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コメンタリー:COVID-19ワクチン:Vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia

コラム
2021/04/28 執筆者:
MSDマニュアル

2021年3月初旬から,Oxford-AztraZeneca(AZ)のCOVID-19ワクチンの接種を受けた患者数名に血栓が生じ,その一部で血栓が剥がれて肺に飛び,肺塞栓が起きた症例が報告されるようになった。欧州全域と英国で,このCOVID-19ワクチンの接種者における血栓塞栓症の報告数が増加し続けたことから,多くの国でAZワクチンの使用が停止された。当初は,当時欧州で広く流通していたAZワクチンの特定のロット(ABV5300)に問題がある可能性が疑われたが,AstraZeneca社は,特定の年齢群,性別,ロット,特定の国における肺塞栓症または深部静脈血栓症のリスク増加を示唆するエビデンスの存在を否定した(1)。

その後,3月中旬には,この病態を発症したAZワクチン接種者の臨床像が明らかになった。多くの患者が,まれな部位や重要部位の血栓に加えて,中等度から重度の血小板減少症を発症しており,特に脳からの血流を受ける静脈を閉塞する血栓(脳静脈洞血栓症[CVST]と呼ばれる)が多くみられた。一部の患者では,CVSTに関連して,脳出血や腹部臓器からの血流を受ける内臓静脈(すなわち,門脈,脾静脈,胃静脈,腸間膜静脈,および肝上静脈)の血栓が認められた。発症者の大半が,それまで健康であった20~50歳の女性であった。症状としては,重度の頭痛,腹痛,悪心・嘔吐,視覚の変化,息切れ,下肢の疼痛および腫脹などが,COVID-19ワクチン接種の4~20日後に認められていた。この時点で,いくつかの国は,AZワクチンを血栓塞栓症の発生率上昇が認められない高齢者向けに温存することを決定した。

4月4日現在,AZワクチンの接種を受けた3400万人のうち,EUおよび英国ではCVSTが169例,内臓静脈血栓症が53例報告されており,30名以上の患者が死亡した(2)。COVID-19ワクチン接種後にみられる重度の血栓形成および血小板減少症の臨床像は,vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia(VITT)と呼ばれるようになった(3)。

米国では当時,COVID-19に対してmRNAワクチンのみが使用可能であった。米国ではPfizerまたはModernaのCOVID-19 mRNAワクチンの接種後2週間以内に少なくとも17名で免疫性血小板減少症(ITP)が発生したと報告されたが(4),それらの患者で血小板減少症にCVSTや内臓静脈血栓症などの血栓性事象が合併した例は報告されていない(5)。

4月上旬から中旬にかけて,New England Journal of Medicine誌で発表された3つの報告において,考えられるVITTの発症機序が提唱された。それらの報告には,ドイツおよびオーストリアの11例(6),ノルウェーの5例(7),ならびに英国の23例(8)におけるVITTの臨床および検査所見の特徴が記載されている。これらの研究により,ワクチン接種後に血小板第4因子(PF4)に対する血小板活性化抗体が発現することでVITTが発生する可能性が示唆され,これは臨床的にはヘパリン起因性血小板減少症(HIT)と酷似している。HITでそうであるように,これらの患者で臨床検査値を評価すると,血小板減少症,著明なDダイマー高値,フィブリノーゲン低値,およびPF4/ヘパリンELISA(酵素結合免疫吸着測定法)陽性の所見が認められる。しかしながら,HITの場合とは異なり,これらのAZワクチン接種者は発症前にヘパリン投与を受けていなかった。ヘパリン非使用でみられるHIT様症候群の臨床および検査所見の特徴は,過去に多価陰イオン化合物(例,ペントサンポリ硫酸)など特定の薬剤の投与後や感染後の発生例について記載されている(6)。このようにVITTの病態生理に対する理解が急速に進んだことは本当に驚くべきことであり,今後もさらなる解明が迅速に進んでいくことが望まれる。

HITは薬剤性の免疫性血小板減少症の一種で,静脈血栓症と動脈血栓症の両方を伴い,ヘパリン投与の開始から通常は5~10日(範囲:4~15日)後に最大3%の患者で発生し,大きなヘパリン/PF4複合体に結合するIgG抗体によって引き起こされる。抗体のFc部分が血小板表面の受容体に結合し,それが血小板を活性化して凝固亢進状態にし,血小板減少症および血栓症をもたらす。PF4が内皮細胞に結合したヘパラン硫酸と結合し,続いて抗体が結合すると,内皮細胞が直接活性化され,凝固亢進活性が加速する(9)。HITは未分画ヘパリンまたは低分子ヘパリン(例,エノキサパリン)で起こりうる。臨床検査によるHITの診断は,市販のELISAを用いて,PF4/ヘパリン複合体に対する抗体を免疫学的に検出することに基づく。診断は血小板活性化試験(例,HIPA[heparin-induced platelet-activation]試験またはセロトニン放出試験)により確定されるが,これらの検査は必ずしも容易に行えるわけではない。

VITTとHITは病態が類似しているため,VITTの治療に関する推奨は,HITの治療に基づく内容となっている(10)。HITまたはVITTが疑われたら,ヘパリンフラッシュ,ヘパリンコーティングカテーテル,ヘパリン静注療法など,あらゆる形態のヘパリン療法を直ちに中止すべきである。血小板輸血,低分子ヘパリン,およびワルファリンの使用は推奨されない。アルガトロバンまたはlepirudinによる代替の抗凝固療法が推奨されているが,これらはHITの管理に対して米国食品医薬品局(FDA)が承認した直接トロンビン阻害薬(DTI)である。高用量免疫グロブリン静注療法(IVIG)は,HITまたはVITTの抗体による血小板活性化を迅速に阻害し,両疾患に対する重要な補助的治療となっている(11)。

米国でJohnson & Johnson/Janssen(J&J)社のCOVID-19ワクチンが約700万回接種された後の4月13日,米国疾病予防管理センター(CDC)とFDAは,J&Jワクチンの接種者6名が接種の6~13日後にCVSTおよび血小板減少症を発症したと報告した。約800万回接種後の4月21日時点では,CVSTの症例数が12例まで増加し,3名に他の形態の血栓症がみられ(12),3名が死亡した。全例が女性で,13例が18~49歳,2例が50歳以上であった。PF4-ヘパリンELISAによる抗体検査を受けた患者11名全員が陽性と判定された。J&J社が実施した臨床試験の被験者約50,000名において,CVSTおよび血小板減少症の症例がもう1例発生した(13)。このワクチン接種者はその後,事象発現時にPF4に対する抗体を有することが判明した(14, 15)。J&Jワクチンは,AZワクチンと同様にアデノウイルス(Ad)ベクターを利用したものであり,この種のワクチンプラットフォームとVITTとの関連を推測する専門家もいる(14)。

Johnson & Johnson社が製造する別のAdベクターワクチンであるエボラワクチンは,一般への使用が承認された最初のAdベクターワクチンであるが,合併症として血液凝固の問題や血小板減少症が発生した例は報告されていない。現在,COVID-19のAdベクターワクチンとしては,AZ(チンパンジーAdを使用),J&J(J&Jエボラワクチンと同じくヒトAd血清型26を使用),CanSino(ヒトAd5を使用),Sputnik V(1回目分にヒトAd26,2回目分にヒトAd血清型5を使用),以上の4つがある。しかしながら,AZワクチンのチンパンジーAdベクターとJ&JワクチンのヒトAd26ベクターは異なる動物種のAdに由来し,利用する宿主細胞受容体も異なっている。血栓症や血小板減少症は,Sputnik VまたはCanSinoワクチンに対する副反応として報告されていない。

これら4つのCOVID-19ワクチンには,複製能のない修飾Adベクターが使用されており,それ自体が感染を引き起こす可能性はない。自然界にあるヒトアデノウイルスは,一般的に気道感染症,胃腸炎,および角結膜炎を引き起こすが,これらに血液凝固の問題や血小板減少が合併した症例は報告されていない。しかしながら,血小板にはアデノウイルスに対する表面受容体が発現しており,このことがCOVID-19 Adベクターワクチンの接種者で問題となる可能性がある(16)。ある研究の新しいプレプリント(17)では,アデノウイルス粒子を含むAdワクチンの成分がPF4に結合することが透過型電子顕微鏡(TEM)により示されており,これが複数分子からなる凝集体を形成して免疫応答を誘発し,反応性の高い抗PF4抗体の産生と血栓形成の促進をもたらす。

それでも,COVID-19に対するAdベクターワクチンの接種者にみられる血栓症および血小板減少症の誘因はアデノウイルスベクターではなく,これらのワクチンが誘導するスパイクタンパク質である可能性もあり,mRNAワクチンの接種者にCVSTがみられること(後述参照)や,血栓症と血小板減少症の両方がSARS-CoV-2感染症の不可分な要素であるという事実を考慮すれば,この可能性は十分に考えられる。COVID-19とHITでは,どちらの場合も深部静脈血栓症および関連する肺塞栓症のほか,動脈血栓イベント(脳卒中,心筋梗塞,四肢動脈血栓症),脳静脈洞血栓症などのまれな部位の血栓,ならびに内臓静脈血栓症が発生する(18)。重要な相違点:SARS-CoV-2の細胞侵入に続いて肺で血小板凝集が起こることで引き起こされる肺の内皮損傷は,COVID-19で広範な肺微小血管血栓症を引き起こすが(19),これはHITではまれと言われている(18)。

中国,武漢の入院COVID-19患者を対象とした研究では,ヘパリンを投与された患者だけでなく,ヘパリン投与歴のないCOVID-19患者でもPF4/ヘパリンELISAの陽性判定が認められ(20),武漢の研究チームは,最重症のCOVID-19患者ではヘパリン投与歴なしでHIT様の病態が発生する,“spontaneous HIT”の可能性を示唆している。ただし,この研究の武漢のCOVID-19患者には,特殊な臨床検査のために参照用の血清が必要であったと考えられる(21),spontaneous HITの確定診断がなされなかった。Spontaneous HITがCOVID-19に合併するかどうかや,その誘因がCOVID-19ワクチン接種後のVITTとCOVID-19におけるspontaneous HITで共通するスパイクタンパク質であるかどうかは,依然として確立されていない。

VITTの発生頻度を適切に捉えるためには,ワクチン接種者におけるVITTの頻度を,COVID-19患者における血栓症および血小板減少症の頻度と比較する必要がある。重度の脳血栓症であるCVSTは,ワクチン接種との関連で最も懸念されている病態である。最近の研究では,米国におけるCOVID-19患者でのCVSTの頻度と米国の2つのmRNAワクチン(PfizerおよびModerna)のいずれかを接種された人々におけるCVSTの頻度が,同じデータセット(主に米国にある59の医療機関の患者合計8100万人から収集された匿名データを記録した電子医療記録ネットワーク)を用いて比較された(22)。CVSTは非常にまれであることが判明したが,COVID-19患者におけるCVSTの頻度(100万人当たり39例)は,mRNAワクチンの接種後2週間におけるCVSTの頻度(100万人当たり4例)の約10倍で,COVID-19患者におけるCVSTの頻度は,一般集団におけるCVSTの頻度(2週間で100万人当たり0.41例)の約100倍であった。AZワクチン接種後のCVSTの頻度(AZワクチン接種者3400万人中169例,100万人当たり5例)との比較については,これがAZワクチンのデータが欧州医薬品庁(EMA)の別のデータソース(2)から得られた結果であることから,困難である。

ワクチン接種者におけるVITTの頻度をCOVID-19ワクチンの有効性と比較した結果として,ほかにも以下のものがある:ワクチン未接種者では,COVID-19の致死率は1~2%であり,COVID-19の発症者100万例当たり10,000~20,000人が死亡すると推定される(23)。AZ,J&J,Pfizer,およびModernaのCOVID-19ワクチンは,すべてのワクチン接種者においてCOVID-19による入院および死亡を予防することが示されている。したがって,COVID-19ワクチン接種後のVITTのリスクは,やはりワクチンのベネフィットと比較して非常に低い。

いずれのワクチンでも,まれな有害事象が発生している。比較的頻度の高い有害事象は臨床試験により明らかにされているが,比較的まれな有害事象については,FDAがワクチンを承認し,何百万人もの人々が接種を受けて初めて明らかになるものである。承認後も市販後調査でワクチンの安全性をモニタリングすることは,医薬品安全性監視の重要な要素の一つである。2021年4月20日,EMAの安全委員会は,J&Jワクチンに関して,「COVID-19には入院および死亡リスクとの関連が認められる。報告されている血栓症と血小板減少の併発は非常にまれであり,COVID-19の予防における[Johnson & Johnson社ワクチン]の総合的なベネフィットは副反応のリスクを上回る」と結論するとともに,血栓症および血小板減少に関する警告は同ワクチンの非常にまれな副反応として記載すべきであるとも結論した(24)。AZワクチンについても,EMAは過去に同様の結論を下している(2)。CDCとFDAは,J&Jワクチンについても同様の結論に達した(25)。

 

参考文献

1. AstraZeneca blood clotting fear: What’s wrong with Covid vaccine? Business Today March 16, 2021. Accessed April 26, 2021. Available at https://www.businesstoday.in/current/economy-politics/aztrazeneca-blood-clotting-fear-whats-wrong-with-covid-vaccine/story/433992.html

2. European Medicines Agency: AstraZeneca’s COVID-19 vaccine: EMA finds possible link to very rare cases of unusual blood clots with low blood platelets. April 7, 2021. Accessed April 16, 2020. Available at https://www.ema.europa.eu/en/news/astrazenecas-covid-19-vaccine-ema-finds-possible-link-very-rare-cases-unusual-blood-clots-low-blood

3. Bussel JB, Connors JM, Cines DB, et al: Thrombosis with thrombocytopenia syndrome (also termed vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia. Version 1.2. American Society of Hematology April 25, 2021. https://www.hematology.org/covid-19/vaccine-induced-immune-thrombotic-thrombocytopenia

4. Lee EJ, Cines DB, Gernsheimer T, et al: Thrombocytopenia following Pfizer and Moderna SARS-CoV-2 vaccination. Am J Hematol Published 19 February 2021. Doi https://doi.org/10.1002/ajh.26132

5. Herper M: Why would a Covid vaccine cause rare blood clots? Researchers have found clues. Stat News April 13, 2021 https://www.statnews.com/2021/04/13/researchers-search-for-answers-in-puzzle-of-blood-clots-and-covid-vaccines-and-see-some-clues/

6. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, et al: Thrombotic thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination. New Eng J Med April 9, 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2104840

7. Schultz NH, Sørvoll IH, Michelsen AE, et al: Thrombosis and thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination. N Engl J Med April 9, 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2104882  https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2104882 

8. Scully M, Singh D, Lown R, et al: Pathologic antibodies to platelet factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination. N Engl J Med April 16, 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2105385 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2105385

9. Leo A, Winteroll S: Laboratory diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia and monitoring of alternative anticoagulants. Clin Diagn Lab Immunol 10(5):731–740, 2003. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC193890/

10. Oldenburg J, Klamroth R, Langer F, et al: Diagnosis and management of vaccine-related thrombosis following AsraZeneca COVID-19 vaccination: Guidance statement from the GTH. Hamostaseologie April 1, 2021. doi: 10.1055/a-1469-7481 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33822348/

11. Warkentin TE: High-dose intravenous immunoglobulin for the treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: A review. Expert Review of Hematology 12(8):685–698, 2019. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/17474086.2019.1636645

12. Frellick M: CDC panel: End pause of J & J vaccine, but add warning. Medscape Medical News April 23, 2021. https://www.medscape.com/viewarticle/949910?src=mkm_covid_update_210423_MSCPEDIT&uac=130759PG&impID=3331302&faf=1

13. Sadoff J, Davis K, Douoguih M: Thrombotic thrombocytopenia after Ad26.COV2.S vaccination—response from the manufacturer [letter]. New Engl J Med April 16, 2021. DOI: 10.1056/NEJMc2106075 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2106075

14. Muir KL, Kallam A, Koepsell SA, Gundabolu K: Thrombotic thrombocytopenia after Ad26.COV2.S vaccination [letter]. New Engl J Med April 14, 2021. DOI: 10.1056/NEJMc2105869 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2105869

15. Gallagher G: European regulators recommend adding blood clot warning to J & J vaccine. Healio infectious Disease News April 20, 2021. https://www.healio.com/news/infectious-disease/20210420/european-regulators-recommend-adding-blood-clot-warning-to-jj-vaccine?utm_source=selligent&utm_medium=email&utm_campaign=news&M_BT=3679670404669

16. Seyoum M, Enawgaw B, Melku M: Human blood platelets and viruses: defense mechanism and role in the removal of viral pathogens. Thromb J 16:16, 2018. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6048695/

17. Greinacher A, Selleng K, Wesche J, et al: Towards understanding ChAdOx1 nCov-19 vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT). April 20, 2021 PREPRINT version1. Available at Research Square DOI: 10.21203/rs.3.rs-440461/v1 https://www.researchsquare.com/article/rs-440461/v1

18. Warkentin TE, Kaatz S: COVID-19 versus HIT hypercoagulability. Thromb Res 196:38-51, 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7416717/

19. Chen W, Pan JY: Anatomical and pathological observation and analysis of SARS and COVID-19: Microthrombosis is the main cause of death. Biological Procedures Online 23,4 (2021).  https://biologicalproceduresonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12575-021-00142-y

20. Liu X, Zhang X, Xiao Y, et al: Heparin-induced thrombocytopenia is associated with a high risk of mortality in critical COVID-19 patients receiving heparin-involved treatment. April 28, 2020.PREPRINT Available at medRxiv 2020.04.23.20076851. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.23.20076851v1.full#F4

21. Warkentin TE, Basciano PA, Knopman J, et al: Spontaneous heparin-induced thrombocytopenia syndrome: 2 new cases and a proposal for defining this disorder. Blood 123(23):3651-3654, 2014. https://ashpublications.org/blood/article/123/23/3651/33171

22. Taquet M, Husain M, Geddes JR, et al: Cerebral venous thrombosis and portal vein thrombosis: a retrospective cohort study of 537,913 COVID-19 cases. OSF https://osf.io/a9jdq/

23. Ritchie H, Ortiz-Ospina E, Beltekian D, et al: Mortality risk of COVID-19: How did confirmed deaths and cases change over time? Published online at OurWorldInData.org.   Available at https://ourworldindata.org/mortality-risk-covid#how-did-confirmed-deaths-and-cases-change-over-time

24. European Medicines Agency: COVID-19 vaccine Janssen: EMA finds possible link to very rare cases of unusual blood clots with low blood platelets. April 20, 2021. https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccine-janssen-ema-finds-possible-link-very-rare-cases-unusual-blood-clots-low-blood

25. US Food and Drug Administration: Janssen COVID-19 vaccine. Updated April 23, 2021. Janssen COVID-19 Vaccine | FDA

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