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コメンタリー:COVID-19ワクチンに関する最新情報

コラム
2021/01/11 Matthew E Levison, MD, Adjunct Professor of Medicine, Drexel University College of Medicine

2020年12月中旬の時点で,The New York Times紙のCoronavirus Vaccine Trackerには,臨床試験が実施されている59のワクチン(そのうち16のワクチンが最終段階の第III相に到達)と,前臨床段階で動物試験が活発に行われている少なくとも86のワクチンが掲載されていた(1)。SARS-CoV-2ワクチンは,それぞれ異なるいくつかの技術プラットフォームに基づいているが,利用されている技術に応じて,接種回数や室温での安定性,開発スピード,スケーラビリティ,アジュバントの必要性,費用など,ワクチンとしての特性が異なっている(2)。

 

COVID-19ワクチンにはどのような種類があるか?

SARS-CoV-2ワクチンは次の2種類に大別できる:

  • 遺伝子ベース
  • タンパク質ベース

 

遺伝子ベースのワクチンとしては,RNAワクチン,DNAワクチン,ウイルスベクターワクチン,弱毒生SARS-CoV-2ワクチンなどがある。

タンパク質ベースのワクチンとしては,不活化SARS-CoV-2ワクチンや,ウイルスタンパク質またはタンパク質断片(サブユニット)で構成されるワクチンなどがある。

SARS-CoV-2のウイルス表面に点在しているスパイクタンパク質は,S1とS2の2つのサブユニットで構成される。S1サブユニットの受容体結合ドメイン(RBD)が宿主細胞表面の受容体であるアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)に結合する。S2サブユニットの構成要素は,ウイルスと宿主細胞膜の融合を担っている。ウイルスが宿主細胞に侵入して自らのゲノムを細胞内に放出するには,S1とS2の両方が必要である。発症予防という点では,スパイクタンパク質に結合して宿主細胞へのウイルスの侵入を阻止する抗体が最も重要と考えられている。その不可欠な機能ゆえに,現在臨床開発段階にある全てのCOVID-19ワクチンにおいて,3次元構造をとったSタンパク質が主要な標的とされている。

mRNAワクチン:SARS-CoV-2は,RNA(リボ核酸)で構成されるRNAウイルスである。いくつかのCOVID-19ワクチンには,スパイクタンパク質をコードする遺伝子(形態はmRNA)が用いられており,それらは接種者の細胞内に遺伝子が送達されるように脂質ナノ粒子に封入されている。遺伝子を取り込んだ細胞は,その遺伝子からスパイクタンパク質を合成するようになり,それが防御効果をもたらす免疫反応を刺激する。3週間または4週間の間隔を空けた2回の接種が必要とされている。米国で規制当局が緊急使用許可を出した2つのmRNAワクチンが現在,多くの国々で予防接種に使用されている。

DNAワクチン:SARS-CoV-2ワクチンの1つでは,スパイクタンパク質をコードするDNAプラスミド(小さな環状二本鎖DNA)が用いられており,それを皮内注射装置を用いて接種者の細胞に直接導入する。そして,その細胞がスパイクタンパク質を産生する。

ウイルスベクターワクチン:ウイルスベクターワクチンでは,SARS-CoV-2のスパイクタンパク質遺伝子を運搬用の無害なウイルスに組み込み,その遺伝子を接種者の細胞内まで送達させることで,細胞に遺伝子を読み込ませて,あたかも内因性のタンパク質であるかのように,本来の3次元構造をとったスパイクタンパク質を産生させる。スパイクタンパク質は接種者の細胞表面に発現し,それが免疫反応を誘導する。最も一般的なウイルスベクターは,疾患を引き起こさないようにさらに弱毒化された増殖能のないヒトアデノウイルスである。SARS-CoV-2ワクチンに使用されているその他のウイルスベクターとしては,チンパンジーアデノウイルスや,弱毒化されたインフルエンザ,麻疹,ワクシニア,水疱性口内炎ウイルスなどがある。

2回接種のウイルスベクターワクチンの中には,1回目と2回目の接種で異なる血清型のヒトアデノウイルスや全く異なる種類のウイルスを使用しているものもあり,1回目の接種での曝露後に生じうるベクター特異的な感作(すなわち,ウイルスベクターを攻撃する免疫応答によって接種者の細胞への感染能が低下すること)を回避する効果が期待されている。また,接種者によっては,ベクターとして使用される血清型のヒトアデノウイルスに対して当初から免疫をもっている場合があり,それによりワクチンの効果が鈍化する可能性がある(3)。

弱毒生SARS-CoV-2ワクチン:SARS-CoV-2の弱毒生ワクチンもあり,使用されているウイルスは,宿主に感染して免疫応答を誘導する能力を維持している。Sabin株の経口ポリオウイルスワクチンなど,一部の弱毒生ワクチンでは,弱毒化されたウイルスが本来の毒性を取り戻して疾患を引き起こす可能性がごくわずかにある。こうした先祖返りが弱毒生SARS-CoV-2ワクチンで起きるかどうかは不明である。理想的には,新規経口2型ポリオウイルスワクチン(nOPV)においてcodon deoptimizationと呼ばれるプロセス(4)を用いてなされているように,弱毒生ウイルスが毒性を取り戻す可能性を排除するための処理を行うべきである。

不活化SARS-CoV-2ワクチン:この種のワクチンでは,SARS-CoV-2を熱,放射線,化学物質などで不活化して複製能を廃絶させたものが用いられる。

タンパク質ベースのワクチン:この種のワクチンには,感染防御につながる免疫応答を刺激するSARS-CoV-2のタンパク質またはタンパク質断片(サブユニット)が含まれている。ウイルスタンパク質は,それをコードする遺伝子を用いる遺伝子組換え技術によって生産することができる。SARS-CoV-2の場合は,まずスパイクタンパク質またはその一部(例,受容体結合ドメイン)の遺伝子を酵母,細菌,または他の種類の細胞に導入してから,プラントで(しばしば大量に)スパイクタンパク質を生産する。その後,スパイクタンパク質を回収し,精製したタンパク質でワクチンを作製する。抗体反応の強度や持続性を高めるために,アジュバントと呼ばれる添加剤を加える必要がある。

注射によらないワクチン(研究段階):以上のワクチンは全て注射により接種される。注射以外の接種経路についても,動物モデルと初期の臨床試験で評価が進められている。例えば,経鼻接種や噴霧剤としての吸入(喘息治療薬の吸入剤と同様の剤形)では,気道粘膜の局所免疫を刺激できる可能性があり,この機構は感染と伝播の両方を遮断する上で極めて重要である。

 

COVID-19ワクチン接種は1回接種で十分か?

従来の小児ワクチンの多くは,初回接種に続いて,追加免疫として知られる2回目の接種を数週間後,あるいはワクチンによっては数年後に行う必要がある。この追加接種により,免疫記憶が強化される。

FDAが現時点で承認しているワクチンは,3週間または4週間の間隔を空けて2回接種することになっている。これらの2回接種のワクチンは,どちらも1回の接種でCOVID-19に対して強い予防効果をもたらす可能性がある。まだ検討段階にある他のいくつかのワクチンは1回接種として設計されているが,有効性データが待たれるところである。

現在あるワクチンの1つ(Pfizer社)では,1回目の接種から2回目の接種までの3週間で約半数の接種者が免疫を獲得する(感染例数がワクチン群で39例,プラセボ群で82例)(5)。しかし,初回接種の12日後(感染防御につながる免疫効果が現れる時期)から2回目の接種前までの短期間のデータを検討したBoston Universityの感染症専門医は,単回接種の有効性は80%ないし90%にも上る可能性があるとの仮説を提唱した(6)。この解析結果は,FDAが承認した別のワクチン(Moderna社)の試験結果と一致しており,その試験では,ワクチンまたはプラセボの接種を1回受けた被験者群におけるワクチンの有効性が中間解析で検討され,平均追跡期間は28日間であった。感染の累積発生率曲線は,ワクチンの免疫効果が現れ始めた初回接種14日後に分岐し,プラセボ群ではワクチン群より多くの症例が蓄積していった。単回接種の14~28日後の有効性も概ね90%であった(感染例数がワクチン接種者983人で2例,プラセボ接種者1059人で28例)(7)。

これら2つのワクチンの臨床試験では被験者の大半がその後に2回目の接種を受けたこと,また,接種を1回のみ受けた被験者の追跡期間が短かったことから,単回接種後に予防効果がどれだけ持続するかは不明である。

仮に供給不足のために1回のみの接種となった場合,ワクチン供給が十分な水準まで回復した後に2回目の接種を勧める最適なタイミングは不明である。また,何百万もの対象者が将来の特定の時点で2回目の接種を受けられるように手配することにも,物資面・運営面の問題がある。もう1つの不明な点は,1回目と2回目の接種で異なるCOVID-19ワクチンを使用した場合に免疫応答や安全性がどうなるかであるが,このコンセプトは“heterologous prime-boost”と呼ばれる(8)。

 

スパイクタンパク質の変異はワクチンの有効性を減弱させるか?

コロナウイルスのRNAには忠実度の高い複製を可能にする校正活性が備わっているにもかかわらず,このウイルスは新しい宿主に適応するたびに絶えず変異を起こしている(9)。2020年10月に採集されたSARS-CoV-2のゲノムには,2020年1月に配列決定が行われた最初の株(Wuhan-Hu-1[参考文献10])と比べて,平均で約20個の変異が蓄積していた。変異は起きるものと予想されるが,そのほとんどは中立的なマーカーにすぎず,接触者の追跡に有用である。

しかしながら,スパイクタンパク質とACE2の相互作用に関わる重要部位をコードする領域の変異は,ワクチンの有効性を変化させる可能性がある。スパイクタンパク質が変化したAD614GまたはG614と呼ばれる変異株が欧州で出現し,その後,急速に世界中に拡大した。幸いにも,D614G変異株は以前のウイルス株による刺激で産生された抗体による中和に対してより感受性が高いことが判明しており,ワクチンの有効性を変化させる可能性は低い(11)。デンマークの農場で感染したミンクとミンク農場の労働者から検出された,スパイクタンパク質に4つの遺伝子変化があるSARS-CoV-2変異株は,パンデミックの初期に感染したCOVID-19患者の中和抗体に対する感受性が低かったことから,当初の武漢株のスパイクタンパク質を基に作製されたワクチンによって産生される抗体は,この変異株に感染した個人において高い効果を示さない可能性が示唆される。

スパイクタンパク質の変異を複数有する別の新たな変異株(VUI202012/01またはB.1.1.7系統として知られる)は,感染力が70%高いとされており,今やロンドンで報告される新規感染例の60%以上を占めている(12,13)。この最新の英国変異株を考慮して,欧州CDCは,COVID-19の再感染が疑われる患者と回復期血漿またはモノクローナル抗体による治療が不成功に終わった患者から分離されたウイルス株に対して,遺伝子配列決定を行うことを推奨している。COVID-19ワクチンの接種者には,予防接種の失敗やブレークスルー感染を同定するためにモニタリングを行う必要がある。それらの患者から分離したウイルスに配列決定を行うことで,遺伝子および抗原レベルの特徴を明らかにし,ワクチンの有効性に対する影響を判断すべきである(14)。

より最近では,B1.351や501Y.V2と呼ばれるスパイクタンパク質のさらに新しい変異型が英国で出現しており,10月初旬に南アフリカで最初に検出されてからの急速な拡大は,感染力が高まっていることを示唆している可能性がある。

 

ワクチンでSARS-CoV-2の伝播を防ぐことはできるか?

現時点でFDAが承認しているCOVID-19ワクチンの第III相試験は,それぞれのワクチンについて症候性感染の予防効果と発症時の重症度抑制効果を判定することを主な目的としてデザインされた。COVID-19の感染は最大40%が無症状で経過するが,それでも感染性がある場合もあることが知られている。しかしながら,感染拡大につながることがよく知られている無症候性感染をワクチンで予防できるかどうかは,上記の試験では明らかにされなかった。各ワクチンに感染伝播を阻止する効果があるかを検討するには,予防接種を受けた被験者とプラセボを投与された被験者に対して,症候性感染の発症について追跡するだけでなく,呼吸器検体を用いたSARS-CoV-2のウイルス量検査を定期的かつ頻回に行っていく必要がある。呼吸器分泌物に含まれるウイルス量が多い感染者ほど,他者にウイルスを感染させる可能性が高くなる。ワクチン接種群でのウイルス排出量がプラセボ群と比べて非常に少ないか全くないという結果が得られれば,接種者が他者に感染を広げる可能性がワクチンによって低下することを示す強力なエビデンスとなるであろう。現時点で,FDAの承認を受けたCOVID-19ワクチンによって感染伝播が減少するかどうかは完全には明らかにされていない。

FDAの承認を受けた2つのmRNAワクチンのうちのもう一方では,無症候性感染に対するワクチンの有効性が検討されたが,EUAへの承認申請時点ではデータが得られていなかった。無症候性感染を予防できる可能性を検討するために,ワクチン接種者から2回目の接種直前に採取されてPCR陽性と判定された鼻咽頭拭い液検体の数が,プラセボ群のそれと比較された。ワクチン群では14検体,プラセボ群では38検体がPCR陽性となり,この結果はPCR陽性の頻度が63%減少したということであり,一部の無症候性感染は1回目の接種後から予防されることを示唆している(参考文献15のTable 1)。したがって,症候性感染に対して非常に高い有効性を示すこれら2つのmRNAワクチンは,感染伝播を一定程度減少させる可能性が非常に高い。現時点では,さらなるデータを待つ必要がある。

しかしながら,現時点で未承認のワクチン(AstraZeneca社とUniversity of Oxford)の試験からもデータが得られており,その試験ではワクチン接種者に対して一連のウイルス検査が行われた。この試験では,ワクチン接種者における無症候性感染の例数がプラセボ群よりも少なかったことが報告されている。低用量の初回接種と標準用量の追加免疫を行った試験では,ワクチン接種群における無症候性感染の例数が7例であったのに対し,プラセボ群では17例となり,無症候性感染の予防におけるワクチンの有効性が60%近くと算出された(16)。無症候性感染を検出するための検査として,このワクチン試験の被験者には,最初のワクチン接種の1週間後から週1回の頻度で,試験で提供されたキットを用いてPCR検査用の鼻腔および咽頭拭い液を自己採取するよう依頼された。COVID-19が伝播する可能性は呼吸器分泌物中のウイルスの有無だけでなく,ウイルス量にも依存するため,理想的にはウイルス量もモニタリングすべきであったと考えられる。ウイルス量は,PCR反応液中に存在する標的遺伝子の濃度の測定指標である閾値サイクル(Ct)を決定することによって推定でき,Ctが高いほど,濃度が低いということになる。しかし,Ctのデータは公表された試験データに含まれていない(17)。

米国ワシントン州のキング郡から提供された大規模データを用いたコンピューターシミュレーションでは,FDAの承認を受けた2つのmRNAワクチンが症候性と無症候性の両方の感染に対して完全な予防効果を示すと仮定した場合,感染者数と死亡者数が推定60%減少すると予想された。コンピュータモデルによると,これらのワクチンの主たる効果が症候性感染の頻度低下と重症化の予防であって,気道分泌物中のSARS-CoV-2の存在やそれによるウイルス伝播が抑制されない場合には,キング郡の領域内では2021年に約200,000例の新規感染と500例を超える死亡が発生すると予測された (18,19). 主たる効果が症候性感染の予防であるワクチンは,生じている感染の連鎖を断つことができないと考えられるため,集団免疫に寄与する可能性は低くなる(後述参照)。それでも,たとえSARS-CoV-2ワクチンが伝播を完全に阻止できないとしても,発症時の重症度や致死率は低くなる。

 

ワクチンは集団免疫にどのような影響を与えるか?

感染症の流行を終息させるのに,すべての人が自然感染や予防接種によって免疫を獲得する必要はない。社会の中である感染症に対する免疫をもつ個人の数が十分に多くなれば,個人間での感染拡大が十分に抑制されることで,流行は終息する(これを集団免疫と呼ぶ)。では,どれだけの人々が免疫を獲得すれば,集団免疫の獲得に至るのか。その答えはいくつかの因子に依存する。このトピックについては,Marc Lipsitchによる秀逸なレビュー(20)が公開されている(https://ccdd.hsph.harvard.edu/2020/12/17/covid-19-vaccines-and-herd-immunity/)。

アウトブレイク発生時点での再生産数(R0)は,感受性集団の中で1人の感染者が感染させる感受性者の人数の平均値である。したがって,R0は感染症の伝染性の高さを示す尺度となる。麻疹の場合,R0は12~18であり,これは麻疹の感染者1人が平均で12~18人に感染させることを意味する。流行初期の中国武漢から報告されたR0の推定値は2~3であった。しばらくすると,感染制御対策(マスク,フィジカルディスタンシング,自宅待機など)の導入により感染者数が減少し,また自然感染の結果として,免疫をもつ個人が増加していった。現在の再生産数(Rt)はR0より小さくなっている。武漢でRtが1を下回った時点で,武漢でのアウトブレイクは終息した。伝播を減少させるワクチンは,他の予防対策と併用することで,感染拡大の抑制に寄与する可能性がある。

アウトブレイクを終息させる上で必要になるワクチン接種者数の人口に占める割合(f)は,(1 - [1/R0])/Eという式で表される。ここで,Eは伝播予防におけるワクチンの有効性である。E = 95%(0.95)かつR0 = 3である場合,必要なワクチン接種者の割合は(1-1/3)/Eとなり,計算すると70%になる。もし,ワクチンによって感染性を伴う感染が予防される実際の割合がより低い場合,あるいは,ロンドンの変異株で報告されているようにウイルスの感染力が高まった場合には,より多くの人々へのワクチン接種が必要になる。伝播予防におけるワクチンの有効性が(1 − 1/R0)を下回る場合には,集団の全員にワクチンを接種したとしても,それだけで感染症を根絶することはできない。

そのような状況では,SARS-CoV-2の伝播を抑制するために他の方法を用いる必要がある。具体的な方法としては,フィジカルディスタンシング,公共の場でのマスク着用,非エッセンシャルワーカーの外出自粛などがある。ワクチンが最適なものでない場合には,感染の拡大を制御し,医療体制への負担を軽減するために,こうした制限を数カ月にわたって継続する必要が出てくる可能性が高い。高リスク者以外は重症化の可能性が比較的低いとしても,感染リスクは同等であり,したがって高リスク者に感染を広げる可能性があることから,こうした制限は高リスク集団(超高齢者など)だけでなく,一般集団にも適用する必要がある。また,低リスクはゼロリスクではなく,少数ながら低リスク者でも重症化や後遺症がみられている。

 

参考文献

1. Zimmer C, Corum J, Wee SL: coronavirus vaccine tracker. New Your Times. Updated January 7 2021. Accessed July 30, 2020. https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavirus-vaccine-tracker.html

2. Ng WH, Liu X, Mahalingam S. Development of vaccines for SARS-CoV-2. F1000Res. 9:F1000 Faculty Rev-991, 2020. Published 2020 Aug 17. doi:10.12688/f1000research.25998.1

3. King A: Vector-based vaccines come to the fore in the COVID-19 pandemic. The Scientist Sept. 8, 2020. Accessed January 8, 2021. https://www.the-scientist.com/news-opinion/vector-based-vaccines-come-to-the-fore-in-the-covid-19-pandemic-67915

4. Konopka-Anstadt JL, Campagnoli R, Vincent A, et al: Development of a new oral polio vaccine for the eradication end game using codon deoptimization. npj Vaccines 526 (2020). https://doi.org/10.1038/s41541-020-0176-7 

5. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al: Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA covid-19 vaccine. N Engl J Med 383(27):2603-2615, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2034577 

6. Chen A: A single-dose vaccine appears to protect against COVID-19. So why are we giving two? Common Health December 20, 2020. Accessed January 8, 2021. https://www.wbur.org/commonhealth/2020/12/18/coronavirus-vaccine-single-dose-debate

7. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee: FDA Briefing Document: Moderna COVID-19 Vaccine. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting December 17, 2020. Accessed January 8, 2021. https://www.fda.gov/media/144434/download

8. Lu S: Heterologous prime-boost vaccination. Curr Opin Immunol. 21(3):346–351, 2009. doi:10.1016/j.coi.2009.05.016 

9. Dearlove B, Lewitus E, Bai H, et al: A SARS-CoV-2 vaccine candidate would likely match all currently circulating variants. :

10. European Centre for Disease Prevention and Control: Detection of new SARS-CoV-2 variants related to mink – 12 November 2020. ECDC: Stockholm; 2020. https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/RRA-SARS-CoV-2-in-mink-12-nov-2020.pdf

11. Plante JA, Liu Y, Liu J, et al: Spike mutation D614G alters SARS-CoV-2 fitness. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2895-3  

12. GISAID: UK reports new variant termed VUI 202012/01. Accessed January 8, 2021. https://www.gisaid.org/references/gisaid-in-the-news/uk-reports-new-variant-termed-vui-20201201/

13. Landler M, Castle S: Boris Johnson tightens UK lockdown citing fast-spreading version of the virus. New York Times December 19, 2020; updated January 4, 2021. Accessed January 8, 2021. https://www.nytimes.com/2020/12/19/world/europe/coronavirus-uk-new-variant.html#click=https://t.co/kOLMhkBZfx

14. European Centre for Disease Prevention and Control: Threat assessment brief: Rapid increase of a SARS-CoV-2 variant with multiple spike protein mutations observed in the United Kingdom. 20 December 2020. Accessed January 8, 2021. https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/threat-assessment-brief-rapid-increase-sars-cov-2-variant-united-kingdom

15. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee: Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Presentation: Moderna COVID-19 Vaccine. Sponsor briefing document addendum. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting December 17, 2020. Accessed January 8, 2021 https://www.fda.gov/media/144453/download

16. Voysey M, Costa Clemens SA, Madhi SA, et al: Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomized controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet 397:99-111, January 9, 2021. 

17. ThermoFisher Scientific: Real-time PCR: understanding Ct. ThermoFisher Scientific 2016. Accessed January 8, 2021. https://www.thermofisher.com/us/en/home/life-science/pcr/real-time-pcr/real-time-pcr-learning-center/real-time-pcr-basics/real-time-pcr-understanding-ct.html

18. Swan DA, Goyal A, Bracis C, et al: Vaccines that prevent SARS-CoV-2 transmission may prevent or dampen a spring wave of COVID-19 cases and deaths in 2021.

Clinical Infectious Diseases 52 (7), 911–916, 2011. https://doi.org/10.1093/cid/cir007