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非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)

執筆者:

Danielle Tholey

, MD, Sidney Kimmel Medical College at Thomas Jefferson University

レビュー/改訂 2021年 1月
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脂肪肝とは,肝細胞内に脂質が過度に蓄積した状態である。非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)には単純な脂肪浸潤(脂肪肝と呼ばれる良性の病態)が含まれるのに対し,非アルコール性脂肪肝炎(NASH)は脂肪沈着があって脂肪毒性および肝細胞の炎症性傷害が生じている場合と定義される。組織学的にNASHをアルコール性肝炎と鑑別するのは困難である。したがって,NASHと診断するには,背景因子としての飲酒を除外する必要がある。単純性脂肪肝をNASHと鑑別することは肝生検なしでは困難な場合があり,肝酵素値の上昇はNASHを同定する上で感度の高い予測因子ではない。メタボリックシンドローム(肥満,脂質異常症,高血圧,耐糖能障害)がある患者では,単純性脂肪肝ではなくNASHである可能性が高くなる。発生機序はほとんど解明されていないが,インスリン抵抗性(例,肥満またはメタボリックシンドロームの場合と同様)が関連しているようである。大半の患者は無症状である。非侵襲的な診断検査で通常は十分であるが,ゴールドスタンダードは依然として肝生検である。治療には原因および危険因子の除去が含まれるほか,新たな治療法が次々と登場してきているが,いずれもまだ臨床試験段階である。

(American Association for the Study of Liver Diseases[AASLD]のNAFLDの診断および管理に関する2018年版診療ガイダンスも参照のこと。)

NAFLDには,単純な脂肪浸潤(脂肪肝と呼ばれる良性の病態)と,比較的まれではあるがより重要な病型である非アルコール性脂肪肝炎(NASH)が含まれる。NASH(ときに脂肪壊死とも呼ばれる)は,40~60歳の女性で最もよく診断されるが,あらゆる年齢層で起こりうる。発症した患者の多くには,肥満,2型糖尿病(または耐糖能障害),脂質異常症,メタボリックシンドロームなどがみられる。

NAFLDの病態生理

脂肪肝は様々な原因で発生し,多様な生化学的機序が関与し,異なるタイプの肝傷害を引き起こす。病態生理には,脂肪の蓄積(脂肪変性),炎症,様々な程度の線維化が関与する。脂肪変性は肝蔵にトリグリセリドが蓄積することで発生する。脂肪変性の機序として,超低比重リポタンパク質(VLDL)の合成低下と肝でのトリグリセリド合成の促進(おそらく脂肪酸酸化の減少または肝へ運ばれる遊離脂肪酸の増加による)の可能性が考えられている。炎症は脂質過酸化反応による細胞膜損傷の結果と考えられる。これらの変化が肝星細胞を刺激し, 線維化 肝線維化 肝線維化は,損傷部が過度の組織増生を伴って治癒することで,肝臓内に過剰な結合組織が蓄積した状態である。細胞外基質の過剰産生,分解不良,またはその両者が同時にみられる。誘因は慢性傷害であり,特に炎症がみられる場合である。線維化自体は症状を引き起こさないが, 門脈圧亢進症(瘢痕によって肝臓内の血流に異常が生じる)や... さらに読む を引き起こす可能性がある。NASHがさらに進行すると, 肝硬変 肝硬変 肝硬変は,正常な肝構築が広範に失われた 肝線維化の後期の病像である。肝硬変は,密な線維化組織に囲まれた再生結節を特徴とする。症状は何年も現れないことがあり,しばしば非特異的である(例,食欲不振,疲労,体重減少)。後期の臨床像には, 門脈圧亢進症, 腹水,代償不全に至った場合の 肝不全などがある。診断にはしばしば肝生検が必要となる。肝硬変は通常,不可逆的と考えられている。治療は支持療法である。... さらに読む 門脈圧亢進症 門脈圧亢進症 門脈圧亢進症とは,門脈内の圧力が上昇した状態である。原因として最も頻度が高いものは,肝硬変(先進国),住血吸虫症(流行地域),および肝血管異常である。続発症として,食道静脈瘤や門脈大循環性脳症などが生じる。診断は臨床基準に基づいて行い,しばしば画像検査や内視鏡検査を併用する。治療としては,内視鏡検査,薬剤,またはその両方による消化管出血の予防のほか,ときに門脈下大静脈吻合術または肝移植を行う。... さらに読む を引き起こしうる。

NAFLDの症状と徴候

大半の患者は無症状である。しかしながら,一部の患者では疲労,倦怠感,右上腹部の不快感を生じることがある。約75%の患者で肝腫大が生じる。進行した 肝線維化 肝線維化 肝線維化は,損傷部が過度の組織増生を伴って治癒することで,肝臓内に過剰な結合組織が蓄積した状態である。細胞外基質の過剰産生,分解不良,またはその両者が同時にみられる。誘因は慢性傷害であり,特に炎症がみられる場合である。線維化自体は症状を引き起こさないが, 門脈圧亢進症(瘢痕によって肝臓内の血流に異常が生じる)や... さらに読む が存在する場合には,脾腫を生じることもあり,通常これは 門脈圧亢進症 門脈圧亢進症 門脈圧亢進症とは,門脈内の圧力が上昇した状態である。原因として最も頻度が高いものは,肝硬変(先進国),住血吸虫症(流行地域),および肝血管異常である。続発症として,食道静脈瘤や門脈大循環性脳症などが生じる。診断は臨床基準に基づいて行い,しばしば画像検査や内視鏡検査を併用する。治療としては,内視鏡検査,薬剤,またはその両方による消化管出血の予防のほか,ときに門脈下大静脈吻合術または肝移植を行う。... さらに読む の発生を示唆する最初の所見である。NASHによる 肝硬変 肝硬変 肝硬変は,正常な肝構築が広範に失われた 肝線維化の後期の病像である。肝硬変は,密な線維化組織に囲まれた再生結節を特徴とする。症状は何年も現れないことがあり,しばしば非特異的である(例,食欲不振,疲労,体重減少)。後期の臨床像には, 門脈圧亢進症, 腹水,代償不全に至った場合の 肝不全などがある。診断にはしばしば肝生検が必要となる。肝硬変は通常,不可逆的と考えられている。治療は支持療法である。... さらに読む の患者では,無症状のこともあり,さらに慢性肝疾患で通常みられる徴候を欠くこともある。

NAFLDの診断

メタボリックシンドローム メタボリックシンドローム メタボリックシンドロームは,大きなウエスト周囲長(過剰な腹部脂肪による),高血圧,異常な空腹時血漿血糖値またはインスリン抵抗性,および脂質異常症を特徴とする。原因,合併症,診断,および治療は, 肥満の場合と同様である。 先進国では,メタボリックシンドロームは深刻な問題である。非常によくみられ,米国では,50歳以上の人のうち40%を超える割合でみられる可能性がある。小児および青年がメタボリックシンドロームを発症することがあるが,これらの年... さらに読む (肥満,2型糖尿病,高血圧,または脂質異常症)の患者と肝疾患を示唆する原因不明の臨床検査値異常がある患者では,NASHを疑うべきである。単純性脂肪肝をNASHと鑑別することは困難な場合があり,肝酵素値の上昇はNASHを同定する上で感度の高い予測因子ではない。フェリチンの高値に加えてメタボリックシンドロームが存在する場合も,単純性脂肪肝ではなくNASHである可能性が高まる。さらに,FIB4スコアやNAFLD fibrosis score calculator,検査室でのNASH FibroSure®などの臨床スコアリングシステムにより,線維化のリスクが高い患者を同定でき,ひいてはNASHである可能性が高く, 肝硬変 肝硬変 肝硬変は,正常な肝構築が広範に失われた 肝線維化の後期の病像である。肝硬変は,密な線維化組織に囲まれた再生結節を特徴とする。症状は何年も現れないことがあり,しばしば非特異的である(例,食欲不振,疲労,体重減少)。後期の臨床像には, 門脈圧亢進症, 腹水,代償不全に至った場合の 肝不全などがある。診断にはしばしば肝生検が必要となる。肝硬変は通常,不可逆的と考えられている。治療は支持療法である。... さらに読む に進行するリスクが高い患者を同定することができる。肝酵素が増加している場合,最もよくみられる臨床検査値異常はアミノトランスフェラーゼ値の上昇である。 アルコール性肝疾患 アルコール性肝疾患 欧米諸国の大半ではアルコール摂取量が高くなっている。精神疾患の診断・統計マニュアル DSM-5(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition)によると,米国では任意の12カ月という期間で8... さらに読む アルコール性肝疾患 とは異なり,NASHではアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)/アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)比が通常1未満となる。アルカリホスファターゼとγ-グルタミルトランスペプチダーゼ(GGT)はときに高値となる。高ビリルビン血症,プロトロンビン時間(PT)の延長,低アルブミン血症はまれである。

診断には,過度の飲酒がない(例,1日20g未満)ことの確固たる証拠(友人や近親者の証言など)が必要であり,さらに 血清学的検査 血清学的検査 急性ウイルス性肝炎は,多様な伝播様式と疫学的性質を有する一群の肝親和性ウイルスによって引き起こされる,肝臓のびまん性炎症である。ウイルス感染による非特異的な前駆症状に続いて,食欲不振,悪心,しばしば発熱または右上腹部痛がみられる。黄疸がしばしばがみられ,典型的には他の症状が消失し始める頃に発生する。ほとんどの症例で自然消失するが,慢性肝炎に進行する場合もある。ときに,急性ウイルス性肝炎から急性肝不全に進行する(劇症肝炎を示唆する)。診断... さらに読む でB型およびC型肝炎を除外する必要がある(すなわち,B型肝炎表面抗原とC型肝炎ウイルス抗体がともに陰性)。肝生検では,アルコール性肝炎に類似した損傷がみられ,通常は大きな脂肪滴(大滴性脂肪沈着)と細胞周囲の線維化ないし"chicken wire" fibrosisを認める。生検の適応としては,糖尿病,肥満,または脂質異常症を有する患者において,原因不明の 門脈圧亢進症 門脈圧亢進症 門脈圧亢進症とは,門脈内の圧力が上昇した状態である。原因として最も頻度が高いものは,肝硬変(先進国),住血吸虫症(流行地域),および肝血管異常である。続発症として,食道静脈瘤や門脈大循環性脳症などが生じる。診断は臨床基準に基づいて行い,しばしば画像検査や内視鏡検査を併用する。治療としては,内視鏡検査,薬剤,またはその両方による消化管出血の予防のほか,ときに門脈下大静脈吻合術または肝移植を行う。... さらに読む の徴候(例,脾腫,血球減少)と原因不明のアミノトランスフェラーゼ値上昇が6カ月以上持続する場合などが挙げられる。

肝画像検査 肝臓および胆嚢の画像検査 胆道疾患の正確な診断には画像検査が不可欠であり,巣状の肝病変(例,膿瘍,腫瘍)の検出にも重要である。肝細胞障害によるびまん性疾患(例, 肝炎, 肝硬変)の検出および診断には限界がある。 従来からの超音波検査は,経腹的に施行され,一定時間の絶食を必要とし,構造的な情報は得られるものの,機能的な情報は得られない。一方で胆道系(特に胆嚢)を画像化する検査としては,最も安価で安全かつ最も高感度の方法である。超音波検査は,以下の目的で最善の検査法... さらに読む 肝臓および胆嚢の画像検査 (超音波やCTのほか,特にMRI)で脂肪肝を同定できる場合もある。Transient elastography(超音波と周波数の低い弾性波の両方を用いる検査法), 超音波エラストグラフィー 超音波検査 超音波検査 ,MRエラストグラフィーなどの非侵襲的な線維化の測定法により,脂肪変性の重症度を評価するとともに線維化を推定することが可能であり,これにより多くの症例で肝生検が不要になる(1, 2 診断に関する参考文献 脂肪肝とは,肝細胞内に脂質が過度に蓄積した状態である。非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)には単純な脂肪浸潤(脂肪肝と呼ばれる良性の病態)が含まれるのに対し,非アルコール性脂肪肝炎(NASH)は脂肪沈着があって脂肪毒性および肝細胞の炎症性傷害が生じている場合と定義される。組織学的にNASHをアルコール性肝炎と鑑別するのは困難である。したがって,NASHと診断するには,背景因子としての飲酒を除外する必要がある。単純性脂肪肝をNASHと... さらに読む )。Transient elastographyと超音波エラストグラフィーは,患者の体型により制限を受けるが(あまりに体型が大きい/太っていると超音波が十分に透過できない),MRエラストグラフィーにはそうした制限がない。しかしながら,これらの検査ではNASHに典型的な炎症を同定できないため,NASHを他の原因による脂肪肝と鑑別することはできない。

診断に関する参考文献

  • 1.Cassinotto C, Boursier J, de Ledinghen V, et al: Liver stiffness in nonalcoholic fatty liver disease: A comparison of supersonic shear imaging, FibroScan, and ARFI with liver biopsy.Hepatology 63(6):1817-1827, 2016.doi: 10.1002/hep.28394.

  • 2.Lee MS, Bae JM, Joo SK, et al: Prospective comparison among transient elastography, supersonic shear imaging and ARFI for predicting fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease.PLoS One 12(11)e:0188321, 2017.doi: 10.1371/journal.pone.0188321.eCollection 2017.Erratum in: PLoS One 3(6):e0200055, 2018.doi: 10.1371/journal.pone.0200055.eCollection 2018.

NAFLDの予後

予後は 線維化 肝線維化 肝線維化は,損傷部が過度の組織増生を伴って治癒することで,肝臓内に過剰な結合組織が蓄積した状態である。細胞外基質の過剰産生,分解不良,またはその両者が同時にみられる。誘因は慢性傷害であり,特に炎症がみられる場合である。線維化自体は症状を引き起こさないが, 門脈圧亢進症(瘢痕によって肝臓内の血流に異常が生じる)や... さらに読む の程度に左右され,線維化は肝臓関連死および肝移植の必要性と相関する唯一の指標である(1 予後に関する参考文献 脂肪肝とは,肝細胞内に脂質が過度に蓄積した状態である。非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)には単純な脂肪浸潤(脂肪肝と呼ばれる良性の病態)が含まれるのに対し,非アルコール性脂肪肝炎(NASH)は脂肪沈着があって脂肪毒性および肝細胞の炎症性傷害が生じている場合と定義される。組織学的にNASHをアルコール性肝炎と鑑別するのは困難である。したがって,NASHと診断するには,背景因子としての飲酒を除外する必要がある。単純性脂肪肝をNASHと... さらに読む )。予後の予測は困難であるが,NAFLD患者で組織学的にNASHと診断され, 線維化 肝線維化 肝線維化は,損傷部が過度の組織増生を伴って治癒することで,肝臓内に過剰な結合組織が蓄積した状態である。細胞外基質の過剰産生,分解不良,またはその両者が同時にみられる。誘因は慢性傷害であり,特に炎症がみられる場合である。線維化自体は症状を引き起こさないが, 門脈圧亢進症(瘢痕によって肝臓内の血流に異常が生じる)や... さらに読む の所見を認める場合は,肝硬変に進行する可能性が高くなる(2 予後に関する参考文献 脂肪肝とは,肝細胞内に脂質が過度に蓄積した状態である。非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)には単純な脂肪浸潤(脂肪肝と呼ばれる良性の病態)が含まれるのに対し,非アルコール性脂肪肝炎(NASH)は脂肪沈着があって脂肪毒性および肝細胞の炎症性傷害が生じている場合と定義される。組織学的にNASHをアルコール性肝炎と鑑別するのは困難である。したがって,NASHと診断するには,背景因子としての飲酒を除外する必要がある。単純性脂肪肝をNASHと... さらに読む )。NAFLD患者の10%が20年の経過で 肝硬変 肝硬変 肝硬変は,正常な肝構築が広範に失われた 肝線維化の後期の病像である。肝硬変は,密な線維化組織に囲まれた再生結節を特徴とする。症状は何年も現れないことがあり,しばしば非特異的である(例,食欲不振,疲労,体重減少)。後期の臨床像には, 門脈圧亢進症, 腹水,代償不全に至った場合の 肝不全などがある。診断にはしばしば肝生検が必要となる。肝硬変は通常,不可逆的と考えられている。治療は支持療法である。... さらに読む に進行すると推定されている(3 予後に関する参考文献 脂肪肝とは,肝細胞内に脂質が過度に蓄積した状態である。非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)には単純な脂肪浸潤(脂肪肝と呼ばれる良性の病態)が含まれるのに対し,非アルコール性脂肪肝炎(NASH)は脂肪沈着があって脂肪毒性および肝細胞の炎症性傷害が生じている場合と定義される。組織学的にNASHをアルコール性肝炎と鑑別するのは困難である。したがって,NASHと診断するには,背景因子としての飲酒を除外する必要がある。単純性脂肪肝をNASHと... さらに読む )。一部の薬剤(例,細胞傷害性薬剤)と代謝性疾患だけなく,アルコールも非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の加速と関連する。そのため,線維化への進行が加速するリスクを考慮すると,少量の飲酒でも回避すべきである。合併症(例, 静脈瘤出血 静脈瘤 静脈瘤は,門脈圧亢進症に起因する下部食道または近位胃の静脈拡張で,門脈圧亢進症の原因は典型的には肝硬変である。大出血することがあるが,他には何も症状を引き起こさない。診断は上部消化管内視鏡検査による。治療は主に内視鏡的結紮術およびオクトレオチド静脈内投与による。ときに経頸静脈的肝内門脈大循環短絡術を行う必要がある。 ( 消化管出血の概要も参照のこと。) 門脈圧亢進症は,いくつかの病態によってもたらされるが,主な原因は... さらに読む 静脈瘤 )が発生しない限り,予後は良好であることが多い。

予後に関する参考文献

NAFLDの治療

  • 原因の除去と危険因子の管理

広く認められている唯一の治療目標は,潜在的な原因と危険因子を排除することである。具体的な目標としては,薬物や毒性物質の使用中止,体重の減量, 脂質異常症に対する治療 治療 脂質異常症とは,血漿コレステロール,トリグリセリド(TG)値,もしくはその両方が高値であること,またはHDLコレステロールが低値であることであり, 動脈硬化発生に寄与する。原因には原発性(遺伝性)と二次性とがある。診断は,総コレステロール,TG,および各リポタンパク質の血漿中濃度測定による。治療は食習慣の変更,運動,および脂質低下薬である。 ( 脂質代謝の概要も参照のこと。)... さらに読む 治療 高血糖に対する治療 治療 糖尿病はインスリン分泌障害および様々な程度の末梢インスリン抵抗性であり,高血糖をもたらす。初期症状は高血糖に関連し,多飲,過食,多尿,および霧視などがある。晩期合併症には,血管疾患,末梢神経障害,腎症,および易感染性などがある。診断は血漿血糖測定による。治療は食事療法,運動,および血糖値を低下させる薬剤により,薬剤にはインスリン,経口血糖... さらに読む などが挙げられる。予備的なエビデンスから,チアゾリジン系薬剤とビタミンEがNASHにおける生化学的および組織学的異常の是正に役立つ可能性があるが,線維化は改善しないことが示唆されている。さらに,ビタミンEは糖尿病患者には禁忌であり,そのため有用性が限られている。その他の多くの治療法(例,ウルソデオキシコール酸,メトロニダゾール,メトホルミン,ベタイン,グルカゴン,グルタミン輸液)の確実な効果は証明されていない。

現在,ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-α(PPAR-α),グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)モジュレーター,FXR(farnesoid X receptor)リガンドなど,いくつかの分子経路を標的とするNASHの治療法が数多く登場してきている。それらの新しい治療法は,NASHの解消と既存の線維化の回復の両方に関して有望な結果を残している。いくつかの第III相臨床試験でさらなる研究が進められている。

NAFLDの要点

  • NAFLDには,脂肪肝と呼ばれる良性の病態と非アルコール性脂肪肝炎(NASH)が含まれる。

  • NASHは,アルコール性肝炎に類似した組織学的肝傷害を引き起こすが,アルコール乱用のない患者で発生し,しばしば肥満,2型糖尿病,または脂質異常症の併発がみられる。

  • 通常は無症状であるが,一部の患者では右上腹部の不快感,疲労,倦怠感がみられる。

  • 最終的には門脈圧亢進症および肝硬変の徴候がみられるようになり,これらが最初の症状となることもある。

  • アルコール依存症(確証のある病歴で)とB型およびC型肝炎(血清学的検査で)を除外し,肝生検を施行する。

  • 可能であれば,原因を排除し,危険因子を管理する。

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