循環抗凝固因子は通常，in vivoで特定の凝固因子を中和する自己抗体（例，第VIII因子または第V因子に対する自己抗体），またはin vitroでリン脂質結合タンパク質を阻害する自己抗体（抗リン脂質抗体）である。後者のタイプの自己抗体は，まれにin vivoでプロトロンビン-リン脂質複合体に結合することにより出血を引き起こす。
（凝固障害の概要も参照のこと。）
過度の出血に加えて部分トロンボプラスチン時間（PTT）またはプロトロンビン時間（PT）いずれかの延長が認められ，正常血漿と患者血漿を1：1で混合する検査を繰り返しても延長が改善しない患者では，循環抗凝固因子を疑うべきである。
タンパク質/リン脂質複合体に対する自己抗体は，典型的に動脈および/または静脈の血栓症（抗リン脂質抗体症候群［APS］）を引き起こす。APSにおける血栓症の正確な病態生理は不明である。このタンパク質-リン脂質に対する自己抗体は高頻度でβ2糖タンパク質-1に結合するが，この相互作用がどのようにして血栓症を誘発するかは明確になっていない。一部の患者では，この自己抗体がプロトロンビン-リン脂質複合体と結合し，低プロトロンビン血症および出血を誘発する。
第VIII因子および第IX因子インヒビター
重症血友病A患者の約30％では，補充療法中に正常な第VIII因子分子に繰り返し曝露したことによる合併症として，第VIII因子に対する同種抗体が発現する(1)。第VIII因子に対する自己抗体は，例えば分娩後の女性（基礎にある全身性自己免疫疾患または一過性の免疫調節異常の症状として）や他の基礎疾患を示唆する明白な所見がない高齢患者など，血友病のない患者でも，ときに発現することがある。 第VIII因子に対する抗凝固因子を有する患者は，生命を脅かす出血を来す可能性がある。
同様に，重症の血友病Bの患者では，第IX因子に対する同種抗体が発現することがあるが，これはまれで，約2～3％のみにみられる(2)。
抗第VIII因子抗体を含む血漿はPTTの延長を示し，正常血漿またはそのほかに由来する第VIII因子を患者血漿に1：1の比率で混合しても改善しない。混合直後に検査を実施し，インキュベーション後に再検査する。抗第IX因子抗体についても，同様の検査を実施する。
総論の参考文献
1.Iorio A, Fischer K, Makris M.Large scale studies assessing anti-factor VIII antibody development in previously untreated haemophilia A: what has been learned, what to believe and how to learn more. Br J Haematol 2017;178(1):20-31.doi:10.1111/bjh.14610
2.Puetz J, Soucie JM, Kempton CL, Monahan PE; Hemophilia Treatment Center Network (HTCN) Investigators.Prevalent inhibitors in haemophilia B subjects enrolled in the Universal Data Collection database. Haemophilia 2014;20(1):25-31.doi:10.1111/hae.12229
治療
血友病以外の患者では，インヒビターを排除するためにシクロホスファミド，コルチコステロイド，またはリツキシマブが使用される
血友病の患者では，インヒビターを排除するために凝固因子製剤を長期かつ高用量で投与する免疫寛容誘導が用いられる
インヒビターが発現している血友病以外の患者では，自己抗体産生を抑制するためにシクロホスファミド，コルチコステロイド，またはリツキシマブ（リンパ球表面のCD20を標的とするモノクローナル抗体）を用いた治療が行われる。一部の患者では自己抗体が自然に消失することがある。
血友病Aの患者では，高用量の第VIII因子補充により免疫寛容を誘導することで，第VIII因子インヒビターを排除する。難治例に対して免疫抑制薬を使用するプロトコルもある。
第IX因子インヒビターが発現している血友病Bの患者では，第IX因子製剤への曝露がアナフィラキシー反応やネフローゼ症候群につながることがある。免疫抑制薬を併用する第IX因子に対する脱感作は，このような患者における免疫寛容の誘導を促進する一戦略となる可能性を秘めている。
遺伝子組換えヒト第VIIa因子製剤は，インヒビターを有する血友病AまたはBの患者や，第VIIIまたは第IX因子に対する自己抗体が発現している血友病以外の患者において，急性出血の治療に用いられる。活性型プロトロンビン複合体製剤も，血友病Aの有無にかかわらず，第VIII因子インヒビターを有する患者の出血治療に使用できる。活性型プロトロンビン複合体製剤は第IX因子を含有するため，第IX因子インヒビターを有する患者の治療には使用できない。(1)
エミシズマブは，第IX因子と第X因子の両方に結合して，それらをXase様の活性型複合体に連結することで第VIII因子を不必要にする，遺伝子組換えヒト化二重特異性モノクローナル抗体である。エミシズマブは，第VIII因子インヒビターを有する血友病A患者に出血エビソードの予防または頻度低減を目的として使用できる。
フィツシランおよびコンシズマブは，後天性の抗第VIII因子または抗第IX因子抗体に対する治療法として検討されている(2, 3)。
同様に臨床試験段階にあるものにBドメイン欠失遺伝子組換えブタ第VIII因子(4)があり，これは第VIII因子の抗ヒト抗体インヒビターとの交差反応を抑制する。
治療に関する参考文献
1.Kruse-Jarres R, Kempton CL, Baudo F, et al.Acquired hemophilia A: Updated review of evidence and treatment guidance. Am J Hematol 2017;92(7):695-705.doi:10.1002/ajh.24777
2.Sehgal A, Barros S, Ivanciu L, et al: An RNAi therapeutic targeting antithrombin to rebalance the coagulation system and promote hemostasis in hemophilia.Nat Med 21:492–497, 2015.
3.Chowdary P, Lethagen S, Friedrich U, et al: Safety and pharmacokinetics of anti-TFPI antibody (concizumab) in healthy volunteers and patients with hemophilia: A randomized first human dose trial.J Thromb Haemost 13:743–754, 2015.
4.Kempton CL, Abshire TC, Deveras RA, et al: Pharmacokinetics and safety of OBI-1, a recombinant B domain-deleted porcine factor VIII in subjects with hemophilia A.Haemophilia 18:798–804, 2012.
