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遺伝性出血性毛細血管拡張症

(Osler-Weber-Rendu症候群)

執筆者:

David J. Kuter

, MD, DPhil, Harvard Medical School

レビュー/改訂 2020年 5月
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本ページのリソース

遺伝性出血性毛細血管拡張症は,遺伝性の血管奇形疾患で,常染色体優性形質で遺伝し,男女を問わず発生する。

  • 形質転換増殖因子β1(TGF-β1)および形質転換増殖因子β3の受容体をコードするエンドグリン(ENG)遺伝子

  • アクチビン受容体様キナーゼ(ALK1)をコードするACVRL1遺伝子

  • TGF-βシグナル伝達経路に関与するタンパク質のSMAD4をコードするMADH4遺伝子

総論の参考文献

  • 1.Kritharis A, Al-Samkari H, Kuter D: Hereditary hemorrhagic telangiectasia: Diagnosis and management from the hematologist’s perspective.Haematologica 103: 1433–1443, 2018.doi: 10.3324/haematol.2018.193003.

症状と徴候

遺伝性出血性毛細血管拡張症の最も特徴的な病変は,顔面,唇,口腔および鼻粘膜,ならびに指趾先端にみられる赤から紫色の毛細血管拡張性の小さな病変である。同様の病変が消化管粘膜のいたる所にみられ,反復性の消化管出血をもたらすことがある。反復性の大量の鼻出血を来す場合がある。肺動静脈奇形(AVM)が認められる患者もいる。それらのAVMにより重大な右左短絡が形成され,呼吸困難,疲労,チアノーゼ,または赤血球増多を引き起こすことがある。ただし,脳膿瘍, 一過性脳虚血発作 一過性脳虚血発作 (TIA) 一過性脳虚血発作(TIA)は,一過性の神経脱落症状を突然引き起こす局所的な脳虚血で,永続的な脳梗塞を伴わない(例,MRIの拡散強調画像で陰性)ものである。診断は臨床的に行う。頸動脈内膜剥離術またはステント留置術,抗血小板薬,および抗凝固薬は,特定の病型のTIA後に生じうる脳卒中のリスクを低下させる。 TIAは,症状の持続時間が通常は1時間未満(ほとんどのTIAは5分未満)である点を除けば,... さらに読む ,または感染性もしくは非感染性の塞栓によりもたらされた 脳卒中 脳卒中の概要 脳卒中とは,神経脱落症状を引き起こす突然の局所的な脳血流遮断が生じる多様な疾患群である。脳卒中には以下の種類がある: 虚血性(80%):典型的には血栓または塞栓によって生じる 出血性(20%):血管の破裂によって生じる(例, くも膜下出血, 脳内出血) 明らかな急性脳梗塞の所見(MRIの拡散強調画像に基づく)を伴わない一過性(典型的には1... さらに読む 脳卒中の概要 がAVMの存在を示す最初の徴候となる場合もある。一部の家系では大脳または脊髄のAVMがみられ,それにより くも膜下出血 くも膜下出血 (SAH) くも膜下出血は,くも膜下腔への突然の出血である。自然出血の最も一般的な原因は動脈瘤破裂である。症状としては突然の重度の頭痛などがあり,通常は意識消失または意識障害を伴う。二次性の血管攣縮(局所的な脳虚血を引き起こす),髄膜症,および水頭症(持続性の頭痛および意識障害を引き起こす)がよくみられる。診断はCTまたはMRIによる;脳画像検査が正常であれば,診断は髄液検査による。治療は支持療法と脳神経外科手術または血管内治療によるが,包括的脳卒... さらに読む くも膜下出血 (SAH) 痙攣発作 痙攣性疾患 脳起源の発作(seizure)は,大脳皮質の灰白質で発生する無秩序な異常放電のために正常な脳機能が一過性に妨げられる現象である。典型的な発作では,意識変容,異常感覚,局所的な不随意運動,または痙攣(広範囲の随意筋に生じる激しい不随意収縮)が引き起こされる。診断は臨床的に下すこともあるが,新規発症の発作では神経画像検査,臨床検査,および脳波... さらに読む ,または対麻痺を起こすことがある。肝AVMは, 肝不全 急性肝不全 急性肝不全は,薬物および肝炎ウイルスによって引き起こされる場合が最も多い。主な臨床像は,黄疸,凝固障害,および脳症である。診断は臨床的に行う。治療は支持療法が中心であるが,ときに肝移植および/または特異的な治療(例,アセトアミノフェン中毒に対するN-アセチルシステイン)も行う。 ( 肝臓の構造および機能と 肝疾患を有する患者の評価も参照のこと。) 肝不全には,いくつかの分類法があるが,普遍的に受け入れられているものはない(... さらに読む と高拍出性 心不全 心不全 心不全は心室機能障害により生じる症候群である。左室不全では息切れと疲労が生じ,右室不全では末梢および腹腔への体液貯留が生じる;左右の心室が同時に侵されることもあれば,個別に侵されることもある。最初の診断は臨床所見に基づいて行い,胸部X線,心エコー検査,および血漿ナトリウム利尿ペプチド濃度を裏付けとする。治療法としては,患者教育,利尿薬,ア... さらに読む 心不全 につながる場合がある。慢性 鉄欠乏性貧血 鉄欠乏性貧血 鉄欠乏症は貧血の最も一般的な原因であり,通常は失血の結果として起こり,セリアック病などでみられる吸収不良ははるかにまれな原因である。症状は通常非特異的である。赤血球は小球性および低色素性の傾向を示し,血清フェリチン低値,血清総鉄結合能高値,および血清鉄低値で示されるように,貯蔵鉄量は低値である。この診断を下した場合は,他の原因が証明されない限り潜在的な失血を疑うべきである。治療としては,鉄補充に加え,失血の原因に対する治療がある。... さらに読む 鉄欠乏性貧血 がよくみられる。

遺伝性出血性毛細血管拡張症の臨床像

診断

  • 臨床的評価

  • ときに内視鏡検査または血管造影

  • ときに遺伝子検査

遺伝性出血性毛細血管拡張症の診断は,鼻出血と家族歴との関連において,顔面,口,鼻,指趾,および/または内部臓器にみられる特徴的な動静脈奇形の所見に基づく。Curaçaoの基準には以下が含まれる:

  • 繰り返す自発性の鼻出血

  • 典型的な部位における多発性の毛細血管拡張症

  • 確認された内臓動静脈奇形(例,肺,肝臓,脳,および脊椎)

  • 遺伝性出血性毛細血管拡張症を有する第1度近親者

非定型な特徴を有する一部の患者,または無症状の家族のスクリーニングでは,ENGACVRL1,およびMADH4変異の検査が役立つ場合がある。

スクリーニング

肺,肝臓,または脳の動静脈奇形の家族歴があれば,思春期に加え,青年期末期の時点で肺CT,肝CT,および大脳MRIによるスクリーニングが推奨される。

診断に関する参考文献

  • 1.Shovlin CL, Guttmacher AE, Buscarini E, et al: Diagnostic criteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber syndrome).Am J Med Genet 91(1):66–67, 2000.doi: 10.1002/(sici)1096-8628(20000306)91:1<66::aid-ajmg12>3.0.co;2-p.

治療

  • ときに症候性動静脈奇形に対するレーザー焼灼術,外科的切除,または塞栓術

  • 鉄補充療法

  • 場合によって輸血

  • ときに抗線溶薬(例,アミノカプロン酸,トラネキサム酸)

  • ときに血管新生阻害薬(例,ベバシズマブ,ポマリドミド,サリドマイド)

ほとんどの患者に対する治療は支持療法であるが,アクセス可能な毛細血管拡張(例,鼻,または内視鏡が到達できる消化管内)であれば,レーザー焼灼術で治療可能である。動静脈奇形では,外科的切除またはコイル塞栓術により治療可能である。

アミノカプロン酸またはトラネキサム酸などの線溶を阻害する薬剤による治療が有益な場合がある。

ベバシズマブ,ポマリドミド,サリドマイドなどの血管新生を阻害する薬剤による治療で,異常に成長する血管の数と密度を減らすことができる(1 治療に関する参考文献 遺伝性出血性毛細血管拡張症は,遺伝性の血管奇形疾患で,常染色体優性形質で遺伝し,男女を問わず発生する。 ( 血管性の出血性疾患の概要も参照のこと。) 80%を超える患者が以下の遺伝子の1つに変異を有する( 1): 形質転換増殖因子β1(TGF-β1)および形質転換増殖因子β3の受容体をコードするエンドグリン(ENG)遺伝子... さらに読む 治療に関する参考文献 )。さらに,ベバシズマブが鼻出血および消化管出血の発生率を低下させることが最近示されている。

肺動静脈奇形による脳内への粒子状物質の奇異性塞栓を回避するため,全ての輸液をフィルターを通して投与する必要がある。

治療に関する参考文献

要点

  • 鼻および消化管の毛細血管拡張では,重大な外出血が発生することがある。

  • 中枢神経系,肺,および肝臓の血管奇形から出血が起こることがあり,肝臓および肺の奇形により重大なシャント形成がみられる場合がある。

  • 到達可能な粘膜の毛細血管拡張および動静脈奇形であれば,レーザー焼灼術により治療可能である;その他の血管奇形に対しては,コイル塞栓術または外科的切除が必要になる場合がある。

  • 抗線溶薬および血管新生阻害薬は出血の発生率を低下させる可能性がある。

  • 慢性の失血のため,多くの患者が非経口鉄剤の投与を必要とする。

  • 肺動静脈奇形による脳内への粒子状物質の奇異性塞栓を回避するため,静注液は全てフィルターを通して投与すべきである。

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