フェニルケトン尿症(PKU)は,全ての白人集団で最も頻度が高く,アシュケナージ系ユダヤ人,中国人,および黒人では比較的頻度が低い。遺伝形式は 常染色体劣性 常染色体劣性 単一の遺伝子によって規定される遺伝性疾患(メンデル遺伝病)は,最も解析が容易で,最も詳細に解明されている。形質の発現に1コピーの遺伝子(1つのアレル)のみを必要とする場合,その形質は優性とみなされる。形質の発現に2コピーの遺伝子(2つのアレル)を必要とする場合,その形質は劣性とみなされる。例外の1つはX連鎖疾患である。男性では通常,X染色体のほとんどのアレルに対して影響を相殺する対のアレルが存在しないため,X染色体のアレルは形質が劣性で... さらに読む であり,白人での発生率は出生10,000人当たり約1例である。
関連するその他のアミノ酸の代謝異常症については, フェニルアラニン・チロシン代謝異常症 フェニルアラニン・チロシン代謝異常症 の表を参照のこと。 遺伝性代謝疾患が疑われる患者へのアプローチ 遺伝性代謝疾患が疑われる患者へのアプローチ 遺伝性代謝疾患(先天性代謝異常症)は大半がまれであるため,診断するには強く疑う必要がある。適切な時期に診断を下すことができれば,早期治療が可能となり,急性および慢性の合併症や発達障害,さらには死を回避できる可能性がある。 症状と徴候は非特異的となる傾向があり,それらは遺伝性代謝疾患以外の原因(例,感染)によって生じることの方が多いため,そうしたより可能性の高い原因も検討すべきである。... さらに読む も参照のこと。
病態生理
正常では,食事で摂取された過剰なフェニルアラニン(すなわち,タンパク質合成に利用されない分)はフェニルアラニン水酸化酵素によってチロシンに変換されるが,この反応には補因子としてテトラヒドロビオプテリン(BH4)が不可欠である。いくつかある遺伝子変異の1つによってフェニルアラニン水酸化酵素が欠乏または欠損することにより,食事で摂取されたフェニルアラニンが蓄積する;脳が主な障害臓器であり,これは髄鞘形成の障害が原因と考えられる。
この過剰なフェニルアラニンの一部がフェニルケトンに代謝され,これが尿中に排泄されることから,フェニルケトン尿症という用語が用いられている。酵素欠損の程度とその結果としての高フェニルアラニン血症の重症度は,個々の遺伝子変異に依存して患者毎に異なっている。
病型
PKUはほぼ全例(98~99%)がフェニルアラニン水酸化酵素の欠損によるものであるが,ジヒドロビオプテリン合成酵素の欠損のためにBH4が合成されない場合,また,ジヒドロプテリジン還元酵素の欠損のためにBH4が再生されない場合でも,フェニルアラニンの蓄積が起こりうる。さらに,BH4はドパミンおよびセロトニンの合成に関与するチロシン水酸化酵素の補因子でもあるため,BH4の欠乏は神経伝達物質の合成に影響を与えることにより,フェニルアラニンの蓄積とは独立して神経症状を引き起こす。
症状と徴候
出生時にはフェニルケトン尿症の小児の大半が正常であるが,フェニルアラニンの蓄積に伴い数カ月かけて症状と徴候が徐々に出現してくる。無治療のPKUの特徴は重度の知的障害である。患児は極度の多動性,歩行障害,精神病症状を呈し,尿および汗に含まれるフェニル酢酸(フェニルアラニンの分解産物)によるネズミの匂いに似た不快な体臭がしばしば認められる。患児はまた,罹患していない家族と比べて皮膚,毛髪,および眼の色が薄くなる傾向にあり,症例によっては乳児湿疹に類似した発疹がみられることもある。
診断
ルーチンの新生児スクリーニング
フェニルアラニン値
(フェニルアラニン水酸化酵素の欠損については,American College of Medical Genetics and Genomics Therapeutic Committeeの診断および管理ガイドラインも参照のこと。)
米国および多くの先進国においては,フェニルケトン尿症に対して出生後24~48時間後にいくつかの 血液検査 初回検査 遺伝性代謝疾患(先天性代謝異常症)は大半がまれであるため,診断するには強く疑う必要がある。適切な時期に診断を下すことができれば,早期治療が可能となり,急性および慢性の合併症や発達障害,さらには死を回避できる可能性がある。 症状と徴候は非特異的となる傾向があり,それらは遺伝性代謝疾患以外の原因(例,感染)によって生じることの方が多いため,そうしたより可能性の高い原因も検討すべきである。... さらに読む の1つを用い,全ての 新生児にスクリーニング 新生児に対するスクリーニング検査 感染予防のため,全ての職員は手洗いが不可欠である。 母親とパートナーの両者が出産に向けて積極的に関わることが育児への順応に有用である。 分娩後直ちに新生児の呼吸状態,心拍数,皮膚の色,筋緊張,刺激反射を評価すべきである;これらは全て生後1分および5分時に取られるアプガースコアの重要な要素である(... さらに読む が実施されており,異常がみられた場合には,フェニルアラニン値の直接測定により確認される。古典型PKUでは,新生児のフェニルアラニン値がしばしば20mg/dL(1.2mM/L)を超える。部分的欠損の典型例では通常食で8~10mg/dL未満であるが(6mg/dLを超える場合は治療が必要),古典型PKUとの鑑別には,遺伝子変異解析による該当遺伝子の軽度の変異の同定か,頻度は下がるが肝フェニルアラニン水酸化酵素活性の定量による正常比5~15%の活性の証明が必要となる。
BH4欠乏型は,尿中,血中,髄液中,またはこれら全てにおけるビオプテリンまたはネオプテリン濃度の高値によって他の病型のPKUと鑑別される;遺伝子検査が用いられることもある。PKUに対する標準治療では神経損傷を予防できないため,この病型を認識しておくことが重要であり,初回診断時にビオプテリンの尿中プロファイルをルーチンに測定すべきである。
家族歴が陽性の家系における小児では,絨毛採取または羊水穿刺施行後の直接的変異分析による出生前診断が可能である。
予後
出生当日から十分な治療を開始すれば,本疾患の重度の症状を予防できる。しかしながら,たとえ食事管理が良好であっても,軽度の認知障害および精神衛生上の問題が発生する可能性は依然としてある。2~3歳を過ぎてから治療を開始した場合は,治療効果が期待できるのは,極度の多動性および治療抵抗性の痙攣発作のコントロールのみである。
妊娠中にPKUの管理が不良であった(すなわち,フェニルアラニン高値であった)母親から生まれる子では,小頭症および発達障害のリスクが高い。
治療
フェニルアラニン制限食
フェニルケトン尿症の治療は,生涯にわたる食事でのフェニルアラニンの摂取制限である。天然タンパク質には例外なく約4%フェニルアラニンが含まれている。そのため,以下を含む食事が必要である:
低タンパク質の自然食品(例,果物,野菜,特定の穀物)
フェニルアラニンを除去したタンパク質加水分解物
フェニルアラニンを含有しない基本アミノ酸混合物(elemental amino acid mixture)
市販されているフェニルアラニン除去食品としては,PKU Anamix®(乳児用),XPhe Maxamaid®(1~8歳の小児用),XP Maxamum®(8歳以上の小児用);Phenex®-1およびPhenex®-2;Phenyl-Free® 1およびPhenyl-Free® 2;pku-1,-2,-3;PhenylAde®(シリーズ);PKU Lophlex®LQ;ならびにPhlexy-10®(複数の製品)などがある。フェニルアラニンは成長および代謝のために一定量が必要となるため,牛乳または低タンパク質食品から天然タンパク質の量を測定して,この必要量を摂取する。
血漿フェニルアラニン値の頻回のモニタリングが必要であり,全ての小児において推奨目標値は2~6mg/dL(120~360μmol/L)である。妊娠する可能性のある女性では,胎児の転帰を良好にするために食事の計画および管理を妊娠前から開始する必要がある。PKU患者ではチロシンが必須アミノ酸であるため,チロシン補充の使用が増加している。さらに,フェニルアラニン水酸化酵素の欠損がある全ての患者において,サプロプテリンの有益性を判定するため,この薬剤の試験的投与を行うべきである。
BH4欠乏型の患者に対する治療法としては,テトラヒドロビオプテリン1~5mg/kg,経口,1日3回;レボドパ,カルビドパ,5-OHトリプトファン;ジヒドロプテリジン還元酵素欠損症の場合のフォリン酸10~20mg,経口,1日1回などもある。ただし,治療目標およびアプローチはPKUのものと同じである。
要点
PKUの原因は,いくつかある遺伝子変異の1つが原因でフェニルアラニン水酸化酵素が欠乏または欠損し,食事で摂取されたフェニルアラニンが蓄積することによる;主に障害される臓器は脳であり,これは髄鞘形成の障害によるものと考えられる。
PKUは,認知および行動障害を伴う知的障害の臨床症候群を引き起こし,無治療の場合,知的障害は重度となる。
米国および多くの先進国においては,全ての新生児に対し出生後24~48時間後にいくつかの血液検査の1つを用いてフェニルケトン尿症のスクリーニングが実施されており,異常がみられた場合には,フェニルアラニン値の直接測定により確認される。
治療はフェニルアラニン制限食を生涯続けることによる;出生当日から十分な治療を開始すれば,多くの症状を予防できる。
治療を行えば予後は極めて良好であるが,血漿フェニルアラニン値の頻回のモニタリングが必要であり,全ての小児において推奨目標値は2~6mg/dL(120~360μmol/L)である。
より詳細な情報
American College of Medical Genetics and Genomics Therapeutic Committee's diagnosis and management guidelines for phenylalanine hydroxylase deficiency