家族性地中海熱

FMFは以下により引き起こされる：

• 16番染色体短腕にあるMEFV遺伝子の変異

この変異は古典的には常染色体潜性（劣性）の形式で遺伝するが，ヘテロ接合体でも臨床的な表現型を示すことがある。FMF変異は機能獲得型，すなわちタンパク質に新たな活性を付与したり活性を増強したりする変異であり，遺伝子量効果がみられる（すなわち，異常遺伝子のコピー数が多いほど効果が大きい）。MEFV遺伝子は正常であれば末梢血中好中球に発現するパイリン（pyrin）というタンパク質をコードしている。

パイリンは自然免疫に関与している。パイリンは細胞骨格の組織化などの様々なシグナル伝達経路を調節する分子スイッチであるsmall GTPase RhoAの活性の変化を感知する。RhoAの活性が病原性毒素（Clostridioides difficile，Burkholderia cenocepacia，コレラ菌［Vibrio cholera］など）によってダウンレギュレートされると，パイリンが他のタンパク質とともにパイリンインフラマソームを形成し，最終的に炎症性サイトカインであるインターロイキン1β（IL-1β）が産生される。MEFVの病的変異はパイリンの活性状態に有利に働き，細胞膜の破裂（パイロトーシス）および炎症性サイトカインの放出を引き起こす(1)。

腺ペストの原因であるペスト菌（Yersinia pestis）によってFMF関連MEFV変異の正の選択（positive selection）が起こったという強力な証拠がある。このような変異は，ペスト菌（Yersinia pestis）を保有する特定の人々に生存上の優位性をもたらす(2)。

FMFの発症は通常5～15歳であるが，これよりはるかに早いことも遅いこともあり，乳児期の場合すらある。発作の反復に規則性はない。発作は通常，12～72時間続くが，それ以上続く場合もある。発作頻度は週2回から年1回までである（2～6週毎に1回が最も多い）。身体的および精神的ストレス因子（例，身体的外傷，感染，月経）が発作を誘発することがある(1)。重症度および頻度は，妊娠中およびアミロイドーシス患者で低下する傾向がある。自然寛解が何年も続くことがある。

40℃°にも及ぶ発熱が主な臨床像であり，通常は腹膜炎を伴う。患者の95％が腹痛（通常4分の1分画に始まり，腹部全体に広がる）を覚え，その重症度は発作毎に異なる。発作ピーク時には腸音減弱，腹部膨隆，筋性防御，反跳痛が起こる可能性が高く，身体診察では内臓穿孔との鑑別ができない。その結果，一部の患者では正しい診断がつく前に緊急開腹手術が施行される。胸膜が侵されると，胸膜痛による呼吸困難が起こることがある。

FMFのその他の症状として，関節炎（25％，通常は膝関節，足関節，股関節が侵される），下腿の丹毒様発疹，精巣鞘膜の炎症による陰嚢の腫脹および疼痛などがある。まれながら心膜炎も発生する。FMFの胸膜，滑膜，皮膚の症状は集団毎にその頻度が異なる(2)。

急性発作中の重度の症状にもかかわらず，患者の大半は速やかに回復し，次の発作までは無症状の状態が維持される。

自己炎症性疾患である周期熱

CAPS = クリオピリン関連周期熱症候群； FMF = 家族性地中海熱；NOMID = 新生児期発症多臓器系炎症性疾患；PFAPA = アフタ性口内炎，咽頭炎，およびリンパ節炎を伴う周期熱；TRAPS = 腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群。 Adapted from Sag E, Bilginer Y, Ozen S: Autoinflammatory diseases with periodic fevers.Curr Rheumatol Rep 19(7):41, 2017.doi: 10.1007/s11926-017-0670-8

• 臨床的評価

• 遺伝子検査

家族性地中海熱の診断はTel HaShomerの基準に基づいて主に臨床的に下されるが（家族性地中海熱のTel HaShomer診断基準の表を参照）(1)，遺伝子検査が利用可能であり，これは非典型例の評価において特に有用である。しかしながら，現時点の遺伝子検査は確実なものではなく，表現型は間違いなくFMFである患者において，変異遺伝子が1つしかみられないことや，ときにはMEFV遺伝子に明らかな変異が1つも認められないこともある。FMFの診断基準を満たす患者の約10～20％ではMEFV変異がみられないことから，エピジェネティック因子および環境因子が疾患の発生機序に寄与していることが示唆される(2)。

非特異的所見には，好中球優位の白血球増多，赤沈亢進，C反応性タンパク（CRP）およびフィブリノーゲンの上昇などがある。タンパク質の尿中排泄量が0.5g/24時間を超える場合，腎アミロイドーシスを示唆していることがある。

鑑別診断としては，急性間欠性ポルフィリン症，腹部発作を伴う遺伝性血管性浮腫，再発性膵炎，その他の遺伝性回帰熱などがある。

• コルヒチンの連日投与

• コルヒチンに耐性を示すか，過敏症のある患者には，インターロイキン1（IL-1）阻害薬

アミロイドーシスおよび発作を予防するために，コルヒチンの連日予防投与を診断がついたらすぐに開始するべきである(1)。コルヒチンは患者のほぼ95％に完全寛解または明らかな改善をもたらす。発作または無症状の炎症が持続する場合は，コルヒチンを増量すべきである。発作のピーク時にコルヒチンを開始しても有益ではない。小児ではコルヒチンの用量調節が必要であり，通常は年齢，体重，表現型および遺伝子型の重症度に基づいて調節する(2)。用量調節は，肝または腎機能不全患者に対しても行うべきである。コルヒチンの予防投与が広く普及したことにより，アミロイドーシスとその結果として起こる腎不全の発生数は激減した。

コルヒチンによって女性患者の不妊や自然流産のリスクが増大することはなく，また妊娠中の服用によって催奇形性のある事象のリスクが上昇することもない。コルヒチンに対する反応の欠如は，しばしばレジメンに対するアドヒアランス不良が原因である。

コルヒチンに耐性を示すか，過敏症のある患者は，IL-1阻害薬（アナキンラ1日1回，リロナセプト［rilonacept］週1回，またはカナキヌマブ4週毎）で治療することがある(3, 4)。しかしながら，アミロイドーシスの予防におけるIL-1阻害薬の効果は依然として不明であり，IL阻害薬を服用している患者は，耐容される場合はコルヒチンの服用を継続すべきである。

非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）やアセトアミノフェンがときに鎮痛に必要となる。