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不明熱 (FUO)

執筆者:

Allan R. Tunkel

, MD, PhD, Warren Alpert Medical School of Brown University

最終査読/改訂年月 2016年 5月
本ページのリソース

不明熱とは,直腸温で38.3℃(101°F)以上の発熱のうち,自然に軽快する一過性の疾患,急速に死に至る疾患,ならびに明確な局所の症候または一般的な検査(胸部X線,尿検査,血液培養など)の異常を示す疾患のいずれにも起因しないものである。

現在,不明熱は4つのカテゴリーに分類されている:

  • 古典的不明熱:3日間の入院検査または3回以上の外来受診で原因が同定されない3週間を超える発熱

  • 医療関連型不明熱(Healthcare-associated FUO):入院時に感染症の発症または潜伏がなかった急性期治療を受けている入院患者の発熱で,3日間の適切な評価後も診断が確定しない場合

  • 免疫不全型不明熱(immune-deficient FUO):免疫不全患者の発熱で,3日間の適切な評価後(48時間後の培養陰性を含む)も診断が確定しない場合

  • HIV関連型不明熱(HIV-related FUO):HIV感染症が確定診断された外来患者における3週間を超える発熱またはHIV感染症が確定診断された入院患者における3日間を超える発熱で,適切な評価後も診断が確定しない場合

病因

不明熱の原因は通常,以下の4つのカテゴリーに分けられる( 不明熱の原因):

  • 感染症(25~50%)

  • 結合組織疾患(10~20%)

  • 腫瘍(5~35%)

  • その他(15~25%)

不明熱の原因で最も頻度が高いのは感染症である。HIV感染患者では,日和見感染症(例,結核,非定型抗酸菌症,播種性真菌感染症,サイトメガロウイルス感染症)を考慮すべきである。

よくみられる結合組織疾患 には,SLE,関節リウマチ,巨細胞性動脈炎,血管炎,成人の若年性関節リウマチ(成人スチル病)などがある。

原因として最も多くみられる腫瘍は,リンパ腫,白血病,腎細胞癌,肝細胞癌,および転移性上皮悪性腫瘍である。しかしながら,腫瘍が不明熱の原因である頻度は減少してきており,その理由はおそらく,初期評価に広く用いられるようになった超音波検査やCTにより腫瘍が検出されやすくなったことによるものと考えられる。

その他の原因で重要なものとしては,薬物反応,深部静脈血栓症,反復性肺塞栓症,サルコイドーシス,炎症性腸疾患,詐熱などがある。

成人の約10%では,不明熱の原因は同定されない。

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不明熱の原因

原因

示唆する所見

診断アプローチ*

感染性

膿瘍(腹部,骨盤,歯性)

腹部または骨盤不快感,通常は圧痛

ときに手術,外傷,憩室症,腹膜炎,または婦人科処置の既往

CTまたはMRI

ネコひっかき病

ネコに引っかかれたり舐められたりしたことがある

所属リンパ節腫脹,Parinaud眼腺症候群,頭痛

培養(ときにリンパ節穿刺検体),抗体価,PCR検査

CMV感染症

CMV陽性ドナーからの輸血の既往

単核球症に類似した症候群(疲労,軽症肝炎,脾腫,リンパ節腫脹),脈絡網膜炎

CMV IgM抗体価

おそらくPCR検査

EBV感染症

咽頭痛,リンパ節腫脹,右上腹部の圧痛,脾腫,疲労

通常,青年および若年成人で発生する

高齢患者では,典型的所見を認めないことがある

血清学的検査

HIV感染症

高リスク行動の既往(例,無防備な性行為,注射針の共用)

体重減少,盗汗,疲労,リンパ節腫脹,日和見感染症

HIV抗体検査(ELISA,ウェスタンブロット)

ときにHIV RNA検査(急性HIV感染症の場合)

感染性心内膜炎

しばしば危険因子(例,構造的心疾患,人工心臓弁,歯周病,静脈カテーテル,注射薬物使用)の既往

通常は心雑音,ときに心臓以外の症状(例,爪下線状出血,点状出血,Roth斑,オスラー結節,Janeway病変,関節痛,関節液貯留,脾腫)

一連の血液培養,心エコー検査

ライム病

流行地域の訪問または居住

遊走性紅斑,頭痛,疲労,ベル麻痺,髄膜炎,神経根障害,心ブロック,関節痛,関節腫脹

血清学的検査

骨髄炎

限局性の疼痛,腫脹,紅斑

X線

ときにMRI(最も正確な検査),インジウム111を使用する核医学検査,骨シンチグラフィー

副鼻腔炎

長期にわたる鼻閉,頭痛,顔面痛

副鼻腔のCT

結核(肺および播種性)

高リスクの曝露歴

咳嗽,体重減少,疲労

免疫抑制薬の使用

HIV感染症の既往

胸部X線,PPD,インターフェロンγ遊離試験

抗酸菌に対する喀痰塗抹検査,核酸増幅検査(NAAT),体液(例,胃吸引液,喀痰,髄液)の培養

まれな感染症(例,ブルセラ症,マラリア,Q熱,トキソプラズマ症,旋毛虫症,腸チフス)

流行地域への旅行歴

特定の動物性食品への曝露または摂取

個別の原因に応じた血清学的検査

マラリアに対する血液塗抹検査

結合組織

成人スチル病

一過性のサーモンピンクの発疹,関節痛,関節炎,筋肉痛,頸部リンパ節腫脹,咽頭痛,咳嗽,胸痛

ANA,RF,血清フェリチン濃度,罹患関節のX線

巨細胞性(側頭)動脈炎

片頭痛,視覚障害

しばしばリウマチ性多発筋痛症の症状,ときに顎跛行

触診時の側頭動脈の圧痛

赤沈,側頭動脈生検

結節性多発動脈炎

発熱,体重減少,筋肉痛,関節痛,紫斑,血尿,腹痛,精巣痛,狭心症,網状皮斑,新たに発症した高血圧

病変組織の生検または血管造影

リウマチ性多発筋痛症

肩関節,股関節,および頸部の朝のこわばり(morning stiffness)の病歴

倦怠感,疲労,食欲不振

おそらく滑膜炎,滑液包炎,四肢の圧痕性浮腫

クレアチンキナーゼ,ANA,RF,赤沈

おそらく四肢のMRI

反応性関節炎

ときにChlamydiaSalmonellaYersiniaCampylobacter,またはShigella属細菌による感染症の最近の既往

非対称性の少関節炎,尿道炎,結膜炎,陰部潰瘍

ANA,RF,原因病原体に対する血清学的検査

関節リウマチ

対称性末梢多関節炎,長期にわたる朝のこわばり,圧迫部位の皮下リウマチ結節(尺骨の伸側面,仙骨,後頭部,アキレス腱)

ANA,RF,抗シトルリン化ペプチド抗体(抗CCP抗体),X線(骨びらんの同定)

SLE

疲労,関節痛,胸膜性胸痛,頬部発疹,圧痛を伴う関節腫脹,軽度の末梢浮腫,レイノー症候群,漿膜炎,腎炎,脱毛症

臨床基準,ANA,抗二本鎖DNA抗体

腫瘍性

結腸癌

腹痛,排便習慣の変化,血便,筋力低下,悪心,嘔吐,体重減少,疲労

大腸内視鏡検査,生検

肝細胞癌

慢性肝疾患の既往,腹痛,体重減少,早期満腹感,右上腹部の触知可能な腫瘤

腹部の超音波検査およびCT,肝生検

白血病

ときに骨髄異形成疾患の既往

疲労,体重減少,出血,蒼白,点状出血,斑状出血,食欲不振,脾腫,骨痛

血算,骨髄検査

リンパ腫

無痛性リンパ節腫脹,体重減少,倦怠感,盗汗,脾腫,肝腫大

リンパ節生検

転移性の癌

症状は転移部位に依存する(例,肺転移では咳嗽と息切れ,脳転移では頭痛とめまい)

しばしば無症状で,ルーチンの医学的評価で発見される

疑わしい腫瘤または結節の生検,疑いがある領域に応じた画像検査

骨髄増殖性疾患

しばしば無症状で,スクリーニングの血算で異常値が偶然検出される。

疑われる疾患に応じた検査

腎細胞癌

体重減少,盗汗,側腹部痛,血尿,側腹部の触知可能な腫瘤,高血圧

血清カルシウム(高カルシウム血症に対する検査),尿検査,腎臓のCT

その他

アルコール性肝硬変

長期の飲酒歴

ときに腹水,黄疸,肝萎縮または肝腫大,女性化乳房,Dupuytren拘縮,精巣萎縮

PT/PTT,アルカリホスファターゼ,トランスアミナーゼ,アルブミン,ビリルビン

ときに腹部の超音波検査およびCT

深部静脈血栓症

下肢の疼痛,腫脹,ときに発赤

超音波検査

ときにDダイマー測定

薬剤熱

薬剤投与と同時に生じる発熱(通常7~10日以内)

ときに発疹

薬剤の中止

詐熱

劇的で非定型の臨床像,詳細が曖昧で一貫しない,教科書の記載に基づく知識,心因性または習慣性の虚言(空想虚言)

除外診断

炎症性腸疾患

腹痛,下痢(ときに血性),体重減少,グアヤック法による便検査陽性

ときに瘻孔,肛門周囲および口腔内潰瘍,関節痛

上部消化管内視鏡検査と小腸造影またはCT小腸造影(クローン病)

大腸内視鏡検査(潰瘍性大腸炎または大腸クローン病)

*不明熱のある患者では,典型的な所見を認めないこともあるが,それでもそのような所見を検索すべきである。

ANA = 抗核抗体;ANCA = 抗好中球細胞質抗体;CMV = サイトメガロウイルス;EBV = エプスタイン-バーウイルス;ELISA = 酵素結合免疫吸着測定法;RF = リウマトイド因子。

評価

不明熱のように難解な症例では,前医によって情報が完全または正確に収集されていると仮定することは通常,誤りである。医師は以前に患者が報告したことを把握して(矛盾点を解決して)おくべきであるが,以前に報告された病歴(例,家族歴,社会歴)の詳細をそのまま受け入れるべきではない。検討を怠ったことによる最初の誤りが入院中何日にもわたり多くの医師に引き継がれることで,非常に多くの不必要な検査が施行されることになる。最初に徹底的な評価を行った場合でさえ,繰り返し質問をすることで患者はしばしば新しい詳細を思い出すことがある。

逆に,以前の検査結果を無視してはならないし,以前と異なる結果が得られる可能性(例,患者の状態が変化したため,疾患の発生が緩徐であるため)を考慮することなく,検査を繰り返してはならない。

病歴

病歴聴取は,局所症状と原因を示唆する事実(例,旅行,職業,家族歴,媒介動物への曝露,食事歴)を明らかにすることを目的とする。

現病歴の聴取では,発熱の持続期間とパターン(例,間欠的,持続的)を対象に含めるべきである。2日毎に起こる発熱(三日熱)または3日毎に起こる発熱(四日熱)は,危険因子を有する患者ではマラリアを示唆している可能性があるが,発熱パターンは通常,不明熱の診断にとってほとんどまたは全く意義がない。局所の疼痛は,しばしば基礎疾患の部位(原因ではないが)を示唆する。まずは全身的な状態について尋ねた後,各部位の不快感について具体的に質問するべきである。

系統的症状把握(review of systems)では,体重減少,食欲不振,疲労,盗汗,頭痛などの非特異的症状を対象に含めるべきである。同様に,結合組織疾患(例,筋肉痛,関節痛,発疹)および消化管疾患(例,下痢,脂肪便,腹部不快感)の症状も検索すべきである。

既往歴の聴取では,癌や結核,結合組織疾患,アルコール性肝硬変,炎症性腸疾患,リウマチ熱,甲状腺機能亢進症など,発熱を引き起こすことが知られている疾患を対象に含めるべきである。易感染状態(例,HIV感染症,癌,糖尿病などの疾患に起因するもの,免疫抑制薬に起因するもの),構造的心疾患,尿路異常,手術,医療器具の留置(例,静脈ライン,ペースメーカー,人工関節)といった感染の素因となる疾患または因子に留意すべきである。

薬歴の聴取には,発熱を引き起こすことが知られている具体的な薬剤に関する質問を含めるべきである。

社会歴の聴取 では,注射薬物使用,高リスクの性行為(例,無防備な性行為,複数のパートナー),感染者との接触(例,結核),旅行,媒介動物または媒介昆虫への曝露の可能性といった感染の危険因子に関する質問を含めるべきである。喫煙,飲酒,化学薬品への職業曝露などの癌の危険因子も同定すべきである。

家族歴の聴取には,遺伝性の発熱原因(例,家族性地中海熱)に関する質問を含めるべきである。

医療記録をチェックして,過去の検査結果(特に特定の疾患を効果的に除外できるもの)を確認する。

身体診察

患者の全般的な外観,特に悪液質,黄疸,および蒼白に注意する。

皮膚を徹底的に視診して,局所の発赤(感染部位を示唆する)および発疹(例,SLEの頬部皮疹)がないか確認する;視診には会陰と足を含めるべきであり,これらの部位で感染が生じやすい糖尿病患者では特に注意が必要である。指尖部にみられる有痛性の紅斑性皮下結節(オスラー結節),手掌または足底の圧痛のない出血斑(Janeway病変),点状出血,爪下線状出血など,心内膜炎の皮膚所見についても確認すべきである。

全身(特に脊椎,骨,関節,腹部,甲状腺の部分)を触診して,圧痛,腫脹,または臓器腫大がないか確認する;直腸指診と内診も行う。歯を打診して,圧痛(根尖膿瘍を示唆する)がないか確認する。触診中は,所属リンパ節腫脹と全身性リンパ節腫脹に注意する;例えば,リンパ腫のびまん性リンパ節腫脹とは対照的に,所属リンパ節腫脹はネコひっかき病に特徴的である。

心臓を聴診して,心雑音(細菌性心内膜炎を示唆する)や摩擦音(リウマチ性疾患または感染症に起因する心膜炎を示唆する)がないか確認する。

不明熱のある患者では,ときに重要な身体的異常が微妙であったり微妙に見えたりすることがあるため,原因を推測するには身体診察を繰り返し行う必要がある場合もある(例,新たなリンパ節腫脹,心雑音,発疹,または側頭動脈の小結節形成と弱い拍動の検出)。

警戒すべき事項(Red Flag)

以下は特に注意が必要である:

  • 易感染状態

  • 心雑音

  • 留置器具(例,静脈ライン,ペースメーカー,人工関節)の存在

  • 流行地域への最近の旅行

所見の解釈

病歴聴取と身体診察を徹底的に行った場合,以下のようなシナリオが典型的である:

  • 以前の診察時には存在しなかった,検出されなかった,または扱われなかった局所の症状または徴候がみつかる。それらの所見を解釈して適応( 不明熱の原因)に応じた検査を行う。

  • より一般的には,評価では不明熱の様々な原因でみられる非特異的所見しか検出されないが,検査方針の決定に役立つ危険因子(例,流行地域への旅行,媒介動物への曝露)が同定される。ときには,あまり特異的でない危険因子から疾患の種類が示唆されることもあり,例えば,食欲不振を伴わない体重減少は,通常は食欲不振を引き起こす癌よりも,感染症とよく一致する。可能性のある原因をさらに検索すべきである。

  • 最も困難なシナリオは,非特異的な所見しかみられず,危険因子がないか複数の危険因子があるため,論理的思考に基づく段階的な検査アプローチに頼らざるを得ない場合である。最初の検査で鑑別診断を絞りこみ,以降の検査方針を決定する。

検査

過去の検査結果(特に培養)を再検討する。一部の微生物では,培養で陽性となるまでに長期間を要する場合がある。

できるだけ多くの臨床情報を活用して検査項目を絞りこむ( 不明熱の原因)。例えば,自宅に引きこもった生活を送っている高齢の頭痛患者では,ダニ媒介性感染症やマラリアの検査は行わないが,流行地域までハイキングに行った若年の旅行者では,これらの疾患を考慮すべきである。高齢患者では巨細胞性動脈炎の評価が必要であるが,比較的若年の患者には不要である。

特異的な検査に加えて,通常は以下の検査も施行すべきである:

  • 血算と白血球分画

  • 赤沈

  • 肝機能検査

  • 一連の血液培養(理想的には抗菌薬療法の開始前)

  • HIV抗体検査,RNA濃度測定,およびPCR検査

  • ツベルクリン検査またはインターフェロンγ遊離試験

これらの検査は,たとえ早期に行った場合でも,有用な傾向を示しうる。

尿検査,尿培養,および胸部X線(通常は施行済み)は,所見から必要と判断される場合にのみ再び施行する。

評価により同定された異常領域から採取できる体液または材料を全て培養する(例,細菌,抗酸菌,真菌,ウイルス,適応に応じて栄養要求性が複雑な細菌)。PCRや血清抗体価(急性期および回復期)などの微生物に特異的な検査は,網羅的なアプローチではなく,基本的には臨床的な疑いに基づいて施行したときに有用となる。

抗核抗体(ANA)やリウマトイド因子などの血清学的検査を施行して,リウマチ性疾患をスクリーニングする。

画像検査は症状と徴候を参考にして行う。典型的には不快感のある領域を撮影すべきであり,例えば,背部痛の患者では脊椎MRI(感染や腫瘍の有無を確認する),腹痛患者では腹部CTを施行する。ただし,たとえ局所の症候を認めなくとも,リンパ節腫脹や不顕性の膿瘍の有無を確認するために胸部,腹部,および骨盤CTを考慮すべきである。

血液培養が陽性であるか,心雑音や末梢徴候から心内膜炎が示唆される場合は,心エコー検査を施行する。

一般に,CTは腹部または胸部に限局する異常を描出するのに有用である。

中枢神経系に関連する不明熱の原因の大半は,CTよりMRIの方が高感度で検出できるため,中枢神経系に関連する原因を考慮する場合はMRIを施行すべきである。

Duplex法による静脈の画像検査は深部静脈血栓症の同定に有用となりうる。

インジウム111標識顆粒球を使用する核医学検査は,一部の感染または炎症プロセスの部位を特定するのに役立つことがある。この検査法は診断にほとんど貢献しないと考えられているため,全般的に用いられなくなっているが,その診断率はCTより高いと示唆した報告もある。

PETも発熱の病巣検出に有用となりうる。

生検が可能な組織(例,肝臓,骨髄,皮膚,胸膜,リンパ節,腸管,筋肉)に異常が疑われる場合は,生検が必要となることがある。生検標本は病理組織学的に評価するとともに,細菌,真菌,ウイルスおよび抗酸菌培養を行うか,分子生物学的(PCR)検査に供するべきである。筋生検または発疹部分の皮膚生検により血管炎を確定診断できる可能性がある。原因不明の赤沈亢進がみられる高齢患者では,両側の側頭動脈生検により巨細胞性動脈炎を確定診断できる可能性がある。

治療

不明熱の治療は原因疾患に照準を合わせて行う。解熱薬は発熱の持続期間を考慮しながら慎重に使用すべきである。

老年医学的重要事項:不明熱

高齢者における不明熱の原因は通常,一般集団のそれと同様であるが,高齢者では結合組織疾患が同定される頻度が比較的高い。最も一般的な原因は以下のものである:

  • 巨細胞性動脈炎

  • リンパ腫

  • 膿瘍

  • 結核

要点

  • 古典的不明熱とは,38℃以上の直腸温が3週間を超えて持続し,かつ3日間の入院検査または3回以上の外来受診で原因が同定されない場合である。

  • 同定される原因は,感染症,結合組織疾患,腫瘍,その他に分類できる。

  • 評価は,個人的な事情に基づく危険因子と可能性の高い原因を特に考慮しながら,病歴および身体診察での所見を総合して行うべきである。

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