疾患が疑われる患者へのアプローチも参照のこと。 原発性尿素サイクル異常症(UCD)には,カルバモイルリン酸合成酵素(CPS)欠損症,オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)欠損症,アルギニノコハク酸合成酵素欠損症(シトル... さらに読む における高アンモニア血症性昏睡)または組織破壊(例,長鎖ヒドロキシアシルCoA脱水素酵素欠損症または筋型糖原病の患者における横紋筋融解症およびミオグロビン尿)を反映している場合もある。

自律神経症状は,グルコース消費量の増加またはグルコース産生量の減少による低血糖から生じる場合(例, 糖原病 糖原病 糖原病は 糖代謝異常症である。数字や名前が付けられた多くの病型があるが,その全てがグリコーゲンの合成または分解に関与する酵素の欠損によって引き起こされる;そうした欠損が肝臓または筋で発生することにより,低血糖が生じたり,異常な量または種類のグリコーゲン(もしくはその中間代謝物)が組織に沈着したりする。 糖原病(GSD)の遺伝形式は,糖原病VIII/IX型が X連鎖性である以外,... さらに読む または 遺伝性フルクトース不耐症 フルクトース代謝異常症 フルクトース代謝酵素の欠損は,無症状のことも,低血糖を引き起こすこともある。 フルクトースは単糖類で,果実および蜂蜜に高濃度で含まれ,スクロースおよびソルビトールの構成成分の1つである。フルクトース代謝異常症は,数多くある 糖代謝異常症の1つである。 遺伝性代謝疾患が疑われる患者へのアプローチも参照のこと。 この欠損症は遺伝性フルクトース不耐症の臨床症候群を引き起こす。遺伝形式は... さらに読む における嘔吐,発汗,蒼白,および頻脈)と, 代謝性アシドーシス 代謝性アシドーシス 代謝性アシドーシスは重炭酸イオン(HCO3)の一次性の減少で,通常は二酸化炭素分圧(Pco2)の代償性の低下を伴う;pHは著明に低下するか,またはわずかに正常範囲を下回る。代謝性アシドーシスは,血清中の未測定陰イオンの有無に基づいて高アニオンギャップまたはアニオンギャップ正常に分類される。原因には,ケトン体および乳酸の蓄積,腎不全,薬物または毒素の摂取(高アニオンギャップ),消化管または腎からのHCO3... さらに読む から生じる場合(例,有機酸血症における嘔吐およびクスマウル呼吸)がある。一部の病態では両方が生じる(すなわち, プロピオン酸血症 プロピオン酸血症 バリン,ロイシン,およびイソロイシンは分枝鎖アミノ酸であり,その代謝に関与する酵素が欠損すると,重度の 代謝性アシドーシスを伴う有機酸の蓄積を来す。 他の アミノ酸・有機酸代謝異常症と同様,分枝鎖アミノ酸についても数多くの代謝異常症が存在する( 表を参照)。 遺伝性代謝疾患が疑われる患者へのアプローチも参照のこと。 メープルシロップ尿症は, 常染色体劣性遺伝疾患群で,分枝鎖アミノ酸異化反応の第2ステップで作用する脱水素酵素の1つまたは複... さらに読む ではアシルCoAの蓄積により代謝性アシドーシスが起こり,それにより糖新生が阻害されて低血糖を来す)。

体液の異常な匂いは,特定の化合物の蓄積を反映したものである(例, イソ吉草酸血症 イソ吉草酸血症 バリン,ロイシン,およびイソロイシンは分枝鎖アミノ酸であり,その代謝に関与する酵素が欠損すると,重度の 代謝性アシドーシスを伴う有機酸の蓄積を来す。 他の アミノ酸・有機酸代謝異常症と同様,分枝鎖アミノ酸についても数多くの代謝異常症が存在する( 表を参照)。 遺伝性代謝疾患が疑われる患者へのアプローチも参照のこと。 メープルシロップ尿症は, 常染色体劣性遺伝疾患群で,分枝鎖アミノ酸異化反応の第2ステップで作用する脱水素酵素の1つまたは複... さらに読む における蒸れた足のような匂い, メープルシロップ尿症 メープルシロップ尿症 バリン,ロイシン,およびイソロイシンは分枝鎖アミノ酸であり,その代謝に関与する酵素が欠損すると,重度の 代謝性アシドーシスを伴う有機酸の蓄積を来す。 他の アミノ酸・有機酸代謝異常症と同様,分枝鎖アミノ酸についても数多くの代謝異常症が存在する( 表を参照)。 遺伝性代謝疾患が疑われる患者へのアプローチも参照のこと。 メープルシロップ尿症は, 常染色体劣性遺伝疾患群で,分枝鎖アミノ酸異化反応の第2ステップで作用する脱水素酵素の1つまたは複... さらに読む における甘い匂い,フェニルケトン尿症におけるネズミ臭またはカビ臭,チロシン血症における茹でたキャベツのような匂い)。

臓器腫大は,基質の分解反応の障害による臓器細胞中への基質の蓄積を反映したものである場合がある(例,肝型 糖原病 糖原病 糖原病は 糖代謝異常症である。数字や名前が付けられた多くの病型があるが,その全てがグリコーゲンの合成または分解に関与する酵素の欠損によって引き起こされる;そうした欠損が肝臓または筋で発生することにより,低血糖が生じたり,異常な量または種類のグリコーゲン(もしくはその中間代謝物)が組織に沈着したりする。 糖原病(GSD)の遺伝形式は,糖原病VIII/IX型が X連鎖性である以外,... さらに読む および多くの ライソゾーム病 ライソゾーム病の概要 ライソゾーム酵素は,その細胞自身に由来する高分子(例,細胞構造要素が再利用される場合)または細胞外から獲得した高分子のいずれかを分解する。ライソゾーム酵素(またはその他のライソゾーム構成要素)における遺伝性の欠陥または欠損は,未分解の代謝物の蓄積を引き起こす可能性がある。数多くの特異的欠損症が存在するため,通常は蓄積する代謝物によって生化学的に蓄積症が分類されてる。サブグループには以下のものがある:... さらに読む における肝腫大, 糖原病II型 糖原病 糖原病は 糖代謝異常症である。数字や名前が付けられた多くの病型があるが,その全てがグリコーゲンの合成または分解に関与する酵素の欠損によって引き起こされる;そうした欠損が肝臓または筋で発生することにより,低血糖が生じたり,異常な量または種類のグリコーゲン(もしくはその中間代謝物)が組織に沈着したりする。 糖原病(GSD)の遺伝形式は,糖原病VIII/IX型が X連鎖性である以外,... さらに読む における心拡大)。

初回検査

  • グルコース

  • 電解質およびアニオンギャップの算出

  • 血算および末梢血塗抹検査

  • 肝機能検査

  • アンモニア値

  • 血清アミノ酸値

  • 尿検査

  • 尿中有機酸

電解質の測定により, 代謝性アシドーシス チロシン血症I型 チロシンは,いくつかの神経伝達物質(例,ドパミン,ノルアドレナリン,アドレナリン),ホルモン(例,サイロキシン),およびメラニンの前駆物質となるアミノ酸であり,その代謝に関与する酵素の異常により様々な症候群が引き起こされる。 フェニルアラニンおよびチロシンの代謝異常には数多くの疾患がある( 表を参照)。 遺伝性代謝疾患が疑われる患者へのアプローチおよび 遺伝性代謝疾患が疑われる場合の検査も参照のこと。... さらに読む が検出され, アニオンギャップ アニオンギャップの算出 酸塩基平衡障害は,二酸化炭素分圧(Pco2)または血清中の重炭酸イオン(HCO3)濃度が病的に変化した状態であり,その結果,典型的には動脈血のpHが異常値を示す。 アシデミアは血清pHが7.35未満の状態である。 アルカレミアは血清pHが7.45を上回ることである。 アシドーシスは酸の蓄積またはアルカリの欠乏を引き起こす生理的過程を指す。 アルカローシスはアルカリの蓄積または酸の欠乏を引き起こす生理的過程を指す。 さらに読む の有無が判定されるが,代謝性アシドーシスの確認には動脈血ガス分析が必要になる場合がある。アニオンギャップ正常のアシドーシスは,尿細管損傷を引き起こす遺伝性代謝疾患において発生する(例, ガラクトース血症 ガラクトース血症 ガラクトース血症は 糖代謝異常症の1つであり,ガラクトースをグルコースに変換する酵素が遺伝学的に欠乏することによって引き起こされる。症状と徴候としては,肝および腎機能障害,認知障害,白内障,早発卵巣不全などがある。診断は赤血球の酵素分析およびDNA解析による。治療法は食事からのガラクトースの除去である。身体的予後は治療により良好となるが,認知性および動作性のパラメータはしばしば正常とならない。... さらに読む チロシン血症I型 チロシン血症I型 チロシンは,いくつかの神経伝達物質(例,ドパミン,ノルアドレナリン,アドレナリン),ホルモン(例,サイロキシン),およびメラニンの前駆物質となるアミノ酸であり,その代謝に関与する酵素の異常により様々な症候群が引き起こされる。 フェニルアラニンおよびチロシンの代謝異常には数多くの疾患がある( 表を参照)。 遺伝性代謝疾患が疑われる患者へのアプローチおよび 遺伝性代謝疾患が疑われる場合の検査も参照のこと。... さらに読む )。アニオンギャップ開大性のアシドーシスは, メチルマロン酸血症 メチルマロン酸血症 バリン,ロイシン,およびイソロイシンは分枝鎖アミノ酸であり,その代謝に関与する酵素が欠損すると,重度の 代謝性アシドーシスを伴う有機酸の蓄積を来す。 他の アミノ酸・有機酸代謝異常症と同様,分枝鎖アミノ酸についても数多くの代謝異常症が存在する( 表を参照)。 遺伝性代謝疾患が疑われる患者へのアプローチも参照のこと。 メープルシロップ尿症は, 常染色体劣性遺伝疾患群で,分枝鎖アミノ酸異化反応の第2ステップで作用する脱水素酵素の1つまたは複... さらに読む プロピオン酸血症 プロピオン酸血症 バリン,ロイシン,およびイソロイシンは分枝鎖アミノ酸であり,その代謝に関与する酵素が欠損すると,重度の 代謝性アシドーシスを伴う有機酸の蓄積を来す。 他の アミノ酸・有機酸代謝異常症と同様,分枝鎖アミノ酸についても数多くの代謝異常症が存在する( 表を参照)。 遺伝性代謝疾患が疑われる患者へのアプローチも参照のこと。 メープルシロップ尿症は, 常染色体劣性遺伝疾患群で,分枝鎖アミノ酸異化反応の第2ステップで作用する脱水素酵素の1つまたは複... さらに読む など,滴定酸の蓄積が典型的にみられる遺伝性代謝疾患で発生するが, 乳酸アシドーシス 乳酸アシドーシス 乳酸アシドーシスは,血中の乳酸濃度上昇による,高アニオンギャップ性の 代謝性アシドーシスである。乳酸アシドーシスは乳酸の過剰産生,乳酸の代謝低下,またはその両方に起因する。 ( 代謝性アシドーシス, 酸塩基の調節,および 酸塩基平衡障害も参照のこと。) 乳酸はグルコース代謝およびアミノ酸代謝の正常な副産物である。乳酸アシドーシスには,主に以下に挙げる2種類の病型がある: A型乳酸アシドーシス... さらに読む によっても引き起こされることがある(例,ピルビン酸脱炭酸酵素欠損症またはミトコンドリア酸化的リン酸化障害におけるもの)。アニオンギャップの開大がみられる場合は,乳酸濃度およびピルビン酸値も測定すべきである。乳酸/ピルビン酸比が上昇していれば,ピルビン酸代謝異常症による酸化的リン酸化障害(乳酸/ピルビン酸比が正常となる)は除外される。

血算および末梢血塗抹検査では,赤血球のエネルギー欠乏または白血球異常による溶血(例,一部のペントースリン酸経路の疾患および糖原病Ib型でみられるもの)と,代謝物の蓄積による血球減少(例,プロピオニルCoAの蓄積によるプロピオン酸血症における好中球減少)を検出できる。

肝機能検査では,肝細胞の損傷,機能不全,またはその両方を検出できる(例,無治療のガラクトース血症,遺伝性フルクトース不耐症,チロシン血症I型におけるもの)。

アンモニア値は,尿素サイクル異常症,有機酸血症,および脂肪酸酸化障害において上昇する。

尿検査では,ケトン尿症(糖原病の一部および多数の有機酸血症においてみられる)を検出でき,低血糖(ときにアシドーシスを伴う)の存在下でケトン体が認められなければ脂肪酸酸化障害または高インスリン血症が示唆される。

特異的検査および確定診断検査

上記の簡易なスクリーニング検査のいずれかで遺伝性代謝疾患が支持された場合は,より特異的な検査が適応となる可能性がある。糖代謝物,ムコ多糖,アミノ酸,有機酸は,クロマトグラフィーおよび質量分析法を用いた直接測定が可能である。血漿中アミノ酸の定量検査には,アシルカルニチンの血漿中プロファイルを含めるべきである。尿中有機酸分析には,アシルカルニチンの尿中プロファイルを含めるべきである。

スクリーニングおよび初期検査によってある疾患または疾患群が示唆された後,確定診断検査として一般には遺伝子配列決定から開始し,すでに知られている数百の変異の中から1つを検出する。現在では必要とされる機会はより少ないものの,その他の確定診断検査として,生検(例,肝腫大を伴う他の疾患と肝型 糖原病 糖原病 糖原病は 糖代謝異常症である。数字や名前が付けられた多くの病型があるが,その全てがグリコーゲンの合成または分解に関与する酵素の欠損によって引き起こされる;そうした欠損が肝臓または筋で発生することにより,低血糖が生じたり,異常な量または種類のグリコーゲン(もしくはその中間代謝物)が組織に沈着したりする。 糖原病(GSD)の遺伝形式は,糖原病VIII/IX型が X連鎖性である以外,... さらに読む を鑑別するための肝生検,ミトコンドリアミオパチーにおける赤色ぼろ線維を検出するための筋生検)および酵素検査(例, ライソゾーム病 ライソゾーム病の概要 ライソゾーム酵素は,その細胞自身に由来する高分子(例,細胞構造要素が再利用される場合)または細胞外から獲得した高分子のいずれかを分解する。ライソゾーム酵素(またはその他のライソゾーム構成要素)における遺伝性の欠陥または欠損は,未分解の代謝物の蓄積を引き起こす可能性がある。数多くの特異的欠損症が存在するため,通常は蓄積する代謝物によって生化学的に蓄積症が分類されてる。サブグループには以下のものがある:... さらに読む の診断のために血球および皮膚細胞を使用する)などもある。

正常な状態では検出できない症状,徴候,または定量的な生化学的異常を検出するため,慎重な判断の下で負荷試験が施行される。高感度の代謝物検出法が利用できるようになったことから,負荷試験の必要性は低下してきたが,現在でもときに行われている具体的な例としては,絶食試験(例,肝型糖原病における低血糖誘発のため),誘発試験(例,遺伝性フルクトース不耐症の症状誘発のためのフルクトース負荷,肝型糖原病におけるグルカゴン負荷[高血糖を認めない場合この疾患が示唆される]),身体負荷(例,筋型糖原病において乳酸産生およびその他の変形を誘発するための運動負荷試験)などが挙げられる。負荷試験には何らかのリスクを伴う場合が多いため,管理の行き届いた環境下,出現した症状と徴候を消失させるための明確な計画を立てた上で施行しなければならない。

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