溶血性尿毒症症候群

溶血性尿毒症症候群では，血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）と同様に，非免疫学的機序による血小板破壊が起きる。内皮損傷がよくみられる。血小板とフィブリンから成る緩い糸状の塊が複数の小血管に沈着し，そこを通過する血小板と赤血球に損傷を与えることにより，有意な血小板減少症および貧血（微小血管障害性溶血性貧血）を引き起こす。血小板は多発性の小血栓内でも消費され，血小板減少症の一因となる。

主に動脈と毛細血管の接合部に局在した血小板–フォン・ヴィレブランド因子（VWF）血栓が複数の臓器で発生し，この病態は血栓性微小血管症として報告されている。特に脳，心臓，および腎臓に発現する可能性が高い。その微小血栓には赤血球とフィブリンが含まれておらず（播種性血管内凝固症候群における血栓と異なる），血管炎の特徴である血管壁への顆粒球浸潤がみられない。大型血管の血栓はまれである。

大半の症例が小児に発生しており，以下の後にみられる：

• 急性感染症

ほとんどの場合（全症例の約90％），その感染は志賀毒素産生菌（例，大腸菌［Escherichia coli O157:H7］または志賀赤痢菌［Shigella dysenteriae］の一部の菌株）による急性出血性大腸炎である。ときに原因が肺炎球菌の感染である場合や，まれにHIV感染の場合もある。 補体系の活性化は，急性感染によるHUSの小児によくみられる。

少数の症例は感染と無関係で，以下が関係している：

• 補体系の変異：この種の変異は補体タンパク質または補体因子を制御している遺伝子に生じるが，ときに特定の補体因子に対する後天性の自己抗体が原因である場合もある。先天性の補体障害も感染後のHUSの発症リスクを高める可能性がある。

志賀（Shiga）毒素関連溶血性尿毒症症候群（HUS）の小児では通常，前駆症状として嘔吐，腹痛，および下痢（高頻度で血性下痢）がみられ，しばしば感染の曝露歴がある。肺炎球菌関連HUSの患者では通常，肺炎，髄膜炎，または敗血症を呈する。発熱は通常みられない。前駆症状の約1週間後に，溶血性貧血，血小板減少症，および急性腎障害の症状が現れる。

補体因子の変異によるHUSは，感染症の前駆症状が通常みられないが，感染症によって増悪することがある。

複数の臓器で様々な重症度の虚血症状が生じる。神経症状が約4分の1の患者にみられ，具体的には脱力，錯乱，痙攣発作などがある。腎障害により，血尿，尿量減少または無尿，および/または高血圧が生じることがある。血小板減少症にもかかわらず，紫斑と顕性出血はまれであるが，消化管虚血により腹痛，悪心，嘔吐，血性下痢を伴う重大な出血性大腸炎を来すことがある。心障害から不整脈を来すこともある。

• 血小板数を含めた血算，末梢血塗抹検査，直接抗グロブリン試験（クームス試験），LDH，トロンビン時間（PT），部分トロンボプラスチン時間（PTT），フィブリノーゲン

• 他の血小板減少性疾患の除外

溶血性尿毒症症候群は，示唆的な症状，血小板減少症，微小血管障害性の貧血，および急性腎障害の徴候がみられる患者で疑われる。

本疾患が疑われる場合は，尿検査，末梢血塗抹検査，網状赤血球数，血清乳酸脱水素酵素（LDH），ハプトグロビン，腎機能検査，血清ビリルビン（直接および間接），PT，PTT，フィブリノーゲン，および直接抗グロブリン試験を行う。

ADAMTS13酵素活性値が参考になることがある。ADAMTS13活性は，TTPでは低値となるが，HUSでは通常低下しない。この酵素はフォン・ヴィレブランド因子を分解する血漿プロテアーゼであり，その欠乏症は血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）を引き起こし，ADAMTS13活性値の低下によってTTPの非定型症例をHUSと鑑別できる場合がある。

薬剤性の血栓性微小血管症は，HUSの血栓性微小血管症と類似し，キニーネ，シクロスポリン，タクロリムス，がん化学療法薬（例，マイトマイシンC，ゲムシタビン）など，いくつかの薬剤によって誘発されることがある。大半の症例では，これらの薬剤が細い血管に損傷を与え，微小血栓を引き起こすと考えられる。薬剤性の血栓性微小血管症では，ADAMTS13値が常に正常で，血漿交換，コルチコステロイド，および補体阻害薬で反応が得られない。

以下はHUSを示唆する：

• 血小板減少症および貧血

• 微小血管障害性溶血を示唆する血液塗抹標本の断片化した赤血球（破砕赤血球：ヘルメット形細胞，三角形赤血球，歪みを呈する赤血球—破砕赤血球の写真を参照）

• 溶血の所見（ヘモグロビン値の低下，多染性，網状赤血球数の増加，血清LDHおよびビリルビン値の上昇，ハプトグロビンの減少）

• 直接抗グロブリン試験陰性

• 血栓性微小血管症を引き起こす薬剤の使用がない

• ADAMTS13活性正常

• 支持療法，しばしば血液透析を含める

• 補体調節異常が関与する症例には，ときにエクリズマブ，ラブリズマブ，またはペグセタコプラン

小児における下痢を伴う典型的なHUSは，腸管出血性感染症に起因し，通常は自然寛解するため，支持療法で治療し，抗菌薬は使用しない。半数を超える患者で腎透析が必要になり，その場合は一般的にエクリズマブまたはラブリズマブが投与される。血栓性血小板減少性紫斑病と異なり，血漿交換とコルチコステロイドは用いられない。

補体調節異常に起因するHUSの患者（大半の小児患者を含む）では，エクリズマブ，ラブリズマブ，またはペグセタコプランを用いる補体阻害により，ときに腎不全が改善することがある(1)。（イプタコパンは別の経口補体B因子阻害薬であるが，この病態ではまだ研究されていない。）H因子などの補体制御タンパク質の遺伝性欠乏が確認または想定される小児では，エクリズマブまたはラブリズマブやエビデンスが弱いもののペグセタコプランに反応する可能性が特に高い。

補体因子の欠乏が認められない患者では，通常は疾患活動性の徴候が消失した時点で補体阻害薬を中止できる。