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コロナウイルス3月30日更新

コラム
2020/03/30 Matthew E Levison, MD, Adjunct Professor of Medicine, Drexel University College of Medicine

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最新の感染者数がいくつかのウェブサイトで公表されている:

Worldometer

World Health Organization

Johns Hopkins Coronavirus Resource Center

クルーズ船Moriarty LF, Plucinski MM, Marston BJ, et al.Public health responses to COVID-19 outbreaks on cruise ships -- Worldwide, February-March 2020.MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub:23 Mar 2020. doi:http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm6912e3):

クルーズ船は,閉鎖された環境,多くの国々からの旅行者と船舶間を移動する乗員との頻回の接触,そして高リスクの集団構成(65歳以上や基礎疾患の乗客たち)ゆえに,しばしば感染症のアウトブレイクの発生地となっている。クルーズ船の航行中に発生したアウトブレイクでは800例以上のCOVID-19感染者が発生し,市中で起きた二次感染例にクルーズ船を降りた乗客との関連が確認されている。感染は数隻のクルーズ船の複数回の運航で発生した。

- ダイヤモンドプリンセス号では,感染者の17.9%が無症候性感染であったが,このことから乗客と乗員の発症率が高かった事実をある程度説明できる。

- 下船後の消毒作業前には,乗客が客室を出てから最長17日後まで,症状の有無を問わず感染者がいた客室のさまざまな表面からウイルスRNAが検出された。そのRNAが生きたウイルスのものか死んだウイルスのものかは不明であるが,生きたウイルスのものであれば,理論的には感染性を維持したウイルス粒子が存在していたということになる。特定の表面を感染源と同定するには,さまざまな表面上でのウイルスの感染性を調べる研究が必要である。

- グランドプリンセス号では,船舶間を行き来していた乗員たちが,ある船でSARS-CoV-2に感染した後に別の船で乗客や乗員にウイルスを伝播させた可能性が高い。

- 米国疾病予防管理センター(CDC)は,世界規模ですべてのクルーズ船の運航を停止するよう勧告し,クルーズ船運航会社はCOVID-19のパンデミック中は運航を一時に停止することを発表した。

 

薬剤

COVID-19患者の治療に特化した薬剤,抗体,ワクチンで米国食品医薬品局(FDA)の承認を得ているものはない。発症者は必要に応じて酸素投与や人工呼吸器などによる対症療法で管理される。他の適応で承認されたいくつかの薬剤のほか,治験段階のいくつかの薬剤について世界中で多数の臨床試験が進められている(https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/therapeutic-options.html)。

- RemdesivirRDV)は,静注で投与する治験段階の広域スペクトル抗ウイルス薬である。RDVRNAポリメラーゼとウイルス複製を阻害するヌクレオシドアナログである。SARS-CoV-2に対してin vitroで,近縁のコロナウイルスに対してin vitroin vivoで抗ウイルス活性を示す。RDVは患者の臨床状態が悪化した状況で特例的に使用されている(https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001191)。RDVについては,安全性と有効性を評価するランダム化比較試験が世界的に実施されているほか,一部の患者に対してコンパショネートユースで使用されている(https://rdvcu.gilead.com/)。

- ファビピラビルは,インフルエンザ治療薬として日本で承認されている別の広域スペクトルRNAポリメラーゼ阻害薬であり,COVID-19の治療における安全性と有効性を評価するための臨床研究が現在中国で実施されている(https://www.jstage.jst.go.jp/article/ddt/14/1/14_2020.01012/_pdf/-char/en)。

- クロロキンは,マラリアの治療および化学予防に使用されている経口薬であり,ヒドロキシクロロキンは関節リウマチ,全身性エリテマトーデス,晩発性皮膚ポルフィリン症の治療に使用されている。これらの薬剤は細胞内のファゴリソソームのpHを上昇させ,Coxiella burnetiiQ熱の原因菌)に対するドキシサイクリンの殺菌作用を高めることから,ヒドロキシクロロキンはドキシサイクリンとの併用でQ熱性心内膜炎の治療に使用されている。クロロキンとヒドロキシクロロキンはともに,SARS-CoVSARS-CoV-2,その他のコロナウイルスに対するin vitro活性が確認されており,ヒドロキシクロロキンはSARS-CoV-2に対する効力が比較的高い(https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/therapeutic-options.html)。中国のある研究では,クロロキンによるCOVID-19に対する治療の有効性が対照群と比較して臨床的にもウイルス学的にも高かったことが報告され,中国ではCOVID-19の治療に推奨される抗ウイルス薬の一つとしてクロロキンが追加された(https://www.unboundmedicine.com/medline/citation/32074550/full_citation)。フランスで実施された小規模な非ランダム化比較試験では,ヒドロキシクロロキン単剤またはヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンの併用により,上気道検体で検出されるSARS-CoV-2 RNAの検出量が対照群と比較して減少したと報告されているが,臨床的なベネフィットは評価されていない(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300996?via%3Dihub)。クロロキンとヒドロキシクロロキンはどちらも,QT延長を引き起こす可能性があるものの,COVID-19患者における忍容性は良好と報告されている。限られたin vitroデータと症例報告による臨床データに基づき,クロロキンやヒドロキシクロロキンは現在,いくつかの国でCOVID-19の入院患者の治療に推奨されている。米国では,SARS-CoV-2感染症の治療法または予防法としてヒドロキシクロロキンを検討する臨床試験がいくつか計画されている。試験に関する詳細はhttps://clinicaltrials.govで確認できる。その一方で,米国のいくつかの州では,医師が自身や家族に処方していると言われていることを受けて,これらの薬剤の処方が制限されている。

- 中国の臨床試験では,肺炎を発症したCOVID-19の入院患者の治療として抗HIV薬のロピナビル-リトナビル(Kaletraが評価されたが,有効性は示されなかった(https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282)。この臨床試験は検出力不足であったことから,報道によると,ロピナビル-リトナビルはWHO主導の研究で引き続き検討されている。

免疫療法:流行性のSARSMERSCOVID-19に対し,回復期患者の血清による受動免疫療法が用いられており,回復期血清に予防効果やウイルス低減効果がある可能性が症例報告で示されている(https://www.jci.org/articles/view/138003)。ニューヨーク州知事によると,同州では回復患者の血漿を用いて感染者を治療する試みを開始する(https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/investigational-new-drug-ind-or-device-exemption-ide-process-cber/investigational-covid-19-convalescent-plasma-emergency-inds)。しかしながら,ウイルス性呼吸器感染症の過去のアウトブレイク時に検討された回復期血漿の有効性は明確ではなく,この点については,適切な対照群が設定されなかったことのほか,重症度や基礎疾患の有無,回復期血漿が疾患経過のどのタイミングで投与されたか,投与された中和抗体の抗体価,併用療法の影響など,他の要因が結果に影響を及ぼした可能性がある。

インターロイキン6IL-6)は,急性呼吸窮迫症候群を発症したCOVID-19患者の肺において過剰な炎症反応(「サイトカインストーム」)を惹起する要因となる可能性がある。サリルマブは,IL-6受容体と結合して遮断することでIL-6経路を阻害する完全ヒトモノクローナル抗体であり,COVID-19の重症入院患者を対象とした臨床試験が予定されている。もう一つのIL-6阻害薬であるトシリズマブは,中国で重度のCOVID-19患者21例の治療に使用され,酸素飽和度をはじめとする臨床項目に改善がみられた。重度のCOVID-19肺炎を発症した患者を対象とする二重盲検ランダム化比較試験が予定されている(https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-oks-launch-of-phase-iii--tocilizumab-trial-for-covid19-pneumonia)。

アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬およびアンジオテンシンII受容体拮抗薬:ヒト病原性コロナウイルスであるSARS-COVSARS-CoV-2は,ともに肺および腸管の上皮細胞や血管内皮細胞に発現するアンジオテンシン変換酵素2ACE2)をレセプターとし,これに結合する(https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/path.1570)。ACE2の発現量は,1型または2型糖尿病患者やACE阻害薬(ラミプリル,カプトプリル,エナラプリル,リシノプリルなど)またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)(カンデサルタン,バルサルタン,ロサルタンなど)による治療を受けている高血圧患者で増加する(https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(20)11306-8/fulltext)。またACE2は,チアゾリジンジオンやイブプロフェンを使用しても増加することが報告されている。これらのデータは,ACE2の発現を増加させるACE阻害薬やARB,さらにはイブプロフェンによる治療でさえも,COVID-19の感染リスクを高めるとともに,重症化のリスクも高める可能性があることを示している。糖尿病患者や高血圧患者にはこれらの薬剤が使用されることが多いため,これらの知見を確認しておくことが極めて重要となる。

米国の心臓関連の三学会(American Heart AssociationAHA],American College of CardiologyACC],Heart Failure Society of AmericaHFSA])とEuropean Society of CardiologyESC),European Society of HypertensionCanadian Cardiovascular SocietyInternational Society of Hypertensionは,レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)阻害薬について,理論上はCOVID-19感染時の症状を悪化させる可能性が懸念されるものの,患者への使用の継続を呼び掛ける声明を発表している。

SARS-CoV-2は,内皮細胞の表面でレセプターであるACE2と結合し,微小循環中で血管損傷を引き起こす可能性があり,これが播種性血管内凝固症候群(DIC)やDダイマーの高値につながる(https://www.practiceupdate.com/content/abnormal-coagulation-parameters-and-poor-prognosis-in-patients-with-covid-19/97218)。

診断検査:

ウイルスRNAの有無を調べる診断検査は,COVID-19の感染拡大を追跡し,感染者の管理に有用な情報を得て,感染拡大を抑える上で極めて重要となる。無症状の感染者が感染拡大にどの程度寄与しているかは不明であるが,中国当局はウイルス検査の陽性者の3分の1で症状が出ないか発症が遅かったことを示すデータを公表すると言われているhttps://www.dw.com/en/up-to-30-of-coronavirus-cases-asymptomatic/a-52900988)。また,武漢から脱出した日本人感染者の30.8%が無症状であったhttps://www.ijidonline.com/article/S1201-9712(20)30139-9/pdf)。中国当局は無症候性キャリアを感染確定例にカウントしていないが,それらの人々を隔離下に置いている。韓国では,全国規模でロックダウン(封鎖)を行う代わりに,SARS-CoV-2の感染の有無を調べる検査を広範に実施して,そこで検査で陽性と判定された人を症状の有無を問わず感染確定例とみなし,陽性者全員を隔離している。米国では,症状がある人々だけを検査している。米国では幅広く検査を行っておらず,大規模なヒト-ヒト感染が起きているとみなされる地区にいる者は全員,日常生活に欠かせないサービスに携わっている場合を除き,自宅待機するよう要請し,外出時は他者と安全な距離(1.8メートル)を維持するよう求めている。

米国の規制当局はここ数週間で,病院や民間研究施設が開発したPCR(ポリメラーゼ連鎖反応)検査を複数承認している。採取されて検体は,しばしば離れた場所にある検査施設に送る必要があり,そこで数時間かけて処理が行われるため,検査結果が判明するまでには数日を要する。すでに多くの医療施設で使用されている検査機器で数例の患者検体を同時に検査することができ,わずか45分で結果が得られるpoint-of-service検査も承認されているhttps://www.statnews.com/2020/03/21/coronavirus-test-returns-results-in-45-minutes/)。現在米国では韓国のようなドライブスルー方式の検査場が全土に設置されつつある。医師の指示による予約検査では,写真付きの身分証明書と被保険者証の提示が求められ,検査結果が通知されるまでに,およそ1週間を要する。

英国では,指尖採血により血液中の抗体の有無を1015分で確認できる検査法が評価されている。この検査では,過去の任意の時点での感染の有無を調べることができるが,その時点でSARS-CoV-2に感染しているかどうかは判断できないhttps://www.theguardian.com/world/2020/mar/25/uk-coronavirus-mass-home-testing-to-be-made-available-within-days)。無症候性感染がどの程度拡大しているかを解明するには,血清陽性率を調べる大規模研究を体系的に実施していく必要がある。

病床と医療機器の不足:

COVID-19感染患者の約15%が入院を要すると推定されており,さらに5%ICU治療を要する重症例となり,人工呼吸器の使用が必要になる可能性が高い。流行曲線が極めて長期間にわたり平坦にならない限り,病床数やICUベッド数,人工呼吸器が不足するほか,呼吸療法士やICU看護師をはじめとする医療従事者の発症や隔離に至り,人員不足に陥る可能性が高くなる。スペース,器材,スタッフがはるかに少ない地方の病院や小規模な病院は,より一層大きな影響を受ける。診断,治療,予防のための介入も不十分になる。ウイルス伝播を抑制できることが知られている公衆衛生対策(自宅待機,ソーシャルディスタンシング,せきエチケット,手洗いなど)を講じることで,医療ニーズと提供可能な医療サービスの差を小さくすることによって,医療資源の不足を軽減できる可能性がある。

 

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翻訳: TransPerfect