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多発性内分泌腫瘍症2A型(MEN 2A)

(MEN 2,多発性内分泌腺腫症2型,Sipple症候群)

執筆者:

Patricia A. Daly

, MD, University of Virginia;


Lewis Landsberg

, MD, Northwestern University Feinberg School of Medicine

医学的にレビューされた 2019年 3月
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本ページのリソース

多発性内分泌腫瘍症2A型(MEN 2A)は,甲状腺髄様癌,褐色細胞腫,副甲状腺の過形成または腺腫(副甲状腺機能亢進症を引き起こす)のほか,ときに皮膚アミロイド苔癬がみられる遺伝性症候群である。臨床的特徴はどの腺が侵されるかによって異なる。家族性甲状腺髄様癌は,明瞭に区別できるMEN 2Aの亜型である。診断には遺伝子検査を行う。ホルモン検査および画像検査が腫瘍の局在診断に役立ち,可能なときは腫瘍を外科的に切除する。

MEN 2A, MEN 2B 多発性内分泌腫瘍症2B型(MEN 2B) 多発性内分泌腫瘍症2B型(MEN 2B)は,甲状腺髄様癌,褐色細胞腫,多発性粘膜神経腫および腸管神経節腫(intestinal ganglioneuroma)を特徴とする常染色体優性の症候群で,しばしばマルファン症候群様体型およびその他の骨格異常を呈する。症状は存在する腺成分によって異なる。診断および治療はMEN 2Aと同様である。 ( 多発性内分泌腫瘍症の概要も参照のこと。)... さらに読む 多発性内分泌腫瘍症2B型(MEN 2B) ,および家族性 甲状腺髄様癌 甲状腺髄様癌 甲状腺癌は主に4種類がある。大半の甲状腺癌は無症候性の結節として発現する。まれに,小さい甲状腺癌の主症状が,リンパ節,肺,または骨への転移により現れる。診断はしばしば穿刺吸引細胞診によって行われるが,他の検査を要する場合もある。治療は外科的切除により行い,通常はそれに続いて放射性ヨードで残存組織を破壊する。 ( 甲状腺機能の概要も参照のこと。) 甲状腺癌には主に次の4種類がある: 乳頭癌 濾胞癌 さらに読む では,10番染色体上のがん原遺伝子RETに変異が同定されている。RETタンパク質は受容体型チロシンキナーゼであり,MEN 2Aおよび家族性甲状腺髄様癌での遺伝子変異により特定の細胞内経路が活性化される。

症状と徴候

臨床的特徴は存在する腫瘍の種類によって異なる(多発性内分泌腫瘍症に伴う病態 多発性内分泌腫瘍症に伴う病態 多発性内分泌腫瘍症に伴う病態 の表を参照)。

甲状腺

副腎

褐色細胞腫 褐色細胞腫 褐色細胞腫は,典型的には副腎に局在する,クロム親和性細胞から成るカテコールアミン産生腫瘍である。持続性または発作性の高血圧を引き起こす。診断は,血中または尿中のカテコールアミン産物の測定による。画像検査,特にCTまたはMRIは腫瘍の局在同定に役立つ。治療は,可能であれば腫瘍の切除による。血圧調節のための薬物療法にはα遮断薬が使用され,通常はβ遮断薬と併用される。 ( 副腎機能の概要も参照のこと。)... さらに読む は通常副腎に発生する。褐色細胞腫はMEN 2A家系内の患者の40~50%に生じ,一部の家系では褐色細胞腫が死因の30%を占める。散発性褐色細胞腫とは対照的に,MEN 2Aでみられる家族性の褐色細胞腫は副腎髄質過形成から始まり,50%を上回る症例で多中心性かつ両側性である。副腎外の褐色細胞腫はまれである。褐色細胞腫はほぼ必ず良性であるが,一部は局所で再発する傾向を示す。

副甲状腺

10~20%の患者が, 高カルシウム血症 高カルシウム血症 高カルシウム血症とは,血清総カルシウム濃度が10.4mg/dL(2.60mmol/L)を上回るか,または血清イオン化カルシウム濃度が5.2mg/dL(1.30mmol/L)を上回った状態である。主な原因には副甲状腺機能亢進症,ビタミンD中毒,がんなどがある。臨床的特徴としては多尿,便秘,筋力低下,錯乱,昏睡などがある。診断は,イオン化カルシウムおよび副甲状腺ホルモンの血清中濃度測定による。カルシウムの排泄を増強し骨のカルシウム吸収を抑制... さらに読む 腎結石症 尿路結石 尿路結石とは,泌尿器系内に存在する固形の粒子のことである。結石は疼痛,悪心,嘔吐,および血尿を引き起こすことがあるほか,続発性の感染から悪寒および発熱がみられることもある。診断は尿検査および放射線学的検査のほか,通常は単純ヘリカルCTに基づく。治療は鎮痛薬,感染に対する抗菌薬療法,および薬剤による排石促進療法のほか,ときに衝撃波砕石術また... さらに読む ,腎石灰化症,または腎不全を伴う 副甲状腺機能亢進症 原発性副甲状腺機能亢進症 高カルシウム血症とは,血清総カルシウム濃度が10.4mg/dL(2.60mmol/L)を上回るか,または血清イオン化カルシウム濃度が5.2mg/dL(1.30mmol/L)を上回った状態である。主な原因には副甲状腺機能亢進症,ビタミンD中毒,がんなどがある。臨床的特徴としては多尿,便秘,筋力低下,錯乱,昏睡などがある。診断は,イオン化カルシウムおよび副甲状腺ホルモンの血清中濃度測定による。カルシウムの排泄を増強し骨のカルシウム吸収を抑制... さらに読む (おそらくは長期に持続する)の所見を呈する。副甲状腺機能亢進症ではびまん性過形成または多発性腺腫として複数の腺が侵されていることが多く,MEN 2Aでは副甲状腺機能に軽度の異常がみられる場合もある。

その他の症状

診断

  • 臨床的な推測

  • 遺伝子検査

  • 血清カルシウムおよび副甲状腺ホルモン,血漿遊離メタネフリン,ならびに尿中カテコールアミンの濃度

  • MRIまたはCTによる褐色細胞腫の局在診断

症例の多くは,既知症例の家族のスクリーニング時に同定される。両側性 褐色細胞腫 褐色細胞腫 褐色細胞腫は,典型的には副腎に局在する,クロム親和性細胞から成るカテコールアミン産生腫瘍である。持続性または発作性の高血圧を引き起こす。診断は,血中または尿中のカテコールアミン産物の測定による。画像検査,特にCTまたはMRIは腫瘍の局在同定に役立つ。治療は,可能であれば腫瘍の切除による。血圧調節のための薬物療法にはα遮断薬が使用され,通常はβ遮断薬と併用される。 ( 副腎機能の概要も参照のこと。)... さらに読む ,またはMEN 2Aに特徴的な内分泌症候を少なくとも2つ有する患者でもMEN 2Aを疑うべきである。診断は遺伝子検査によって確定できる。 甲状腺髄様癌 甲状腺髄様癌 甲状腺癌は主に4種類がある。大半の甲状腺癌は無症候性の結節として発現する。まれに,小さい甲状腺癌の主症状が,リンパ節,肺,または骨への転移により現れる。診断はしばしば穿刺吸引細胞診によって行われるが,他の検査を要する場合もある。治療は外科的切除により行い,通常はそれに続いて放射性ヨードで残存組織を破壊する。 ( 甲状腺機能の概要も参照のこと。) 甲状腺癌には主に次の4種類がある: 乳頭癌 濾胞癌 さらに読む のうち家族性の症例はわずか25%であるものの,一見散発性甲状腺髄様癌と考えられる場合でも,患者が35歳未満であるか,腫瘍が両側性もしくは多中心性であるか,または家族歴が疑われる場合には遺伝子検査を検討すべきである;新しく診断された全ての甲状腺髄様癌患者に対し,RET遺伝子変異の検査を勧める専門家もいる(1 診断に関する参考文献 多発性内分泌腫瘍症2A型(MEN 2A)は,甲状腺髄様癌,褐色細胞腫,副甲状腺の過形成または腺腫(副甲状腺機能亢進症を引き起こす)のほか,ときに皮膚アミロイド苔癬がみられる遺伝性症候群である。臨床的特徴はどの腺が侵されるかによって異なる。家族性甲状腺髄様癌は,明瞭に区別できるMEN 2Aの亜型である。診断には遺伝子検査を行う。ホルモン検査および画像検査が腫瘍の局在診断に役立ち,可能なときは腫瘍を外科的に切除する。... さらに読む 診断に関する参考文献 )。

褐色細胞腫は無症候性のこともあるため,除外が困難な場合がある。最も感度の高い検査は,血漿遊離メタネフリンおよび尿中カテコールアミン分画(特にアドレナリン)の測定である。

褐色細胞腫の局在を決定したり両側性病変を同定する上でCTまたはMRIが有用である。

副甲状腺機能亢進症は,高カルシウム血症,低リン血症,および副甲状腺ホルモン濃度の上昇によって診断される。

スクリーニング

現在,MEN 2A患者の家族の遺伝子スクリーニングが第1選択の診断検査である;こうした検査が利用可能となったことにより,初期の甲状腺髄様癌に対する生化学的スクリーニングの多くは使用されなくなっている。特定のRET変異は,甲状腺髄様癌の進行の速さや他の内分泌障害の存在といった表現型上の特徴の予測因子でもあるため,臨床的な管理に重要である;ただし,進行の速さの予測には,発症時に高齢であることや診断時の腫瘍の病期が高いといったその他の要因の方が有用な可能性がある(2 診断に関する参考文献 多発性内分泌腫瘍症2A型(MEN 2A)は,甲状腺髄様癌,褐色細胞腫,副甲状腺の過形成または腺腫(副甲状腺機能亢進症を引き起こす)のほか,ときに皮膚アミロイド苔癬がみられる遺伝性症候群である。臨床的特徴はどの腺が侵されるかによって異なる。家族性甲状腺髄様癌は,明瞭に区別できるMEN 2Aの亜型である。診断には遺伝子検査を行う。ホルモン検査および画像検査が腫瘍の局在診断に役立ち,可能なときは腫瘍を外科的に切除する。... さらに読む 診断に関する参考文献 )。出生前診断には, 着床前遺伝子診断検査 着床前遺伝子検査(PGT) 遺伝学的評価はルーチンの出生前ケアの一環であり,理想的には受胎前に行う。女性がどの程度までの遺伝学的評価を選択するかは以下の要因をどの程度重視するかに関係する: 危険因子および以前の検査結果に基づく胎児異常の可能性 侵襲的な胎児検査による合併症の可能性 結果を知ることの重要性(例,異常が診断された場合妊娠中絶するのか,結果を知らないことで不安になるか) これらの理由から,決定は個人的なものであり,たとえ同様のリスクがある場合であっても,... さらに読む 着床前遺伝子検査(PGT) もしくは 出生前絨毛採取 絨毛採取 遺伝学的評価はルーチンの出生前ケアの一環であり,理想的には受胎前に行う。女性がどの程度までの遺伝学的評価を選択するかは以下の要因をどの程度重視するかに関係する: 危険因子および以前の検査結果に基づく胎児異常の可能性 侵襲的な胎児検査による合併症の可能性 結果を知ることの重要性(例,異常が診断された場合妊娠中絶するのか,結果を知らないことで不安になるか) これらの理由から,決定は個人的なものであり,たとえ同様のリスクがある場合であっても,... さらに読む 絨毛採取 または 羊水穿刺 羊水穿刺 遺伝学的評価はルーチンの出生前ケアの一環であり,理想的には受胎前に行う。女性がどの程度までの遺伝学的評価を選択するかは以下の要因をどの程度重視するかに関係する: 危険因子および以前の検査結果に基づく胎児異常の可能性 侵襲的な胎児検査による合併症の可能性 結果を知ることの重要性(例,異常が診断された場合妊娠中絶するのか,結果を知らないことで不安になるか) これらの理由から,決定は個人的なものであり,たとえ同様のリスクがある場合であっても,... さらに読む  羊水穿刺 が用いられている。

罹患家族には,副甲状腺機能亢進症および褐色細胞腫の年1回のスクリーニングを幼児期に開始して無期限に継続すべきである。副甲状腺機能亢進症のスクリーニングは血清カルシウム濃度の測定によって行う。褐色細胞腫のスクリーニングには,症状に関する問診,脈拍数および血圧の測定,ならびに臨床検査などがある。

診断に関する参考文献

  • 1.Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al:: American Thyroid Association Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma.Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma.Thyroid 25(6):567–610, 2015.

  • 2.Voss RK, Feng L, Lee JE, et al: Medullary thyroid carcinoma in MEN2A: ATA moderate- or high-risk RET mutations do not predict disease aggressiveness.J Clin Endocrinol Metab 102(8):2807–2813, 2017.

治療

  • 同定された腫瘍の外科的切除

  • 予防的甲状腺摘出術

褐色細胞腫があり,甲状腺髄様癌または副甲状腺機能亢進症を有する患者では,褐色細胞腫により他の外科手術時のリスクが高まるため,たとえ無症状でも褐色細胞腫をまず切除すべきである。腹腔鏡下副腎摘出術は,合併症発生率が低く,開腹手術より望ましい。両側褐色細胞腫がよくみられるため,副腎温存手術が行われる場合もある(1 治療に関する参考文献 多発性内分泌腫瘍症2A型(MEN 2A)は,甲状腺髄様癌,褐色細胞腫,副甲状腺の過形成または腺腫(副甲状腺機能亢進症を引き起こす)のほか,ときに皮膚アミロイド苔癬がみられる遺伝性症候群である。臨床的特徴はどの腺が侵されるかによって異なる。家族性甲状腺髄様癌は,明瞭に区別できるMEN 2Aの亜型である。診断には遺伝子検査を行う。ホルモン検査および画像検査が腫瘍の局在診断に役立ち,可能なときは腫瘍を外科的に切除する。... さらに読む 治療に関する参考文献 )。

甲状腺髄様癌の手術では,甲状腺全摘術およびcentral compartmentにおけるリンパ節郭清を行うべきであり,術前の画像検査で適応があれば追加リンパ節郭清を行う。残存病変または再発病変の術後評価としては,血清カルシトニン値の測定および頸部超音波検査のほか,適応があれば胸頸部のCTもしくはMRI,骨シンチグラフィー,またはPET(陽電子放出断層撮影)を行うべきである。

甲状腺髄様癌が転移している場合は,チロシンキナーゼ阻害薬(カボザンチニブおよびバンデタニブを含む)により無増悪生存期間が延長する可能性がある。転移性甲状腺髄様癌を対象としたその他のチロシンキナーゼ阻害薬の臨床試験が進行中である。細胞傷害性薬剤による化学療法および放射線療法の多くは,生存期間の延長には無効であるが,疾患の進行を遅らせる場合がある。局所再発のリスクが高い患者および気道閉塞のリスクがある患者には,アジュバント療法として外照射を考慮すべきである。免疫療法(例,腫瘍由来ワクチンまたは腫瘍細胞への遺伝子導入)および放射免疫療法(例,放射性同位体を結合させたモノクローナル抗体)によって生存期間が延長することが示された試験もある。

遺伝子検査でRET変異を保有する小児が同定された場合は,予防的甲状腺摘出術が推奨される。変異のタイプによっては,最も早くて生後1カ月から予防的甲状腺摘出術が適応となる。MTCは早期の甲状腺摘出術によって治癒または予防できる。

治療に関する参考文献

  • 1.Castinetti F, Qi XP, Walz AL, et al: Outcomes of adrenal-sparing surgery or total adrenalectomy in phaeochromocytoma associated with multiple endocrine neoplasia type 2: An international retrospective population-based study.Lancet Oncol 15(6):648–655, 2014.

  • 2.Rodrigues KC, Toledo RA, Coutinho FL, et al: Assessment of depression, anxiety, quality of life, and coping in long-standing multiple endocrine neoplasia type 2 patients.Thyroid 27(5):693–706, 2017.

要点

  • 多発性内分泌腫瘍症2A型の患者の大半に甲状腺髄様癌がみられ,典型的には小児期に発生する。

  • その他の症候には,ホルモン過剰によるもの,特に,褐色細胞腫による高血圧症および副甲状腺機能亢進症による高カルシウム血症がある。

  • がん原遺伝子RETの変異を調べる検査と本症候群のその他の腫瘍に関する臨床的評価を行うべきである。

  • 可能であれば腫瘍は切除する(まず褐色細胞腫から)。

  • 予防的甲状腺摘出術が推奨される。

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