最終改訂年月 2021年 6月
Matthew E Levison, MD, Adjunct Professor of Medicine, Drexel University College of Medicine
2021年2月14日
多臓器疾患
SARS-CoV-2の主な標的臓器は肺である。しかしながら,SARS-CoV-2は心臓や腎臓,肝臓など,他の多くの器官系にも損傷を引き起こす。臨床的に管理する上では,COVID-19を多臓器疾患と理解しておくことが極めて重要である。
COVID-19の臨床像には,症状が全くない場合やごく軽微な場合から,呼吸器不全や多臓器不全,敗血症を合併して死に至る重症ウイルス性肺炎まで,大きな幅がみられる。感染者の最大40~45%はウイルス検査を受けた時点で無症状で,その多くが無症状のまま経過するが,それでも上気道からウイルスが排出され,他者にウイルスを伝播させる可能性がある(1)。発症する患者の場合,感染後の潜伏期間は平均で約5日間,範囲は2~14日間である(2)。
幸い,感染者の約80%は軽症となり,外来診療で管理できるが,15%はより重度の症状(呼吸困難,低酸素状態,画像検査で肺の50%以上が異常)がみられて入院が必要になり,残り5%は最重症の状態(呼吸不全,ショック状態,多臓器不全)となり,ICUでの管理が必要になる(3)。致死率は世界全体で見ると約4%であるが,人口統計学的特性に応じて地域ごとに差がみられる。感染への感受性はすべての年齢層にあるが,重症度と死亡のリスクは,高齢者,貧困層,黒人およびラテン系,ならびに特定の基礎疾患(肥満,糖尿病,高血圧,肺疾患,心血管疾患など)を有する個人で高くなっている。
完全に無症状の感染者でも「無症候性低酸素血症(silent hypoxia)」と呼ばれる血中酸素飽和度が低下した状態になる可能性があり,例えば外傷など無関係の原因で救急外来を受診した際など,別の理由で行われた胸部画像検査で肺への感染が認められる場合もある(4)。このような患者では高炭酸ガス血症(血中CO2濃度の上昇)がまれにみられるが,COVID-19患者が肺疾患がさらに進行して重度の低酸素状態になるまで息切れを訴えないことがある理由は,これで説明できる可能性がある。
発熱,悪寒,倦怠感,乾性咳嗽,食欲不振,筋肉痛,下痢,喀痰が一般的な症状である。嗅覚の喪失(臭覚障害)や味覚の喪失(味覚障害)もよく報告されている。咽頭痛,鼻閉,鼻漏はあまりみられない。一部の感染者では発熱がみられないが,8~9日間にわたり軽い症状が続き,息切れ(呼吸困難)が突然現れるか悪化して救急外来を受診する場合もある。呼吸困難の発症後すぐ(中央値で2.5日後)に換気補助が必要になることもある。
トロポニン値の上昇と心電図および心臓超音波検査で異常がみられれば,心臓の障害が疑われる(5)。SARS-CoV-2に感染すると,それまで無症状に経過していた冠動脈の動脈硬化巣のプラークが不安定になったり,冠動静脈に血栓が形成されて冠動脈の血流が妨げられたりする可能性がある。SARS-CoV-2が心筋炎を引き起こす可能性が疑われているが,生検で証明された症例は今のところ報告されていない。初期の報告で,COVID-19患者では心不全および不整脈の発生率が高くなる可能性が示唆されていたが,Hospital of the University of Pennsylvaniaの入院患者連続700例を対象として実施された9週間の研究では,不整脈は全身疾患によるものであった可能性が高く,少なくともCOVID-19の感染による直接的な影響だけではないと結論付けられた(6)。
一部の患者では,タンパク尿と急性腎不全がみられる。ICUのCOVID-19患者では,およそ15~30%で腎代替療法が必要になる。死後の剖検で,腎組織に急性の近位尿細管障害が認められており,ACE2が発現する部位として知られている近位尿細管上皮と足細胞の細胞質にコロナウイルスに似た粒子が認められた(7)。肝臓の異常は,アラニンアミノトランスフェラーゼとアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの血清中濃度高値によって示される。
COVID-19では,Dダイマー値の上昇を伴う凝固障害の合併がしばしばみられるが,敗血症に関連した播種性血管内凝固症候群とは異なり,大量出血が起きることはまれで,プロトロンビン時間と部分トロンボプラスチン時間は正常ないし軽度延長のみで,フィブリノゲンがしばしば高値になり,血小板数は正常または軽度増加となる(8, 9, 10)。報告によると,静脈血栓塞栓症の頻度と広範な肺胞および間質炎症に関連した著明な微小血管血栓症を示す肺病理所見がみられる頻度が高く,本疾患の患者に起きる呼吸不全に血栓形成が寄与している可能性を示唆している。
COVID-19では,神経の障害がよくみられる。英国全土で実施された研究では,精神状態の変化,新規発症の精神病,精神認知障害(認知症に類似),および情動障害の診断を受けたCOVID-19患者が特定された(11)。脳炎を発症して髄液PCR検査でSARS-CoV-2陽性と判定された症例(12)や,急性壊死性脳症を発症した症例(13)も報告されている。COVID-19は虚血性脳梗塞の原因になる可能性もあるが,そのような患者はCOVID-19と無関係に脳梗塞を起こした患者と比べて,年齢が低く,症状が重く,死亡する可能性が少なくとも7倍高いことが示されている(14)。長期の機械的人工換気またはICU監理が必要になった患者には,慢性の倦怠感,認知能力の変化,PTSD,情動障害などの症状がみられることがある。
リンパ球減少は,COVID-19の入院患者で最もよくみられる臨床検査所見であり,重症化との関連が報告されている。「サイトカインストーム」を合併した重症COVID-19患者では血清フェリチン値の著明な上昇が生じるが,サイトカインストームは,サイトカイン(IL-2,IL-6,IL-10,TNF-α)の無秩序な過剰放出と,C反応性タンパク質や赤沈などの炎症マーカーの上昇によって定義されている。COVID-19におけるサイトカインストームは,入院後の経過後期に,報告によると最初の臨床的改善の後にみられるとされており,進行性の肺損傷,多臓器不全,および予後不良との関連が認められる。
小児におけるCOVID-19の症状
COVID-19に感染した小児の大半は無症状で経過するか,軽度の症状のみで済むが,2020年4月の下旬,現在ではmultisystem inflammatory syndrome in children(MIS-C)と呼ばれている病態の症例が一部の小児で初めて報告された。これはCOVID-19の新たな臨床像の一つで,川崎病,ブドウ球菌および連鎖球菌による毒素性ショック症候群, 細菌性敗血症,ならびにマクロファージ活性化症候群と一部の特徴が類似している(ただし,川崎病とは異なり比較的年長の小児に発生する)(15)。
この病態になった小児(2~16歳)では,発熱,倦怠感,咽頭痛,頭痛,腹痛,嘔吐など遷延し,複数の臓器(心臓,消化管,腎臓,血液,皮膚,神経)に異常が生じ,急速に進行してショックや臓器不全を来す。MIS-Cを発症した患者58例を対象としたイングランドの研究では,すべての患児が発熱と非特異的症状で発症し,具体的には腹痛,下痢,嘔吐,発疹, 結膜充血がそれぞれ約半数の患者でみられた(16)。COVID-19の成人患者と異なり,呼吸器症状がみられるのは3分の1だけである。大半で左室収縮機能障害がみられ,一部では冠動脈拡張または冠動脈瘤が認められる。臨床検査では,C反応性タンパク質(CRP)値の上昇,フェリチン値の上昇,リンパ球減少,Dダイマー値の上昇が認められ,一部の患者ではトロポニンと脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)が高値となり,心損傷が示唆される。一部の患者では血清クレアチニン値が上昇する。患者によっては循環または呼吸補助が必要になり,まれに体外式膜型人工肺(ECMO)も必要になる。
2021年1月8日の時点で,米国ではMIS-Cの症例が1,659例報告されており,死亡例の数は26例であった。99%がSARS-CoV-2の検査で陽性と判定され,残り1%にもCOVID-19感染者への曝露(接触)が認められた。MIS-Cの発症時期は,大半の患児でSARS-CoV-2の感染から2~4週間後で,70%以上の症例がヒスパニックまたはラテン系の小児とヒスパニック系以外の黒人の小児で発生していた(17)。
大半の患者が免疫グロブリン静注療法を受け,一部の患者はステロイドとヘパリンの静注で治療された。IVIGやその他の抗体製剤による治療を開始するにあたっては,事前に血清学的検査を行うべきである。
米国では,21歳未満の患者がCDCによるMIS-Cの診断基準(18)を満たした場合,地域または州の保健当局に報告することになっている。CDCによるMIS-Cの診断基準は以下の通りである:
COVID-19の長期合併症
COVID-19は通常は短期的な疾患である。軽症例は典型的には2週間ほどで回復するが,重症例や最重症例では回復までに3~6週間を要する。しかしながら,患者を衰弱させる症状が数週間,場合によっては数カ月にわたって続く場合もある。そのような患者では,症状が全く消失しない場合もある。
SARS-CoV-2に感染した患者で肺や心臓,脳,腎臓,血管系など多くの臓器や器官系に長期的な損傷が残る症例が,多くの研究で報告されている。そのような損傷は,重度の炎症反応,血栓性微小血管症,静脈血栓塞栓症,酸素欠乏によって引き起こされると考えられている。当初は軽い症状しかみられなかった患者も含めて,肺や心臓,脳,腎臓に臓器損傷が残った症例が確認されている。このように回復のペースが遅いことから,この病態は「post-COVID症候群」と呼ばれるようになっている。ICU患者でときにみられる集中治療後症候群(post-intensive care syndrome)を発症する感染者もいるが,同症候群では,通常は人工呼吸器を長時間使用する集中治療の終了後に筋力低下,平衡障害,認知機能低下,精神的な健康障害などがみられる(19)。
症状が長く続く現象は,2002~2003年に流行した重症急性呼吸器症候群(SARS)の原因となった別のコロナウイルス(SARS-CoV-1)の感染後にもみられていた。それらの遷延する症状は,慢性疲労症候群/筋痛性脳脊髄炎(CFS/ME)に類似する。カナダのトロントでは,医療従事者がSARS患者の大半を占めていたが,長期間続く疲労,筋肉痛,抑うつ,睡眠障害のために,感染後最長20カ月にわたって職場復帰が困難になるという事態がみられた(20)。香港の調査では,SARSの生存者233人のうち40%が3~4年後も慢性的な疲労を報告し,27%が米国疾病予防管理センター(CDC)が概要を示したCFS/MEの診断基準を満たしていた(21)。多くが失業したままで,社会的に不名誉な状況を経験していた(22)。
速やかに回復する患者がいる一方で症状が長期間続く患者もいるCFS/MEのような疾患は,他の多くの感染症の後にも発生している。例えば,インフルエンザ,エプスタイン・バーウイルス感染症(伝染性単核球症(23)),ブルセラ症,Q熱(Coxiella burnetii感染症(24)),エボラウイルス感染症(25),ロスリバーウイルス感染症(26)などが挙げられる。
COVID-19の発症後に長引く症状もCFS/MEに類似すると言われており(27),post-COVID-19症候群の人々は自分たちのことを,長距離トラックの運転手を意味する「long-hauler」と呼ぶようになった。しかしながら,何をもってpost-COVID-19症候群と呼ぶかは明確にされていない。Post-COVID-19症候群に関して正式な定義は定められておらず,その頻度や持続期間,リスクがある患者の特徴,原因,病態生理,治療法や予防法を評価するのは困難であるのが現状である。それでも,この患者集団の定義を定めるべく,いくつかの研究が開始されている。
CDCは2020年の4月と6月に,SARS-CoV-2の感染を調べるRT-PCR(逆転写ポリメラーゼ連鎖反応)検査で陽性と判定されたものの入院しなかった成人を対象として,複数の州で電話調査を実施した(28)。回答者には,人口統計学的特性やベースラインにみられた慢性疾患,検査時にみられていた症状,それらの症状が調査回答時までに解消したかどうか,回答時までに通常の健康状態に戻ったかどうかについて質問がなされた。PCR検査の時点で症状があった回答者は274人いたが,そのおよそ3分の1が検査から2~3週間後の回答時点で通常の健康状態まで回復していないと回答した。慢性疾患のない18~34歳の若年者では,20%が通常の健康状態まで回復していなかった。しかしながら,高齢者や複数の慢性疾患がある回答者では,病状が長引いていた患者の割合が高く,18~34歳で26%,35~49歳で32%,50歳以上で47%であった。疲労(71%),咳嗽(61%),頭痛(61%)が最も多く報告された症状であった。以上の結果は,若年成人を含む比較的軽症の外来患者でさえも,COVID-19は病状が長期化する可能性があることを示している。大学構内でのアウトブレイク(集団発生)が起きつつある現在,これは特に懸念される知見である。
COVID-19で2週間入院して退院した患者143人(平均年齢57歳)を対象としてイタリアのローマで実施された別の研究では,発症から平均60日後の時点でも,多くの患者が症状に苦しんでおり,87%の患者で少なくとも1つの症状がみられ,55%の患者には3つ以上の症状がみられた(23)。44%で生活の質(QOL)が悪化しており,多くの患者で疲労(53.1%),呼吸困難(43%),関節痛(27%),胸痛(22%)が長期間続いていた。発熱や急性疾患の徴候・症状が残っていた患者は一人もいなかった。
一方で,post-COVID-19症候群の人口統計的特性,時間経過,症状・徴候に関する多くの情報が,一部のlong-haulerら自らの手で収集・分析されている。それらのlong-haulerらは,Body Politicという団体がオンラインで立ち上げたCOVID-19 Support Groupに参加しており,調査研究や調査の計画,データ解析について専門知識を有している。このグループが計画してオンラインで実施した調査では,症状が2週間以上続いた対象者から,2020年の4月21日から5月2日にかけて640件の回答が寄せられた(29)。
回答者は若年者(30~49歳が63%),白人(77%),女性(77%),米国(72%)または英国(13%)の居住者が多くを占めていた。大半が一度も入院しなかったか,入院してもICUに収容されることも人工呼吸器が使用されることもなく,それゆえ医学的には「軽度」とカウントされていた。多くが救急外来や救急診療施設で診察を受けたが,入院に至らなかった。全ての回答者が,SARS-CoV-2 RT-PCR検査の結果に関係なく,解析対象に含められた。約25%の回答者がRT-PCR検査で陽性判定を受けていたが,50%近くが一度も検査を受けていなかった。これは,対象とされた期間(2020年の3月と4月)には,検査対象が重度の呼吸障害がある入院患者に限定されていたケースが多かったためで,「古典的」な症状がみられたために,PCR検査キットが不足していた当時では検査不要と判断された患者や,症状があらかじめ定められた基準を満たさないために検査を拒否された患者が多くみられた。
残り25%の回答者は,検査で陰性と判定されていたが,結果が陰性でもCOVID-19に感染していなかったと言い切ることはできない。陰性と判定された検査結果の一部は偽陰性であった可能性が高く,その頻度は最大30%である(30)。また,一部の回答者は発症後比較的遅い時期に検査を受けていたため,そのころにはウイルス量が検出限界未満に減少していた可能性がある(31)。実際この調査では,RT-PCR検査で陰性判定を受けた回答者の方が,陽性判定を受けた回答者よりも検査の実施時期が1週間遅かったという結果が出ている。
報告された症状は多彩で,気道や神経系,心血管系,消化器系など様々な器官系に及んでいた。70%以上の回答者が報告した上位10個の症状は,息切れ,胸部圧迫感,疲労,悪寒または発汗,体の痛み,乾性咳嗽,「体温の上昇(37.1~37.8℃)」,頭痛,頭にもやがかかったような状態/集中力低下であった。40~50%の回答者が,ベッドから出られないほどの極度の疲労,重度の頭痛,発熱(37.8℃以上),味覚または臭覚の喪失を報告した。経過が進むにつれて,回答者の70%が症状の種類の変動を経験し,89%が重症度の変動を経験していた。身体活動を行うと症状が再発ないし悪化していた患者や,夜に症状が最も強くなっていた患者もいた。約70%の回答者は発症時まで健康な状態を維持していたが,70%が発症後に座位時間の長い生活になったと報告した。
平均とされる約4週間で回復がみられた回答者は,全体の約10%であった。この期間で回復しなかった90%の回答者では,平均40日間にわたり症状が続いていた。回答者の大多数では5~7週間にわたり症状がみられた。50日間で完全な回復が得られる可能性は20%未満と推定された。
ただし,このような調査の結果にはバイアスが生じることがある。調査の回答者には,回答しなかった者と比べて何らかの相違点がある可能性が高い。例えば,サポートグループに参加してオンライン調査に回答する可能性は男性より女性の方が高いという,性別によるバイアスが考えられ,重症者は当時の体験を正確に想起して回答できなかった可能性がある。また,オンライン調査では,回答者が比較的裕福な層や若年者,コンピュータースキルが高い層に偏る可能性もあり,経済的に不利な立場にいるマイノリティや,ホームレス,高速の通信回線やコンピューターをもたない人々,不法滞在の移民のように回答することを恐れる人々が除外されている可能性がある。
Body PoliticのCOVID-19 Support Groupチームは,報告書を発行した後,米国疾病予防管理センターおよび世界保健機関のスタッフと会合を行い(32),最初の報告書で欠落していた部分を埋めるべく2つ目の調査を計画し,抗体検査の結果,神経症状,精神衛生の役割を検討し,調査対象の地理的および人口統計学的な多様性を高めようとしている(33)。
持続的な症状が軽視されていると,多くのlong-haulerが報告している。一方で,彼らの訴えは大げさで,想像の産物であって,生活を変えるような病気を自ら作り出しているのだとさえ言われることもある。ベッドから起きる,身だしなみを整える,簡単な食事を用意する,シャワーを浴びるといった単純な身体活動も,一部の人にとっては大変な疲労を伴うことがある。自分自身や家族の世話をすることができず,働くこともできず,収入を失い,場合によっては雇用主負担の健康保険も失うとなると,負担はさらに大きくなる。医療の計画者や政策の立案者には,post-COVID症候群の原因とこれを軽減する方法を調査する研究を継続しつつ,この疾患の影響を受けている多くの人々とその家族のニーズを満たせるように体制を整備することが求められる。
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