肺高血圧症

多くの病態および薬物が肺高血圧症を引き起こす。全体として，肺高血圧症の最も一般的な原因は以下のものである：

• 左心不全（拡張機能障害を含む）

• 低酸素症を伴う肺実質の疾患

• その他：睡眠時無呼吸症候群，結合組織疾患，および肺塞栓症の再発

いくつかの病態，生理学的因子，および臨床因子に基づき，肺高血圧症は現在5群（肺高血圧症の分類の表を参照）に分類されている。第1群（肺動脈性肺高血圧症［PAH］）は，原発性の疾患として肺の細動脈を侵すものである。

いかなる同定可能な疾患とも無関係に，散発的に肺動脈性肺高血圧症（PAH）が発生する例も少数存在し，これらの症例は特発性肺動脈性肺高血圧症と呼ばれる。

PAHの遺伝形式（不完全浸透の常染色体優性遺伝）が同定されており，以下の遺伝子の変異が知られている：

• ALK-1（activin-like kinase type 1 receptor）

• BMPR2（bone morphogenetic protein receptor type 2）

• CAV1（caveolin 1）

• ENG（endoglin）

• GDF2（growth differentiation factor 2）

• KCNK3（potassium channel subfamily K member 3）

• SMAD9（mothers against decapentaplegic homologue 9）

• TBX4（T-box transcription factor 4）

BMPR2の変異が全症例の原因の75％を占めている。その他の変異は，はるかに頻度が低く，いずれも全症例の約1％を占めるに過ぎない。

遺伝性肺動脈性肺高血圧症の症例の20％では，原因となる変異が同定されていない。

EIF2AK4（eukaryotic translation initiation factor 2 alpha kinase 4）の変異は，PAHの第1'群の亜型である肺静脈閉塞症と関連付けられている(1, 2)。

特定の薬物および毒素は，PAHの危険因子である。PAHと確実に関連があるのは，食欲抑制薬（フェンフルラミン［fenfluramine］，デクスフェンフルラミン［Dexfenfluramine］，アミノレックス［aminorex］），有毒な菜種油，ベンフルオレックス（benfluorex），メタンフェタミン，およびダサチニブである。妊婦が選択的セロトニン再取り込み阻害薬を服用すると，新生児遷延性肺高血圧症の発生リスクが高まる。PAHと関連している可能性が高いか関連してる可能性がある薬物は，アンフェタミン，コカイン，フェニルプロパノールアミン，セントジョーンズワート，インターフェロンα，インターフェロンβ，アルキル化薬，ボスチニブ，C型肝炎ウイルスに対する直接作用型抗ウイルス薬，レフルノミド，インジルビン，およびL-トリプトファンである(3)。

鎌状赤血球症のような，溶血性貧血の遺伝的原因を有する患者は，肺高血圧症を発症するリスクが高い（右心カテーテル検査による診断基準では症例の10％）。その機序は血管内での溶血および遊離ヘモグロビンの血漿中への放出に関連しており，遊離Hbが一酸化窒素を吸着し，活性酸素種を生成し，止血機構を活性化することによる。鎌状赤血球症におけるその他の肺高血圧症の危険因子には，鉄過剰，肝機能障害，血栓性疾患，および慢性腎臓病などがある。

肺高血圧症を引き起こす病態生理学的機序としては以下のものがある：

• 肺血管抵抗の上昇

• 肺静脈圧の上昇

肺血管抵抗の上昇は肺血管床の閉塞かつ/または病的血管収縮によって引き起こされる。肺高血圧症は，様々な原因による血管収縮（ときに病的なものを含む），ならびに血管内皮および平滑筋の増殖，肥大化，慢性炎症，そしてその結果起こる血管壁のリモデリングを特徴とする。血管収縮は，トロンボキサンおよびエンドセリン-1（ともに血管収縮物質）の活性上昇，ならびにプロスタサイクリンおよび一酸化窒素（ともに血管拡張物質）の活性低下が一因であると考えられている。血管閉塞による肺血管圧の上昇が，血管内皮をさらに傷害する要因となる。血管内膜表面の傷害により凝固が活性化され，それがさらに高血圧を悪化させうる。血小板機能障害，プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1およびフィブリノペプチドAの活性上昇，ならびに組織プラスミノーゲンアクチベーターの活性低下による血栓性凝固障害もまた肺高血圧の一因となりうる。血小板は刺激されると，血小板由来増殖因子（PDGF），血管内皮増殖因子（VEGF），および形質転換増殖因子β（TGF-β）などの線維芽細胞および平滑筋細胞の増殖を亢進する物質を分泌するが，これにより血小板もまた重要な役割を担っている可能性がある。血管内皮表面の局所的な凝固を，慢性の血栓塞栓性肺高血圧症（器質化した塞栓による肺高血圧症）と混同してはならない。

肺静脈圧の上昇は典型的には，左心を侵し左心圧を上昇させる疾患によって引き起こされる（これらの病態では最終的に肺静脈の圧上昇につながる）。肺静脈圧の上昇は，肺胞-毛細血管壁に急性の損傷をもたらし，引き続いて浮腫を引き起こす可能性がある。持続的な高血圧は，最終的に肺胞-毛細血管膜の不可逆的な肥厚をもたらし，肺の拡散能の低下を引き起こす可能性がある。肺静脈高血圧が最もよくみられる状況は，駆出率が保持された左心不全（HFpEF）においてであり，典型的には高血圧およびメタボリックシンドロームを有する比較的高齢の女性にみられる。

HFpEFに続発する肺高血圧症では，特定の血行動態パラメータから死亡リスクの上昇が予測される。このようなパラメータには以下のものがある：

• 経肺圧較差（TPG；平均肺動脈圧-平均肺動脈楔入圧と定義）> 12mmHg

• 肺血管抵抗（PVR；TPGを心拍出量で割った値と定義）≥ 3 Wood単位

• 拡張期圧較差（DPG；肺動脈拡張期圧と肺動脈楔入圧の差と定義）≥ 7mmHg

ほとんどの患者において，肺高血圧症は最終的に右室肥大を経て右室拡大そして右室不全に至る。右室不全になると，労作時の心拍出量が制限される。

進行性の労作時呼吸困難と易疲労性がほぼ全ての患者に起こる。呼吸困難に伴い，非典型的な胸部不快感や労作時のふらつきまたは失神前状態がみられることがあり，こういった臨床像は疾患がより重症であることを示唆する。これらの症状は，右心不全により十分な心拍出量を得られないことに主に起因する。レイノー症候群は特発性肺動脈性肺高血圧症患者の約10％に起こり，その大部分は女性である。喀血はまれであるが致死的となりうる。拡張した肺動脈により反回神経が圧迫されて生じる嗄声（すなわち，Ortner症候群）もまれにみられる。

進行例では右心不全の徴候として，傍胸骨拍動，II音の著しい分裂，II音肺動脈成分（P2）の亢進，肺動脈駆出音，右室III音，三尖弁逆流による雑音，および頸静脈怒張（v波を伴うことがある）などがみられることがある。うっ血肝および末梢浮腫はよくみられる後期の臨床像である。肺の聴診は通常正常である。原因疾患または関連疾患の症候がみられることもある。

• 労作時呼吸困難

• 初期検査：胸部X線，スパイロメトリー，心電図，心エコー検査，および血算

• 基礎疾患の同定：換気血流シンチグラフィーまたはCT血管造影，胸部の高分解能CT（HRCT），肺機能検査，睡眠ポリグラフ検査，HIV検査，肝機能検査，および自己抗体検査

• 診断の確定と重症度の評価：肺動脈（右心）カテーテル

• 重症度判定のための追加検査：6分間歩行試験およびN-末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）またはBNPの血漿中濃度の測定

著明な労作時呼吸困難を有する患者で，それ以外の点では比較的健康であり，かつ肺症状を引き起こすことが知られている他の疾患の病歴または徴候を有さない場合には，肺高血圧症が疑われる。

呼吸困難のより一般的な原因を同定するため，最初に胸部X線，スパイロメトリー，および心電図を行い，次に右室機能および肺動脈収縮期圧の評価ならびに肺高血圧症を引き起こしうる左心の構造的疾患の検出を目的とした経胸壁ドプラ心エコー検査を行う。血算を行い，赤血球増多，貧血，および血小板減少の有無を確認する。

肺高血圧症で最もよくみられるX線所見は，拡張した肺門部血管が末梢に向かって急激に細くなる像，および側面像で右室が前方の気腔を埋めつくしている像である。スパイロメトリーおよび肺気量は正常または軽度の拘束性を示すことがあるが，肺拡散能（DLCO）は通常減少する。その他の心電図所見としては，右軸偏位，V1におけるR > S，S1Q3T3パターン（右室肥大を示唆する），II誘導における先鋭P波（右房拡大を示唆する）などがある。

臨床的に明らかとなっていない二次性の原因の診断のため，必要に応じて追加検査を実施する。追加検査には以下ものが含まれる：

• 換気血流シンチグラフィーまたはCT血管造影（血栓塞栓性疾患の検出）

• CT血管造影を受けていない患者では，肺実質の疾患について詳細な情報を得るために高分解能CT

• 肺機能検査（閉塞性または拘束性肺疾患の同定）

• 血清自己抗体検査（例，抗核抗体［ANA］，リウマトイド因子［RF］，Scl-70［トポイソメラーゼI］，抗Ro（抗SSA），抗リボ核タンパク質［抗RNP］，および抗セントロメア抗体：関連する自己免疫疾患を裏付けるまたは否定する所見を得る）

慢性血栓塞栓性肺高血圧症はCTまたは換気血流（VQ）シンチグラフィーの所見により示唆され，動脈造影により診断を確定する。CT血管造影は近位部の血栓および血管内腔の線維化を評価するのに有用である。HIV検査，肝機能検査，睡眠ポリグラフなどの他の検査を，それぞれ適切な臨床状況下で実施する。

初期評価で肺高血圧症が示唆される場合，以下の測定のため，肺動脈カテーテル検査を行う必要がある：

• 右房圧

• 右室圧

• 肺動脈圧

• 肺動脈楔入圧

• 心拍出量

• 左室拡張期圧

心房中隔欠損を介した左右短絡を除外するために，右心系の酸素飽和度も測定すべきである。基礎疾患がなく，平均肺動脈圧 > 20mmHgかつ肺動脈楔入圧 ≤ 15mmHgという所見があれば肺高血圧症と同定できるが，肺動脈性肺高血圧症を来した患者の大半は，これよりかなり高い肺動脈圧（例，平均圧60mmHg）を呈する。

吸入一酸化窒素やエポプロステノール静注，アデノシン静注などの肺血管を速やかに拡張する薬剤がしばしばカテーテル挿入時に投与される。これらの薬剤に反応し右心系の圧が低下すれば，治療薬選択の際の参考になる可能性がある。肺生検は，かつては広く行われていたが，必要ではなく，検査関連の合併症発生率および死亡率が高いため推奨もされていない。

心エコー検査による右心収縮機能障害の所見（例，三尖弁輪収縮期移動距離）および右心カテーテル検査でみられる特定の結果（例，心拍出量低下，平均肺動脈圧高値，および右房圧高値）は肺高血圧症が重症であることを示唆する。

肺高血圧症における重症度の他の指標は，予後の評価および治療への反応のモニタリング補助に使用される。具体的には，6分間歩行距離の低値やN末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（NT-pro-BNP）または脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）の血漿中濃度の高値などがある。

肺高血圧症が診断された段階で，遺伝の可能性を検出するために患者の家族歴を聴取すべきである（例，他の点では健康であった親族の若年死など）。家族性肺動脈性肺高血圧症では遺伝カウンセリングが必要であり，その中で発症リスク（約20％）を遺伝子変異キャリアに伝え，心エコーによるスクリーニング検査を繰り返し受けることを勧める。特発性肺動脈性肺高血圧症におけるBMPR2遺伝子変異の検査は，リスクがある家系員の同定に役立つ可能性がある。患者がBMPR2陰性であれば，リスクのある血縁者を同定する上でSMAD9，KCN3，およびCAV1の遺伝子検査がさらに役立つ可能性がある。

治療を受けた患者の5年生存率は約50％である。しかしながら，一部の症例登録からは，より低い死亡率が示唆されており（例，フランスの症例登録では3～5年で20～30％，REVEALレジストリーでは1～3年で10～30％），これはおそらく現在利用できる治療法が以前より優れているためと考えられる。予後不良の指標には以下のものがある：

• 血管拡張薬への反応がみられない

• 低酸素血症

• 全般的な身体機能の低下

• 6分間歩行の距離が短い

• 血漿中NT-pro-BNPまたはBNP高値

• 心エコー検査で認められる右心収縮機能障害の指標（例，三尖弁輪収縮期移動距離が1.6cm未満，右室拡大，中隔の奇異性運動を伴う心室中隔の平坦化，および心嚢液貯留）

• 右心カテーテル検査で，心拍出量低値，平均肺動脈圧高値，かつ/または右房圧高値

全身性強皮症，鎌状赤血球症，またはHIV感染症の患者が肺動脈性肺高血圧症を伴う場合，そうでない場合と比べて予後が悪い。例えば，鎌状赤血球症の患者が肺高血圧を呈する場合，死亡率は4年で40％である。

• 状態を悪化させる行為（例，喫煙，高地，妊娠，交感神経刺激薬の使用）の回避

• 特発性および家族性肺動脈性肺高血圧症：エポプロステノールの静脈内投与；プロスタサイクリン誘導体の吸入，経口，皮下，または静脈内投与；エンドセリン受容体拮抗薬の経口投与；ホスホジエステラーゼ5阻害薬の経口投与，可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬の経口投与；プロスタサイクリン（IP2）受容体作動薬の経口投与

• 二次性肺動脈性肺高血圧症：基礎疾患の治療

• 肺移植

• 補助療法：酸素投与，利尿薬，かつ/または抗凝固薬