COVID-19の臨床像

2021年2月14日

多臓器疾患

 

SARSコロナウイルス2（新型コロナウイルスの正式名称）の主な標的臓器は肺です。しかし、SARSコロナウイルス2は心臓や腎臓、肝臓など、他の多くの器官系にも害を及ぼします。COVID-19を臨床的に管理する上では、この感染症が多臓器疾患であることを理解することが極めて重要です。

 

COVID-19の臨床像には、症状が全くない場合やごく軽微な場合から、呼吸器不全や多臓器不全、敗血症を合併して死に至る重症ウイルス性肺炎まで、大きな幅がみられます。感染者の最大40～45％はウイルス検査を受けた時点で無症状で、その多くが無症状のまま経過しますが、それでも上気道からはウイルスが排出され、他者にウイルスを感染させる可能性があります（1）。症状が現れる患者の場合、感染後の潜伏期間は2～14日間で、平均は約5日間です（2）。

 

幸い、感染者の約80％は軽症となり、外来診療で管理できますが、15％はより重度の症状（呼吸困難、低酸素状態、画像検査で肺の50％以上が異常）がみられて入院が必要になり、残り5％は最重症の状態（呼吸不全、ショック状態、多臓器不全）になり、ICU（集中治療室）での治療が必要になります（3）。致死率は世界全体で見ると約4％ですが、人口統計学的特性に応じて、地域ごとに異なっています。感染する可能性はすべての年齢層にありますが、重症度と死亡のリスクは、高齢者、貧困層、黒人およびラテン系の人々、ならびに特定の持病（肥満、糖尿病、高血圧、肺疾患、心血管疾患など）がある人で高くなっています。

 

全く無症状の感染者でも、「無症候性低酸素血症」と呼ばれる血中酸素飽和度が低下した状態になる可能性があり、例えば外傷などの無関係の問題で救急外来を受診した際など、別の理由で行われた胸部の画像検査で肺への感染が認められる場合もあります（4）。このような患者では高炭酸ガス血症（血液中の二酸化炭素濃度が高くなった状態）がまれにみられますが、COVID-19の患者が肺疾患がもっと進行して重度の低酸素状態になるまで息切れを訴えないことがある理由は、これで説明できる可能性があります。

 

発熱、悪寒、倦怠感、空せき、 食欲不振、筋肉痛、下痢、痰が出ることが一般的な症状です。臭覚障害（臭いがしなくなる）や味覚障害（味がしなくなる）もよく報告されています。喉の痛み、鼻詰まり、鼻水はあまりみられません。一部の感染者では発熱がみられませんが、8～9日間にわたり軽い症状が続き、息切れ（呼吸困難）が突然現れるか悪化して救急外来を受診する場合もあります。呼吸困難がみられてすぐ（中央値で2.5日後）に人工呼吸器が必要になることもあります。

 

トロポニン値の上昇と心電図検査や心臓超音波検査で異常がみられれば、心臓の障害が疑われます（5）。SARSコロナウイルス2に感染すると、それまで無症状に経過していた冠動脈の動脈硬化の病巣（プラーク）が不安定になったり、冠動脈や冠静脈に血栓ができて冠動脈の血流が妨げられたりする可能性があります。SARSコロナウイルス2が心筋炎を引き起こす可能性が疑われていますが、生検で証明された事例は今のところ報告されていません。初期の報告では、COVID-19患者では心不全や不整脈の発症率が高くなる可能性が示唆されていましたが、ペンシルベニア大学附属病院の入院患者連続700例を対象として実施された9週間の研究では、不整脈は全身疾患によるものであった可能性が高く、少なくともCOVID-19の感染による直接的な影響だけではないと結論付けられました（6）。

 

一部の患者では、タンパク尿と急性腎不全がみられます。ICUに収容されたCOVID-19患者では、およそ15～30％の割合で腎代替療法が必要になります。死後の解剖では、腎臓の組織に急性の近位尿細管障害が認められていて、ACE2が発現する部位として知られている近位尿細管上皮と足細胞の細胞質にコロナウイルスに似た粒子が認められました（7）。肝臓の異常は、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ値とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ値の上昇によって示されます。

COVID-19では、Dダイマー値の上昇を伴う凝固障害の合併がしばしばみられますが、敗血症に関連した播種性血管内凝固症候群とは異なり、大量出血が起きることはまれで、プロトロンビン時間と部分トロンボプラスチン時間は正常か軽度に延長するのみで、フィブリノゲンがしばしば高値になり、血小板数は正常か軽度に増加します（8, 9, 10）。報告によると、静脈血栓塞栓症の頻度と広範な肺胞および間質炎症に関連した顕著な微小血管血栓症を示す肺病理所見がみられる頻度が高く、この疾患の患者に起きる呼吸不全に血栓形成が関わっていることを示唆しています。

COVID-19では、神経の障害がよくみられます。英国全土で実施された研究では、精神状態の変化、新たな精神病の発症、精神認知障害（認知症に似た症状）、情動障害の診断を受けたCOVID-19患者が特定されました（11）。脳炎を発症して髄液PCR検査でSARSコロナウイルス2陽性と判定された患者（12）や、急性壊死性脳症を発症した患者（13）も報告されています。COVID-19は虚血性脳梗塞の原因になる可能性もありますが、そのような患者はCOVID-19と関係なく脳梗塞を起こした患者と比べて、年齢が低く、症状が重く、死亡する可能性が少なくとも7倍高いことが分かっています（14）。長期の人工呼吸やICUでの治療が必要になった患者には、慢性的な倦怠感、認知能力の変化、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、情動障害などの症状がみられることがあります。

 

リンパ球減少は、COVID-19の入院患者で最もよくみられる臨床検査所見で、重症化との関連性が報告されています。「サイトカインストーム」を合併した重症COVID-19患者では血清フェリチン値の顕著な上昇が生じますが、サイトカインストームは、サイトカイン（IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α）の無秩序な過剰放出と、C反応性タンパク質や赤血球沈降速度などの炎症マーカーの上昇によって定義されています。COVID-19のサイトカインストームは、入院後後期に、報告によると最初の臨床的改善の後にみられるとされており、進行性の肺損傷、多臓器不全、予後不良との関連が認められます。

 

 

小児におけるCOVID-19の症状

 

COVID-19に感染した小児の大半は無症状で経過するか、軽い症状のみで済みますが、2020年4月の下旬、現在では小児多臓器系炎症症候群（MIS-C）と呼ばれている病態の症例が一部の小児で初めて報告されました。これはCOVID-19の新たな臨床像の一つで、川崎病やブドウ球菌および連鎖球菌による毒素性ショック症候群、 細菌性敗血症、ならびにマクロファージ活性化症候群と一部の特徴が類似しています（ただし、川崎病とは異なり比較的年長の小児に発生します）（15）。

 

発症した小児（2～16歳）では、発熱、倦怠感、のどの痛み、頭痛、腹痛、嘔吐が長く続き、複数の臓器（心臓、消化管、腎臓、血液、皮膚、神経）に異常が生じ、急速に進行してショックや臓器不全に至ります。MIS-Cを発症した患者58人が対象とされたイングランドの研究では、すべての小児が発熱と非特異的な症状で発症し、具体的には腹痛、下痢、嘔吐、発疹、 結膜充血が、それぞれ約半数の患者でみられました（16）。COVID-19の成人患者と異なり、呼吸器症状がみられるのは3分の1だけです。大半で左室収縮機能障害がみられ、一部では冠動脈拡張や冠動脈瘤が認められます。臨床検査では、C反応性タンパク質（CRP）値の上昇、フェリチン値の上昇、リンパ球減少、Dダイマー値の上昇が示され、一部の患者ではトロポニンおよび脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）が高値となり、これらは心損傷を示唆します。一部の患者では血清クレアチニン値が上昇します。一部の患者では循環補助や呼吸支援が必要になり、まれに体外式膜型人工肺（ECMO）も必要になります。

 

2021年1月8日までに、米国ではMIS-Cの症例が1,659例報告され、死亡例は26例でした。99％がSARSコロナウイルス2の検査で陽性と判定され、残り1％にもCOVID-19感染者への曝露（接触）が認められました。MIS-Cの発症時期は、大半の患者でSARSコロナウイルス2への感染から2～4週間後で、70％以上の症例がヒスパニックまたはラテン系の小児とヒスパニック系以外の黒人の小児で発生していました（17）。

 

大半の患者が免疫グロブリンの静脈内投与による治療を受けたほか、一部はステロイドとヘパリンの静脈内投与で治療されました。免疫グロブリン静注療法（IVIG）やその他の抗体製剤による治療を行うにあたっては、事前に血清学的検査を行うべきです。

 

米国では、21歳未満の患者がCDCのMIS-Cの基準（18）を満たした場合、地域や州の保健当局に報告することになっています。CDCのMIS-Cの基準は以下の通りです：

• 発熱（24時間以上にわたり体温が38.0°Cを超えるか、24時間以上にわたる発熱の自己報告がある場合）、炎症を示唆する臨床検査所見（CRP、赤血球沈降速度、フィブリノゲン、Dダイマー、フェリチン、乳酸脱水素酵素、IL-6、または好中球／リンパ球比の高値、アルブミンの低値）、ならびに複数（2つ以上）の臓器（心臓、腎臓、呼吸器、血液、消化管、皮膚、神経）の異常を認め、入院を必要とする臨床的な重症化の所見が認められ；かつ、
• ほかに考えられる診断がなく；かつ、
• 現在または最近のRT-PCR検査、血清学的検査、または抗原検査でSARSコロナウイルス2の感染について陽性と判定されたか、発症前4週間にCOVID-19の疑い例または確定例への曝露（接触）がある

 

 

COVID-19の長期合併症

 

COVID-19は、通常は短期間で終息する疾患です。軽症の場合は、2週間ほどで回復するのが一般的ですが、重症または最重症の場合は、回復までに3～6週間を要します。しかし、一部の患者では、体を衰弱させる症状が数週間、場合によっては数カ月にわたり続くことがあります。そのような患者の中には、症状が全く消失しないケースもあります。

SARSコロナウイルス2に感染した患者では、肺や心臓、脳、腎臓、血管系など多くの臓器や器官系に長期的な損傷が残ることが、多くの研究で報告されています。そうした損傷は、重度の炎症反応、血栓性微小血管症、静脈血栓塞栓症、酸素欠乏によって引き起こされると考えられています。当初は軽い症状しかみられなかった人でも、肺や心臓、脳、腎臓に臓器障害が残った事例が確認されています。このように回復のペースが遅いことから、この病態は「ポストコビット症候群」と呼ばれるようになっています。ICUに収容された人でときにみられる集中治療後症候群を発症する人もいます。この症候群では、通常は人工呼吸器を長時間使用する集中治療を終えた後に、筋力低下、平衡感覚の障害、認知機能の低下、精神的な健康障害などがみられます(19)。

症状が長く続く現象は、2002～2003年に流行した重症急性呼吸器症候群（SARS）の原因となった、SARSコロナウイルス1と呼ばれる別のコロナウイルスへの感染後にも起きていました。それらの長引く症状は、慢性疲労症候群／筋痛性脳脊髄炎（CFS/ME）に似ています。カナダのトロントでは、医療従事者がSARS患者の大半を占めていましたが、長期間続く倦怠感、筋肉痛、抑うつ、睡眠障害のために、感染後最長20カ月にわたって職場復帰が困難になるという事態がみられました(20)。香港の調査では、SARSの生存者233人のうち40％が3～4年後も慢性的な倦怠感を報告し、27％が米国疾病予防管理センター（CDC）が概要を示したCFS/MEの診断基準を満たしていました（21）。多くの人が失業したままで、社会的に不名誉な状況を経験していました(22)。

速やかに回復する人がいる一方で症状が長期間続く人もいるCFS/MEのような病気は、他の多くの感染症の後にも発生しています。例えば、インフルエンザ、エプスタイン・バーウイルス感染症（伝染性単核球症(23)）、ブルセラ症、Q熱（コクシエラ・ブルネッティ感染症(24)）、エボラウイルス感染症(25)、ロスリバーウイルス感染症(26)などが挙げられます。

 

COVID-19の発症後に長引く症状もCFS/MEに似ていると言われており(27)、ポストコビット症候群の人々は自分たちのことを、長距離トラックの運転手を意味する「ロングホーラー」と呼ぶようになりました。しかし、何をもってポストコビット症候群と呼ぶかは明確にされていません。ポストコビット症候群に関して正式に認められた定義はなく、これがどれくらいの頻度で生じる病態なのか、どれくらい長く続くのか、リスクがあるのはどのような人なのか、原因は何なのか、どのような病態生理があるのか、どのような治療法や予防法があるのかを評価するのは困難であるのが現状です。それでも、この患者集団の定義を定めるべく、いくつかの研究が開始されています。

CDCは2020年の4月と6月に、新型コロナウイルスの感染を調べるRT-PCR（逆転写ポリメラーゼ連鎖反応）検査で陽性と判定されたものの入院しなかった成人を対象として、複数の州で電話調査を実施しました(28)。回答者には、人口統計学的な特性や発症前からあった慢性疾患、検査時点でみられていた症状、それらの症状が調査回答時までに解消したかどうか、回答時までに通常の健康状態に戻ったかどうかについて質問がなされました。PCR検査の時点で症状があった回答者は274人いましたが、そのおよそ3分の1が、検査から2～3週間後の回答時点で通常の健康状態まで回復していないと回答しました。慢性疾患のない18～34歳の若年者では、20％が通常の健康状態まで回復していませんでした。しかし、高齢者や複数の慢性疾患がある回答者では、病状が長引いていた人の割合が高く、18～34歳で26％、35～49歳で32％、50歳以上で47％という結果でした。倦怠感（71％）、せき（61％）、頭痛（61％）が最も多く報告された症状でした。以上の結果は、若い成人を含む比較的軽症の外来患者でさえも、COVID-19は病状が長期化する可能性があることを示しています。大学構内でのアウトブレイク（集団発生）が起きつつある現在、これは特に気になる知見です。

COVID-19で2週間入院して退院した患者143人（平均年齢57歳）を対象としてイタリアのローマで実施された別の研究では、発症から平均60日後の時点でも、多くの患者が症状に苦しんでいました。87％の患者で少なくとも1つの症状がみられ、55％の患者には3つ以上の症状がみられました（23）。44％で生活の質（QOL）が悪化していて、多くの人で倦怠感（53.1％）、呼吸困難（43％）、関節痛（27％）、胸痛（22％）が長期間続いていました。発熱や急性疾患の徴候・症状が残っていた人は一人もいませんでした。

一方で、ポストコビット症候群の人口統計的特性、時間的経過、症状・徴候に関する多くの情報が、一部のロングホーラー自身の手で収集・分析されています。それらの人たちは、Body Politicという団体がオンラインで立ち上げたCOVID-19サポートグループに参加していて、調査研究や調査の計画、データ解析について専門知識をもっています。このグループが計画してオンラインで実施した調査では、症状が2週間以上続いた人を対象として、2020年の4月21日から5月2日にかけて640件の回答が寄せられました(29)。

 

回答者は若年者（30～49歳が63％）、白人（77％）、女性（77％）、米国（72％）または英国（13％）の居住者が多くを占めていました。大半が一度も入院しなかったか、入院してもICUに収容されることも人工呼吸器が使用されることもなかったため、医学的には「軽症」とカウントされていました。多くが救急外来や救急診療施設で診察を受けましたが、入院に至りませんでした。全ての回答者が、新型コロナウイルスに対するRT-PCR検査の結果に関係なく、解析対象に含められました。およそ25％の回答者がRT-PCR検査で陽性判定を受けていましたが、50％近くの回答者は一度も検査を受けていませんでした。これは、対象とされた期間（2020年の3月と4月）には、検査対象が重度の呼吸障害がみられる入院患者に限定されていたケースが多かったためで、「標準的」な症状がみられたために、PCRの検査キットが不足していた当時では検査不要と判断された患者や、症状があらかじめ定められた基準と合致しないために検査を拒否された患者が多くみられました。

残り25％の回答者は、検査で陰性と判定されていましたが、結果が陰性だとしてもCOVID-19に感染していなかったと言い切ることはできません。陰性と判定された検査結果の一部は偽陰性であった可能性が高く、偽陰性は最大30％の頻度で発生します(30)。また、一部の人は発症後比較的遅い時期に検査を受けていましたので、そのころにはウイルスが減って検出できなくなっていた人もいたはずです(31)。実際この調査では、RT-PCR検査で陰性判定を受けた人の方が、陽性判定を受けた人よりも検査の時期が1週間遅かったという結果が出ています。

報告された症状は様々で、気道や神経系、心血管系、消化器系など様々な器官系に及んでいました。70％以上の回答者が報告した上位10個の症状は、息切れ、胸部の圧迫感、倦怠感、悪寒または発汗、体の痛み、空せき、「体温の上昇（37.1～37.8℃）」、頭痛、頭にもやがかかったような状態／集中力の低下でした。40～50％の回答者が、ベッドから出られないほどの極度の疲労、重度の頭痛、発熱（37.8℃以上）、味覚または臭覚の喪失を報告しました。経過が進むにつれて、回答者の70％が症状の種類の変動を経験し、89％が重症度の変動を経験していました。身体活動を行うと症状が再発ないし悪化していた患者や、夜に症状が最も強くなっていた患者もいました。約70％の回答者は発症時まで健康な状態を維持していましたが、70％が発症後にあまり身体を動かさない生活になったと報告しました。

平均とされる約4週間で回復がみられた回答者の割合は約10％でした。この期間で回復しなかった90％の回答者では、平均40日間にわたり症状が続いていました。回答者の大多数では5～7週間にわたり症状がみられました。50日間で完全な回復が得られる可能性は20％未満と推定されました。

ただし、このような調査結果には偏りが生じることがあります。調査に回答した人には、回答しなかった人と比べて何らかの違いがある可能性があります。例えば、サポートグループに参加してオンライン調査に回答する可能性は女性の方が高いという、性別による偏りがあったかもしれませんし、病状が重かった人は、当時経験したことを正確に思い出して答えることができなかった可能性があります。また、オンライン調査では回答者の層が裕福な人、若い人、コンピューターに精通した人に偏る可能性もあり、経済的に不利な立場にいるマイノリティや、ホームレス、高速の通信回線やコンピューターをもたない人、不法滞在の移民のように回答することを恐れる人たちが除外されている可能性があります。

Body PoliticのCOVID-19サポートグループチームは、報告書を発行した後、米国疾病予防管理センターおよび世界保健機関のスタッフと会合して(32)、最初の報告書で欠落していた部分を埋めるべく2つ目の調査を計画し、抗体検査の結果、神経症状、精神衛生の役割を検討し、調査対象の地理的および人口統計学的な多様性を高めています(33)。

持続的な症状が軽視されていると、多くのロングホーラーが報告しています。一方で、彼らの訴えは大げさで、想像の産物であって、生活を変えるような病気を自ら作り出しているのだとさえ言われることもあります。ベッドから起きる、身だしなみを整える、簡単な食事を用意する、シャワーを浴びるといった単純な身体活動も、一部の人にとっては大変な疲労を伴うことがあります。自分自身や家族の世話をすることができず、働くこともできず、収入を失い、場合によっては雇用主負担の健康保険も失うとなると、負担はさらに大きくなります。医療の計画者や政策の立案者には、ポストコビット症候群の原因とこれを軽減する方法を調べる研究を継続しつつ、この病気の影響を受けている多くの人々とその家族のニーズを満たせるように体制を整備することが求められます。

 

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