慢性肝炎の概要

慢性肝炎の最も一般的な原因は以下のものである：

• B型肝炎ウイルス

• C型肝炎ウイルス

• 非アルコール性脂肪肝炎（NASH）

• アルコール性肝疾患

B型肝炎ウイルス（HBV）とC型肝炎ウイルス（HCV）は，慢性肝炎の一般的な原因の1つであり，HBV感染症例（D型肝炎ウイルスの同時感染の有無は問わない）の5～10％とHCV感染症例の約75％が慢性化する。慢性HBV感染症の発生率は小児でより高い（例，感染した新生児の最大90％および幼児の25～50％）。慢性化の機序は不明であるが，肝障害は大部分が感染に対する患者の免疫反応によって決定づけられる。

まれに，慢性肝炎にE型肝炎ウイルスのゲノタイプ3型が関与している例もある。

A型肝炎ウイルスは慢性肝炎を引き起こさない。

NAFLDは，ほとんどの場合，以下の危険因子を少なくとも1つ有する患者で発生する：

• 肥満

• 脂質異常症

• インスリン抵抗性

NASHは，慢性肝炎を引き起こす，進行性の高い病型のNAFLDである。

アルコール性肝疾患（脂肪肝，びまん性の肝炎症，および肝壊死が複合的に発生する病態）は，過度の飲酒によって発生する。

自己免疫性肝炎（免疫による肝細胞傷害）は，ウイルス性肝炎または脂肪肝炎以外の肝炎のうちの多くを占めており，自己免疫性肝炎の特徴としては以下のものがある：

• 血清学的免疫マーカーの存在（例，抗核抗体，抗平滑筋抗体，抗肝腎ミクロソーム抗体）

• 自己免疫疾患に共通するHLA（組織適合性抗原）ハプロタイプとの関連性（例，HLA-B1，HLA-B8，HLA-DR3，HLA-DR4）

• 肝臓の組織学的病変におけるT細胞および形質細胞の優位性

• In vitroにおける細胞性免疫および免疫調節機能の複雑な異常

• その他の自己免疫疾患との関連性（例，関節リウマチ，自己免疫性溶血性貧血，増殖性糸球体腎炎）

• コルチコステロイドまたは免疫抑制薬による治療に対する反応

原発性胆汁性胆管炎（かつての原発性胆汁性肝硬変）は，免疫性の機序により胆管損傷に至る病態である。通常は抗ミトコンドリア抗体（AMA）検査が陽性，アルカリホスファターゼが高値となる。原発性胆汁性胆管炎患者の大半が女性である。症状としては，疲労，関節痛，そう痒などがある。

慢性肝炎には，ときに自己免疫性肝炎と他の免疫性の慢性肝疾患（例，原発性胆汁性胆管炎，原発性硬化性胆管炎）の両方の特徴が認められる。この状態はオーバーラップ症候群と呼ばれる。

多くの薬剤（イソニアジド，メトトレキサート，メチルドパ，ニトロフラントイン，タモキシフェン，アミオダロン，まれにアセトアミノフェンを含む）が慢性肝炎の原因となりうる。機序は薬剤によって異なるが，免疫応答の変化，脂肪肝炎の発生，細胞毒性を有する中間代謝物，または遺伝的に規定された代謝障害などが関連する。

頻度は低いが，α1-アンチトリプシン欠乏症，セリアック病，甲状腺疾患，遺伝性ヘモクロマトーシス，またはウィルソン病によって慢性肝炎が生じることもある。

以前に施行されていなければ，肝機能検査が必要であり，検査項目には血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT），アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST），アルカリホスファターゼ，およびビリルビンを含める。

アミノトランスフェラーゼ値の上昇が最も特徴的な臨床検査値異常である（ALTの正常範囲：男性で29～33IU/L［0.48～55μkat/L］，女性で19～25IU/L［0.32～0.42μkat/L］[1]）。通常はALT値がAST値より高くなる。アミノトランスフェラーゼ値は，慢性肝炎（特にHCV感染症および非アルコール性脂肪性肝疾患［NAFLD］を伴う場合）の休止期には正常値を示すことがある。

アルカリホスファターゼ値は，通常は正常または軽度の高値となるが，ときに著明に上昇することもある（特に原発性胆汁性胆管炎の場合）。

ビリルビン値は通常，重症例や進行例でない限り，正常である。

検査結果が肝炎と合致する場合は，HBVおよびHCVを除外するためにウイルス血清学的検査を施行する（B型肝炎の血清学的検査およびC型肝炎の血清学的検査の各表を参照）。これらの検査でウイルス性の病因が示唆されなければ，さらなる検査が必要である。

次に行う検査としては以下のものがある：

• 自己抗体価（抗核抗体，抗平滑筋抗体，抗ミトコンドリア抗体，抗肝腎ミクロソーム抗体）

• 免疫グロブリン

• 血清トランスフェリン飽和度および血清フェリチン値

• 甲状腺検査（甲状腺刺激ホルモン）

• セリアック病の検査（抗組織トランスグルタミナーゼ抗体）

• α1-アンチトリプシン値

• セルロプラスミン

小児と若年成人では，セルロプラスミン値を測定してウィルソン病のスクリーニングを行う。

自己免疫性肝炎は通常，抗核抗体（ANA），抗平滑筋抗体（ASMA），または抗肝腎ミクロソーム1抗体（抗LKM1抗体）の抗体価が1:80（成人）または1:20（小児）となることと，通常は血清免疫グロブリン値が上昇することに基づき診断する。抗ミトコンドリア抗体の発現は原発性胆汁性胆管炎患者で最もよくみられる。（American Association for the Study of Liver Diseaseの診療ガイドライン，Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and childrenも参照のこと。）

血清トランスフェリン飽和度が45％を超え，フェリチン値が上昇していれば，遺伝性ヘモクロマトーシスが示唆され，続いてヘモクロマトーシス遺伝子（HFE）の遺伝子検査を行うべきである。

肝機能と重症度を評価するため，血清アルブミン値，血小板数，およびPTを測定すべきであり，血清アルブミン低値，血小板数低値，またはPT延長は肝硬変，さらには門脈圧亢進症を示唆する。

肝炎の原因が同定されたら，肝線維化の程度を評価するために非侵襲的検査（例，超音波エラストグラフィー，血清マーカー）を行うことができる。

急性肝炎の場合と異なり，慢性肝炎では診断または病因の確定に生検が必要になることがある。

軽症例では，軽微な肝細胞壊死と炎症細胞浸潤が通常は門脈域にみられるのみで，小葉構造は正常で，線維化はほとんどまたは全くみられない。このような症例では，臨床的に重要な肝疾患や肝硬変に至ることはまれである。

より重度の症例では，一般的に肝生検で単核細胞浸潤を伴う門脈周囲の壊死（piecemeal necrosis）がみられ，様々な程度で門脈周囲の線維化と胆管増生を伴う。小葉構造は虚脱や線維化を来した領域によって歪んでいることがあり，ときには明らかな肝硬変と進行中の肝炎の徴候が併存することもある。

生検はグレードと病期を判定するためにも用いられる。

慢性肝炎患者（特にHCV感染例）においてクリオグロブリン血症の症状または徴候がみられた場合は，クリオグロブリン値とリウマトイド因子を測定すべきであり，リウマトイド因子が高値で補体が低値であれば，クリオグロブリン血症が示唆される。

慢性HBV感染症患者または基礎にある肝疾患に起因する肝硬変患者では，超音波検査のほか，ときに血清α-フェトプロテイン値の測定による肝細胞癌のスクリーニングを6カ月毎に行うべきであるが，このスクリーニング（特にα-フェトプロテインの測定）の費用対効果については議論がある。（コクラン・レビュー［Cochrane review］「Alpha-foetoprotein and/or liver ultrasonography for liver cancer screening in patients with chronic hepatitis B」の抄録も参照のこと。）

1. 1.Kwo PY, Cohen SM, Lim JK: ACG Clinical Guideline: Evaluation of Abnormal Liver Chemistries.Am J Gastroenterol 112 (1):18–35, 2017. doi: 10.1038/ajg.2016.517 Epub 2016 Dec 20.

慢性肝炎の治療目標は，原因の治療のほか，肝硬変および門脈圧亢進症が発生している場合は，合併症（例，腹水，脳症）の管理などである。

肝炎を引き起こす薬剤を中止するべきである。アセトアミノフェンは，重度の肝障害または重度の活動性肝疾患がある患者では禁忌である。重度の肝障害がある患者ではNSAIDも避けるべきである。

基礎疾患を治療すべきである。NAFLDおよびアルコール性肝疾患の患者には，生活習慣の改善を推奨すべきである。

非代償性肝硬変には肝移植が必要になることがある。

B型慢性肝炎に対する特異的な抗ウイルス療法（例，第1選択薬としてのエンテカビルおよびテノホビル）と，C型慢性肝炎に対する特異的な抗ウイルス療法（例，インターフェロンを含まない直接作用型抗ウイルス薬のレジメン）がある。

HBVによる慢性肝炎では，患者への接触者に対する予防（免疫学的予防を含む）が役立つ可能性がある。HCV感染患者への接触者に使用できるワクチンはない。

B型およびC型慢性肝炎では，コルチコステロイドと免疫抑制薬は，ウイルスの複製を促進するため，使用を避けるべきである。B型慢性肝炎の患者がコルチコステロイドによる治療，免疫抑制療法，または細胞傷害性薬剤による化学療法を必要とする他の疾患を併発している場合は，B型肝炎の急性増悪または再活性化やB型肝炎による急性肝不全を予防するため，抗ウイルス薬による治療を同時に行うべきである。C型肝炎が活性化されたり，C型肝炎によって急性肝不全が引き起こされたりする同様の状況は報告されていない。

（American Association for the Study of Liver DiseaseのThe diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver diseaseも参照のこと。）

NASHの治療では以下を目的とする：

• 体重の減量

• 危険因子と併存症のコントロール

具体的には以下が含まれる：

• 食習慣の変更と運動により体重を7～10％減量することを推奨する

• 高脂血症やインスリン抵抗性などの併存する代謝関連の危険因子を治療する

• NASHと関連のある薬剤（例，アミオダロン，タモキシフェン，メトトレキサート，プレドニゾンやヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイド，合成エストロゲン）を中止する

• 毒性物質（例，殺虫剤）への曝露を回避する

（American Association for the Study of Liver Diseaseの診療ガイドライン，Diagnosis and management of autoimmune hepatitisも参照のこと。）

コルチコステロイドは，アザチオプリンの併用または併用なしで，生存期間を延長させる。プレドニゾンは通常30～60mgの1日1回経口投与で開始し，アミノトランスフェラーゼ値が正常またはほぼ正常の値に維持できる最低の用量まで漸減する。コルチコステロイドによる治療が長期に必要になる状況を回避するため，コルチコステロイドの導入療法を完了したら，アザチオプリン1～1.5mg/kg，経口，1日1回またはミコフェノール酸モフェチル1000mg，1日2回に移行し，その後はコルチコステロイドを漸減する投与法を選択できる。大半の患者で，コルチコステロイドを含まない長期かつ低用量の維持療法が必要となる。

遺伝性ヘモクロマトーシスは瀉血により治療する。