Msd マニュアル

Please confirm that you are a health care professional

honeypot link

真性多血症

(原発性赤血球増多症)

執筆者:

Jane Liesveld

, MD, James P. Wilmot Cancer Institute, University of Rochester Medical Center

レビュー/改訂 2020年 9月
ここをクリックすると、 家庭版の同じトピックのページに移動します

真性多血症(PV)は,形態学的に正常な赤血球の増加(疾患の典型的な特徴)だけでなく,白血球および血小板の増加を特徴とする慢性骨髄増殖性腫瘍である。10~30%の患者で最終的に骨髄線維症および骨髄不全が生じ,1.0~2.5%では急性白血病が自然発生する。出血および動脈血栓症または静脈血栓症のリスクが高い。一般的な臨床像には,脾腫,大血管および微小血管イベント(例,一過性脳虚血発作,肢端紅痛症,眼性片頭痛),ならびにaquagenic pruritus(温水に曝露することにより誘発されるそう痒)がある。診断は血算,JAK2またはCALR変異の検査,および臨床基準により行う。治療には,瀉血,低用量アスピリン,ルキソリチニブ,インターフェロン,およびまれに造血幹細胞移植がある。

真性多血症の病態生理

真性多血症では,赤血球,白血球,および血小板の産生亢進がみられる。そのため,3種類の末梢血成分が全て上昇することから,真性多血症は汎骨髄症の1つである。赤血球系に限定された産生亢進は赤血球増多と呼ばれ,真性多血症に伴って孤立性の赤血球増多が起きることもあるが,他の原因によるものの方がはるかに多い(二次性赤血球増多症 二次性赤血球増多症 二次性赤血球増多症は,組織の低酸素,不適切なエリスロポエチン産生増加,またはエリスロポエチンに対する感受性亢進を引き起こす疾患に続発して生じる赤血球増多症である。 ( 骨髄増殖性腫瘍の概要も参照のこと。) 二次性赤血球増多症では,赤血球のみが増加するが, 真性多血症では通常,赤血球,白血球,および血小板が増加する。年齢別および男女別の正常値を上回るヘモグロビンまたはヘマトクリットの上昇を認める場合は,赤血球増多症を考慮する。... さらに読む を参照)。真性多血症では,エリスロポエチンの量と無関係に赤血球産生が進行する。

脾臓,肝臓,およびその他の造血能を有する部位で髄外造血がみられることがある。真性多血症では,二次性赤血球増多症とは対照的に,初期には赤血球量の増加が血漿量の増加(ヘマトクリットを正常範囲に保つ)にしばしばマスクされる。これは女性で特によくみられ,その場合,肝静脈血栓症を認め,ヘマトクリット値が正常になることがある。

赤血球を産生するために鉄の需要が増加するため, 鉄欠乏症 鉄欠乏性貧血 鉄欠乏症は貧血の最も一般的な原因であり,通常は失血の結果として起こり,セリアック病などでみられる吸収不良ははるかにまれな原因である。症状は通常非特異的である。赤血球は小球性および低色素性の傾向を示し,血清フェリチン低値,血清総鉄結合能高値,および血清鉄低値で示されるように,貯蔵鉄量は低値である。この診断を下した場合は,他の原因が証明されない限り潜在的な失血を疑うべきである。治療としては,鉄補充に加え,失血の原因に対する治療がある。... さらに読む 鉄欠乏性貧血 が最終的に発生することがある。種類にかかわらず鉄欠乏症が存在する場合,赤血球容積(平均赤血球容積[MCV])を代償に赤血球ヘモグロビン濃度(MCHC)が維持されるため,赤血球が小さくなっていく(小球性の赤血球増多)。他の原因による鉄欠乏症患者は貧血を呈するが,真性多血症患者では赤血球産生が亢進しているため,鉄欠乏状態であっても,初期にはヘマトクリット値が正常でありながら,赤血球数は増加し赤血球指標は小球性である;この複合所見は真性多血症の特徴である。

急性白血病 急性白血病 白血病は,未成熟または異常な白血球の過剰産生が起きることで,最終的に正常な血球の産生が抑制され,血球減少に関連する症状が現れる悪性疾患である。 白血化は,自己複製能が少し制限された造血前駆細胞レベルで生じることもあるが,通常は多能性幹細胞の段階で発生する。異常な増殖,クローン性増殖,異常な分化,およびアポトーシス(プログラム細胞死)の低下... さらに読む への転化はまれで,発症には長い年数を要する場合がある。クロラムブシルなどのアルキル化薬や放射性リン(その意義は主に歴史的側面にある)への曝露量の増加に伴って転化のリスクが高まる。一部の研究では,ヒドロキシカルバミドによりリスクが上昇することも示唆されている。急性白血病は男性により多くみられ,特に60歳以降で多い。

遺伝学的基礎

真性多血症は,造血幹細胞に生じた遺伝子変異によって引き起こされる。

ヤヌスキナーゼ2(JAK2)遺伝子の変異が,真性多血症のほとんどの症例において原因である。JAK2はチロシンキナーゼファミリーに属する酵素であり,他の因子の中でもエリスロポエチン,トロンボポエチン,および顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)に対する信号伝達に関与している。特に,真性多血症のほとんどの患者でJAK2V617F変異またはJAK2のエクソン12変異がみられる。しかしながら,JAK2変異のない真性多血症患者でカルレティキュリン(CALR)変異が最近発見され,また孤立性の赤血球増多がある患者でリンパ球のアダプタータンパク質(LNK)の変異が発見されている。これらの変異は,JAK2キナーゼの持続的活性化をもたらし,エリスロポエチンと無関係に過剰な血球産生を引き起こす。

合併症

真性多血症の合併症としては以下のものがある:

  • 血栓症

  • 出血

真性多血症では,血液量が増加し,赤血球の増加によって過粘稠が生じることがある。過粘稠は大血管の血栓症を誘発し,その結果, 脳卒中 脳卒中の概要 脳卒中とは,神経脱落症状を引き起こす突然の局所的な脳血流遮断が生じる多様な疾患群である。脳卒中には以下の種類がある: 虚血性(80%):典型的には血栓または塞栓によって生じる 出血性(20%):血管の破裂によって生じる(例, くも膜下出血, 脳内出血) 明らかな急性脳梗塞の所見(MRIの拡散強調画像に基づく)を伴わない一過性(典型的には1... さらに読む 脳卒中の概要 深部静脈血栓症 深部静脈血栓症(DVT) 深部静脈血栓症(DVT)とは,四肢(通常は腓腹部または大腿部)または骨盤の深部静脈で血液が凝固する病態である。DVTは肺塞栓症の第1の原因である。DVTは,静脈還流を阻害する病態,内皮の損傷または機能不全を来す病態,または凝固亢進状態を引き起こす病態によって発生する。DVTは無症状の場合もあるが,四肢に疼痛および腫脹が生じる場合もあり,肺塞栓症が直接の合併症の1つである。診断は病歴聴取と身体診察で行われ,客観的検査法(典型的にはdupl... さらに読む 深部静脈血栓症(DVT) 心筋梗塞 急性心筋梗塞 急性心筋梗塞は,冠動脈の急性閉塞により心筋壊死が引き起こされる疾患である。症状としては胸部不快感がみられ,それに呼吸困難,悪心,発汗を伴う場合がある。診断は心電図検査と血清マーカーの有無による。治療法は抗血小板薬,抗凝固薬,硝酸薬,β遮断薬,スタチン系薬剤,および再灌流療法である。ST上昇型心筋梗塞に対しては,血栓溶解薬,経皮的冠動脈インターベンション,または(ときに)冠動脈バイパス術による緊急再灌流療法を施行する。非ST上昇型心筋梗塞... さらに読む 急性心筋梗塞 ,網膜動脈閉塞症,網膜静脈閉塞症,脾梗塞(しばしば摩擦音を伴う),または,特に女性において, バッド-キアリ症候群 バッド-キアリ症候群 バッド-キアリ症候群は,肝臓内の細い肝静脈から下大静脈,右房に至るまでのいずれかの部位で肝静脈流出路が閉塞する病態である。その臨床像は多様で,無症状のこともあれば,劇症肝不全に至ることもある。診断は超音波検査に基づく。治療には支持療法のほか,血栓溶解療法,シャントによる減圧および長期的な抗凝固療法のように静脈開存性を確立し,維持する方法がある。 ( 肝臓の血管障害の概要も参照のこと。)... さらに読む が生じることがある。微小血管イベント(例, 一過性脳虚血発作 一過性脳虚血発作 (TIA) 一過性脳虚血発作(TIA)は,一過性の神経脱落症状を突然引き起こす局所的な脳虚血で,永続的な脳梗塞を伴わない(例,MRIの拡散強調画像で陰性)ものである。診断は臨床的に行う。頸動脈内膜剥離術またはステント留置術,抗血小板薬,および抗凝固薬は,特定の病型のTIA後に生じうる脳卒中のリスクを低下させる。 TIAは,症状の持続時間が通常は1時間未満(ほとんどのTIAは5分未満)である点を除けば,... さらに読む 肢端紅痛症 肢端紅痛症 肢端紅痛症は,手足のほか,まれながら顔面,耳,膝の細い動脈にみられる,苦痛を伴う発作性の血管拡張であり,灼熱痛,皮膚温の上昇,および発赤を引き起こす。 このまれな病態には,原発性(原因不明)のものと, 骨髄増殖性疾患(例, 真性多血症, 血小板血症), 高血圧, 静脈不全, 糖尿病, 全身性エリテマトーデス, 関節リウマチ, 硬化性苔癬, 痛風,脊髄疾患, 多発性硬化症などに続発した二次性のものがある。より頻度は低いが,一部の薬剤(例,... さらに読む ,眼性片頭痛)が生じることもある。

真性多血症の症状と徴候

真性多血症単独では無症状となる場合が多いが,最終的には赤血球容積の増大と粘稠度の上昇により,筋力低下,頭痛,ふらつき,視覚障害,疲労,および呼吸困難が生じる。しばしばそう痒が,特に温浴またはシャワーの後に生じることがあり(aquagenic pruritus),これが最初の症状であることがある。顔面が赤くなり,網膜静脈が充血することがある。手掌および足に発赤,熱感,疼痛がみられ,ときに指の虚血を伴う(肢端紅痛症)。30%を超える患者に脾腫(巨大化することもある)がみられる。

血栓症により患部に症状が現れることがある(例,脳卒中または一過性脳虚血発作による神経脱落症状,下肢の血栓症による下肢痛,腫脹,またはその両方,網膜血管閉塞による片眼性視力障害)。

出血(典型的には消化管からの出血)は,約10%の患者にみられる。

真性多血症の診断

  • 血算

  • JAK2CALR,またはLNK変異の検査(順に行う)

  • ときに骨髄検査および血清エリスロポエチン濃度測定

  • ときに赤血球量測定

真性多血症は,最初に血算の異常(例,ヘモグロビンが男性で16.5g/dL[165g/L]超,女性で16.0g/dL[160g/L]超)により疑われることが多い。しかしながら,ヘモグロビン値およびヘマトクリット値では判断を誤る可能性がある。血漿量の増加のためにヘマトクリット値は正常なことがあり,ヘモグロビンは鉄欠乏症が併存する場合に正常なことがある。したがって,赤血球数の高値が赤血球増多の最も有用な指標である。赤血球増多とともに,好中球数と血小板数が,必ずとは限らないが,通常増加する。ヘマトクリットのみが高値の患者では,真性多血症の可能性があるものの,ヘマトクリット高値の原因としてより頻度の高い 二次性赤血球増多症 二次性赤血球増多症 二次性赤血球増多症は,組織の低酸素,不適切なエリスロポエチン産生増加,またはエリスロポエチンに対する感受性亢進を引き起こす疾患に続発して生じる赤血球増多症である。 ( 骨髄増殖性腫瘍の概要も参照のこと。) 二次性赤血球増多症では,赤血球のみが増加するが, 真性多血症では通常,赤血球,白血球,および血小板が増加する。年齢別および男女別の正常値を上回るヘモグロビンまたはヘマトクリットの上昇を認める場合は,赤血球増多症を考慮する。... さらに読む をまず考慮しなければならない。ヘマトクリット値は正常であるが,小球性の赤血球増多と 鉄欠乏症の所見 診断 鉄欠乏症は貧血の最も一般的な原因であり,通常は失血の結果として起こり,セリアック病などでみられる吸収不良ははるかにまれな原因である。症状は通常非特異的である。赤血球は小球性および低色素性の傾向を示し,血清フェリチン低値,血清総鉄結合能高値,および血清鉄低値で示されるように,貯蔵鉄量は低値である。この診断を下した場合は,他の原因が証明されない限り潜在的な失血を疑うべきである。治療としては,鉄補充に加え,失血の原因に対する治療がある。... さらに読む 診断 を認める患者でも,常に真性多血症を考慮すべきであり,この複合所見は真性多血症の重要な特徴である。

真性多血症は臨床所見に基づいて疑われることもあり,具体的な所見としてはまれな部位の血栓症(女性ではバッド-キアリ症候群,男性では門脈血栓症など)などがある。

真性多血症を診断する際の困難は,他のいくつかの骨髄増殖性腫瘍でも同じ遺伝子変異と骨髄所見がみられる場合があることである。真性多血症の特徴は赤血球増多であるが,一部の患者は白血球増多のみ,または血小板増多のみを呈し,初期にヘマトクリット高値を呈さない。そのため,多数の所見を統合する必要がある。

真性多血症が疑われる患者には基本的にJAK2V617F(エクソン14)変異およびJAK2のエクソン12変異の検査を行うべきである。これらの結果が陰性の場合,CALR変異およびLNK変異の検査を行う。明らかな赤血球増多を認める患者で原因になることが知られている変異が認められれば,真性多血症が強く示唆される。赤血球増多の存在が明らかではない場合は,赤血球量および血漿量の直接測定(例,クロム標識赤血球によるが,この検査は通常は専門施設でしか行えない)を行い,真性多血症と相対的赤血球増多症との鑑別および真性多血症と他の骨髄増殖性疾患(赤血球量の増加がみられない)との鑑別に役立てる。赤血球増多があるものの二次的な原因が除外されていない場合は,血清エリスロポエチン濃度を測定すべきであり,真性多血症患者の血清エリスロポエチン濃度は典型的には低値または正常低値となり,高値であれば二次性赤血球増多症が示唆される。

骨髄検査では真性多血症の診断を確定できない。骨髄検査を実施した場合は,典型的に汎骨髄症,巨大化し凝集した巨核球,およびときに細網線維の増加が認められる。ただし,骨髄所見をもってしても,真性多血症を過度の赤血球増多を示す他の疾患(例,先天性の家族性真性多血症)や他の骨髄増殖性腫瘍と常に鑑別できるとは限らないが,これらのうち最も頻度が高いのは真性多血症である。

真性多血症でみられることがある非特異的な臨床検査値異常としては,ビタミンB12およびB12結合能の増加や,高尿酸血症および高尿酸尿症(80%以上の患者にみられる),巨核球および血小板におけるMPL(トロンボポエチンに対する受容体)の発現減少などがある。診断に,これらの検査は必要ない。

世界保健機関(World Health Organization:WHO)の診断ガイドラインは,ヘモグロビンおよびヘマトクリット値と赤血球量の測定値に基づいているが,白血球増多,血小板増多,および脾腫を無視しているため限定的である。

真性多血症の予後

最近の研究で生存期間の中央値が24年と報告されているが,たとえ骨髄線維症を発症したとしても,多くの患者がそれよりはるかに長く生存し,新たな治療法が広く用いられるようになるにつれて,生存期間はさらに延びると予想される。

血栓症が合併症および死亡の最も一般的な原因であり,次いで骨髄線維症の合併および白血病の発症が多い。将来的には,遺伝子発現プロファイリングまたはその他の特徴が,予後良好なサブグループの同定に役立つ可能性がある。

真性多血症の治療

  • 瀉血

  • 場合によりアスピリン投与

  • 場合によりルキソリチニブまたはペグインターフェロンによる分子標的療法

治療法は,年齢,性別,医学的状態,臨床像,および血液検査所見に基づいて,患者毎に個別に選択しなければならない。しかし,年齢および極度の血小板増多(1,000,000/µL[1000 × 109/L])などの高リスクか低リスクかの分類による治療の層別化に用いられた過去の基準は,前向きには妥当性が確認されておらず,治療法の指針としては推奨されない。非常に高い白血球数(30,000/µL[30 × 109/L]超)は疾患の加速と相関すると報告されているが,化学療法で白血球数を減少させることにより生存期間が延長することを示すエビデンスはない。

瀉血

治療の中心は瀉血である。瀉血の目標は,男女ともにヘマトクリットが45%未満とする。2013年に公表されたランダム化比較試験で,ヘマトクリットが45%未満にランダム化された患者における心血管系障害による死亡および血栓症の割合は,目標ヘマトクリットが45~50%の患者よりも有意に低かったことが示された(1 治療に関する参考文献 真性多血症(PV)は,形態学的に正常な赤血球の増加(疾患の典型的な特徴)だけでなく,白血球および血小板の増加を特徴とする慢性骨髄増殖性腫瘍である。10~30%の患者で最終的に骨髄線維症および骨髄不全が生じ,1.0~2.5%では急性白血病が自然発生する。出血および動脈血栓症または静脈血栓症のリスクが高い。一般的な臨床像には,脾腫,大血管および微小血管イベント(例,一過性脳虚血発作,肢端紅痛症,眼性片頭痛),ならびにaquagenic... さらに読む )。妊娠中は,ヘマトクリット値を35%未満に下げるべきである;胎児には常に十分な鉄が供給される。

最初,隔日毎に500mLの血液を抜き取る。高齢患者および心臓病または脳血管疾患の患者では,除去する血液量を少なくする(すなわち,週2回毎に200~300mL)。ヘマトクリットが目標値を下回った場合は,毎月1回再確認し,必要に応じて瀉血をさらに実施して,この値を維持する。必要であれば,電解質輸液またはコロイド輸液を用いて循環血液量を維持可能である。瀉血の結果として血小板が増加することがあるが,この増加は小さく一過性のものであり,徐々に血小板数および白血球数が増加することは真性多血症の特徴であり,無症状の患者の治療は不要である。

瀉血のみで治療される患者では,瀉血の必要性が最終的に低下する。これは骨髄不全(いわゆる消耗期)の徴候ではなく,むしろ血漿量の増加によるものである。

アスピリン

アスピリンによって微小血管イベントの症状が緩和する。そのため,肢端紅痛症,眼性片頭痛,または一過性脳虚血発作の症状があるか過去にあった患者には,禁忌(例,後天性フォン・ヴィレブランド病による)がない限り,アスピリンを81~100mg,経口,1日1回で投与すべきであり,より高用量での投与が必要になる場合もあるが,出血リスクが明らかに高まる。アスピリンによって大血管イベントの発生率が低下するわけではなく,ゆえに無症状の真性多血症患者(他の適応がない場合),特に70歳を超える患者では適応とならない。

骨髄抑制療法

多数の研究で,過去に用いられた多くの骨髄抑制療法(ヒドロキシカルバミド,放射性リン,アルキル化薬[ブスルファンおよびクロラムブシルなど]を含む)は,血栓症の発生率を低下させず,障害を受けた幹細胞が抵抗性を示すため,適切な瀉血に比べて生存期間を延長させることもないことが示されている。クロラムブシルやヒドロキシカルバミドなどのアルキル化薬は,さらに急性白血病および固形腫瘍の発生率を高める;これらの薬剤は,特別な状況を除いて,もはや推奨されない。

瀉血以外の介入が必要な場合(例,症状または血栓イベントのため),インターフェロンまたはルキソリチニブが望ましい。血小板数のコントロールのためにアナグレリドが用いられているが,心毒性および腎毒性があり,貧血を引き起こすことがある。

ペグインターフェロンα-2bまたはα-2aは真性多血症に侵された細胞を特異的に標的とし,正常な造血幹細胞を攻撃しない。これらの薬剤は通常忍容性が高く,そう痒および過度の造血のコントロールと脾臓の縮小に効果的である。約20%の患者で分子遺伝学的完全寛解が得られる。

非特異的JAK阻害薬であるルキソリチニブは,真性多血症および真性多血症後の骨髄線維症に使用されている。真性多血症では通常,10mgを1日2回経口投与で開始し,過度の毒性なしに反応が得られる限り継続する。JAK阻害薬が利用できず血球減少が必要な場合は,ペグインターフェロンが選択すべき薬剤である。

真性多血症ではヒドロキシカルバミドが広く用いられている。しかしながら,ある程度の抗血小板活性はあるものの,動脈または静脈血栓症を予防することはなく,ルキソリチニブなどのJAK阻害薬よりも劣る。ヒドロキシカルバミドの処方はその使用とモニタリングに精通する専門医のみが行うべきである。

白血球数または血小板数を正常値まで低下させる必要はない。

合併症の治療

高尿酸血症で症状がみられる場合,または骨髄抑制療法を同時に受けている場合は,アロプリノール300mgを1日1回経口投与する治療を行うべきである。

そう痒は,抗ヒスタミン薬で管理可能であるが,コントロールが難しいことが多い;ルキソリチニブおよびインターフェロンが効果的である。コレスチラミン,シプロヘプタジン,シメチジン,パロキセチン,またはPUVA光線療法も奏効する可能性がある。入浴後に体を拭く場合は,皮膚に刺激を与えないようにする。

治療に関する参考文献

真性多血症の要点

  • 真性多血症は,赤血球,白血球,および血小板の産生増加を伴う慢性骨髄増殖性腫瘍である。

  • 真性多血症の原因は,造血幹細胞におけるJAK2が関与する変異やまれにCALRまたはLNKの変異によってJAK2キナーゼが持続的に活性化されることであり,その結果として過剰な血球産生が生じる。

  • 合併症には,血栓症,出血,および高尿酸血症があり,最終的に骨髄線維症を発症したり,まれであるが急性白血病へ転化したりすることがある。

  • 真性多血症は,最初にヘモグロビン値の増加により疑われることが多く,好中球数と血小板数が,必ずとは限らないが,通常増加する。

  • JAK2CALR,またはLNK変異の検査に加え,ときに骨髄検体を採取して検査し,血清エリスロポエチン濃度を測定する。

  • ヘマトクリット45%未満を目標とする瀉血が不可欠である。

  • 骨髄抑制薬としてはルキソリチニブおよびインターフェロンが望ましい。

真性多血症についてのより詳細な情報

真性多血症の治療についてのより詳細な情報については,以下を参照のこと。

  • 1.Spivak, JL: How I treat polycythemia vera.Blood 134: 341–352, 2019.

ここをクリックすると、 家庭版の同じトピックのページに移動します
家庭版を見る
quiz link

Test your knowledge

Take a Quiz! 
ANDROID iOS
ANDROID iOS
ANDROID iOS
TOP