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多発性内分泌腫瘍症1型(MEN 1)

(多発性内分泌腺腫症I型,Wermer症候群)

執筆者:

Patricia A. Daly

, MD, University of Virginia;


Lewis Landsberg

, MD, Northwestern University Feinberg School of Medicine

最終査読/改訂年月 2019年 3月
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多発性内分泌腫瘍症1型(MEN 1)は,副甲状腺の過形成またはときに腺腫,膵島細胞腫瘍(膵神経内分泌腫瘍とも呼ばれる),および/または下垂体の腫瘍を特徴とする遺伝性症候群である。十二指腸ガストリノーマ,前腸のカルチノイド腫瘍,良性副腎腺腫,および脂肪腫も生じる。最も多い臨床的特徴は,副甲状腺機能亢進症および無症候性高カルシウム血症である。遺伝子スクリーニングがキャリアの検出に使用される。診断はホルモン検査および画像検査による。可能なときには腫瘍を外科的に切除する。

MEN 1は,核タンパク質メニンをコードする遺伝子の不活性化変異によって引き起こされる;この遺伝子には500を超える変異が同定されている。メニンの正確な機能はわかっていないが,メニンには腫瘍抑制作用があるようである。中には,膵神経内分泌腫瘍の高い発生率,遠隔転移の高い発生率,および進行の速い病型と関連すると考えられている変異もある( 1 総論の参考文献 多発性内分泌腫瘍症1型(MEN 1)は,副甲状腺の過形成またはときに腺腫,膵島細胞腫瘍(膵神経内分泌腫瘍とも呼ばれる),および/または下垂体の腫瘍を特徴とする遺伝性症候群である。十二指腸ガストリノーマ,前腸のカルチノイド腫瘍,良性副腎腺腫,および脂肪腫も生じる。最も多い臨床的特徴は,副甲状腺機能亢進症および無症候性高カルシウム血症である。遺伝子スクリーニングがキャリアの検出に使用される。診断はホルモン検査および画像検査による。可能なとき... さらに読む )。

MEN 1症例の約40%で,以下の3つの腺全てに腫瘍を認める:

  • 副甲状腺

  • 膵臓

  • 下垂体

以下に概説する腫瘍および複合症状がほぼあらゆる組合せで生じうる。MEN 1遺伝子変異およびMEN 1腫瘍のうち1つを有する患者には,後に他のいずれかの腫瘍が発生するリスクがある。発症年齢は4~81歳にわたるが,発生のピークは20代~40代である。男性と女性の罹患率は同等である。

総論の参考文献

  • 1.Perrier ND: From initial description by Wermer to present-day MEN1: What have we learned?World J Surg 42(4):1031–1035, 2018.

症状と徴候

臨床的特徴はどの腺が侵されるかによって異なる( 多発性内分泌腫瘍症に伴う病態 多発性内分泌腫瘍症に伴う病態 多発性内分泌腫瘍症に伴う病態 の表を参照)。

副甲状腺

副甲状腺機能亢進症 原発性副甲状腺機能亢進症 高カルシウム血症とは,血清総カルシウム濃度が10.4mg/dL(2.60mmol/L)を上回るか,または血清イオン化カルシウム濃度が5.2mg/dL(1.30mmol/L)を上回った状態である。主な原因には副甲状腺機能亢進症,ビタミンD中毒,がんなどがある。臨床的特徴としては多尿,便秘,筋力低下,錯乱,昏睡などがある。診断は,イオン化カルシウムおよび副甲状腺ホルモンの血清中濃度測定による。カルシウムの排泄を増強し骨のカルシウム吸収を抑制... さらに読む は95%以上の患者にみられる。臨床像として無症候性 高カルシウム血症 高カルシウム血症 高カルシウム血症とは,血清総カルシウム濃度が10.4mg/dL(2.60mmol/L)を上回るか,または血清イオン化カルシウム濃度が5.2mg/dL(1.30mmol/L)を上回った状態である。主な原因には副甲状腺機能亢進症,ビタミンD中毒,がんなどがある。臨床的特徴としては多尿,便秘,筋力低下,錯乱,昏睡などがある。診断は,イオン化カルシウムおよび副甲状腺ホルモンの血清中濃度測定による。カルシウムの排泄を増強し骨のカルシウム吸収を抑制... さらに読む が最も多いが,約25%の患者で 腎結石症 尿路結石 尿路結石とは,泌尿器系内に存在する固形の粒子のことである。結石は疼痛,悪心,嘔吐,および血尿を引き起こすことがあるほか,続発性の感染から悪寒および発熱がみられることもある。診断は尿検査および放射線学的検査のほか,通常は単純ヘリカルCTに基づく。治療は鎮痛薬,感染に対する抗菌薬療法,および薬剤による排石促進療法のほか,ときに衝撃波砕石術また... さらに読む または腎石灰化症の所見が認められる。副甲状腺機能亢進症の散発例とは対照的に,びまん性過形成(非対称性である場合が多い)が典型的にみられる。

膵臓

膵島細胞腫瘍(膵神経内分泌腫瘍とも呼ばれる)が30~90%の患者に生じる。腫瘍は通常多中心性で,ときにいくつかのホルモンを合成する。多発性腺腫またはびまん性膵島過形成が一般的にみられる;こうした腫瘍は膵臓ではなく小腸に由来する可能性がある。約30%の腫瘍は悪性で,局所転移または遠隔転移を伴う。MEN 1症候群による悪性膵島細胞腫瘍は,散発性の悪性膵島細胞腫瘍に比べてしばしば良好な経過をたどる。

非機能性膵腸腫瘍はMEN 1患者の約3分の1にみられる。膵島細胞腫瘍(非機能性腫瘍を含む)の大半が膵ポリペプチドを分泌する。臨床的意義は不明であるが,膵ポリペプチドはスクリーニングに役立つ可能性がある。非機能性腫瘍のサイズは転移および死亡のリスクと相関する。

頻度は低くなるが,MEN 1ではその他の機能性膵腸腫瘍が生じることもある。非β細胞腫瘍では,重度の分泌性下痢が生じて体液および電解質の喪失を来すことがある。この複合症状は,水様下痢低カリウム血症無胃酸症候群( WDHA VIPoma VIPomaは,血管作動性腸管ペプチド(VIP)を分泌する非β膵島細胞腫瘍で,水様性下痢,低カリウム血症,および無酸症を呈する症候群(WDHA症候群)を来す。診断は血清VIP濃度による。腫瘍の局在診断はCTおよび超音波内視鏡検査による。治療は外科的切除である。 VIPomaは,膵島細胞から発生する膵内分泌腫瘍の一種である。これらの腫瘍のうち50~75%は悪性で,診断時に極めて大きい(7cm)ものもある。VIPomaの約6%は,... さらに読む ,または膵性コレラ)と呼ばれ,血管作用性腸管ポリペプチドに起因するとされているが,他の腸管ホルモンまたは分泌促進物質(プロスタグランジンを含む)が関与している可能性もある。グルカゴンソマトスタチン,クロモグラニン,またはカルシトニンの過剰分泌,ACTHまたは副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンの異所性分泌( クッシング症候群 クッシング症候群 クッシング症候群は,血中のコルチゾールまたは関連するコルチコステロイドの慢性高値によって引き起こされる一群の臨床的な異常である。クッシング病は下垂体の副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)過剰産生に起因するクッシング症候群であり,通常は下垂体腺腫に続発する。典型的な症状および徴候には,満月様顔貌および中心性肥満,紫斑ができやすい,ならびにやせた四肢などがある。診断はコルチコステロイド使用歴または血清コルチゾールの上昇の確認による。治療は原因に... さらに読む クッシング症候群 を引き起こす),ならびに成長ホルモン放出ホルモンの過剰分泌( 先端巨大症 巨人症と先端巨大症 巨人症および先端巨大症は,ほぼ常に下垂体腺腫を原因とする成長ホルモン過剰分泌による症候群(hypersomatotropism)である。骨端線閉鎖以前であれば,結果として巨人症が生じる。閉鎖後であれば結果は先端巨大症となり,独特の顔貌およびその他の特徴をもたらす。診断は臨床的に行い,頭蓋および手のX線撮影,ならびに成長ホルモンの測定を実施する。治療には原因腺腫の切除または破壊がある。... さらに読む 巨人症と先端巨大症 を引き起こす)が,ときに非β細胞腫瘍で生じる。

下垂体

下垂体腫瘍 下垂体病変 視床下部-下垂体病変のある患者では一般に,以下のうちいくつかを認める: 腫瘤性病変の症状および徴候:頭痛,食欲の変化,口渇,視野欠損―特に両耳側半盲またはhemifield slide現象(像と像が離れていく) 画像上で腫瘤性病変が偶発的に発見される 1つまたは複数の下垂体ホルモンの分泌亢進または分泌低下 下垂体の分泌低下または分泌過剰の最も頻度の高い原因は,下垂体または視床下部の腫瘍である。下垂体腫瘍は鞍(トルコ鞍)を拡大させる傾向が... さらに読む はMEN 1患者の15~42%に生じる。25~90%はプロラクチノーマである。下垂体腫瘍の約25%は成長ホルモン,または成長ホルモンとプロラクチンを分泌する。プロラクチン過剰は女性患者で 乳汁漏出症 乳汁漏出症 乳汁漏出症は,男性または授乳していない女性での乳汁分泌である。一般にプロラクチンを分泌する下垂体腺腫が原因である。診断はプロラクチンの測定および画像検査による。治療はドパミン作動薬による腫瘍の抑制であり,ときに腺腫の切除または破壊が行われる。 乳汁漏出症では母乳の分泌がみられる。乳頭分泌物一般に関する考察は,別の箇所で行っている。 プロラクチンは,下垂体前葉細胞の約30%を占めるラクトトロフという細胞で産生される。ヒトにおけるプロラクチ... さらに読む を引き起こす場合があり,成長ホルモン過剰は散発性先端巨大症と臨床的に区別不能な 先端巨大症 巨人症と先端巨大症 巨人症および先端巨大症は,ほぼ常に下垂体腺腫を原因とする成長ホルモン過剰分泌による症候群(hypersomatotropism)である。骨端線閉鎖以前であれば,結果として巨人症が生じる。閉鎖後であれば結果は先端巨大症となり,独特の顔貌およびその他の特徴をもたらす。診断は臨床的に行い,頭蓋および手のX線撮影,ならびに成長ホルモンの測定を実施する。治療には原因腺腫の切除または破壊がある。... さらに読む 巨人症と先端巨大症 を引き起こす。約3%の腫瘍はACTHを分泌して クッシング病 クッシング症候群 クッシング症候群は,血中のコルチゾールまたは関連するコルチコステロイドの慢性高値によって引き起こされる一群の臨床的な異常である。クッシング病は下垂体の副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)過剰産生に起因するクッシング症候群であり,通常は下垂体腺腫に続発する。典型的な症状および徴候には,満月様顔貌および中心性肥満,紫斑ができやすい,ならびにやせた四肢などがある。診断はコルチコステロイド使用歴または血清コルチゾールの上昇の確認による。治療は原因に... さらに読む クッシング症候群 を引き起こす。残りの大半は非機能性である。

その他の症候

副腎腺腫は10~20%の患者にみられ,両側性のことがある。

MEN 1患者ではときに甲状腺の腺腫様過形成がみられる。その結果ホルモン分泌が変化することはまれで,この異常の意義は不明である。

多発性の皮下および内臓脂肪腫,血管線維腫,髄膜腫,上衣腫,ならびにコラゲノーマが生じることもある。

症状に関する参考文献

診断

  • 遺伝子検査

  • 3徴に含まれる他の腫瘍の臨床的評価

  • カルシウム,副甲状腺ホルモン(PTH),ガストリン,およびプロラクチンの血清中濃度

  • CT,MRI,超音波検査,または18F-FDG PET/CTによる腫瘍の局在診断

副甲状腺,膵臓,または下垂体の腫瘍を呈する患者,特に内分泌障害の家族歴を有する患者では,MEN 1症候群を検討すべきである。30歳以前に副甲状腺機能亢進症と診断された患者では,スクリーニングも検討すべきである( 1 診断に関する参考文献 多発性内分泌腫瘍症1型(MEN 1)は,副甲状腺の過形成またはときに腺腫,膵島細胞腫瘍(膵神経内分泌腫瘍とも呼ばれる),および/または下垂体の腫瘍を特徴とする遺伝性症候群である。十二指腸ガストリノーマ,前腸のカルチノイド腫瘍,良性副腎腺腫,および脂肪腫も生じる。最も多い臨床的特徴は,副甲状腺機能亢進症および無症候性高カルシウム血症である。遺伝子スクリーニングがキャリアの検出に使用される。診断はホルモン検査および画像検査による。可能なとき... さらに読む )。リスクのある患者には,MEN 1遺伝子DNAの直接配列決定法による遺伝子検査と以下を含むMEN 1のその他の腫瘍の臨床スクリーニングを行うべきである:

これらのスクリーニング検査でMEN 1に関連する内分泌異常が示唆される場合,臨床検査または画像検査を追加すべきである。

膵臓または十二指腸のガストリン分泌性非β細胞腫瘍の診断は,血漿ガストリン基礎濃度の上昇,カルシウム注入に対する過剰なガストリン反応,およびセクレチン注入後の奇異性ガストリン濃度上昇による。インスリン分泌性の膵 β細胞腫瘍は,血漿インスリン濃度の上昇を伴う空腹時低血糖によって診断する。膵ポリペプチドもしくはガストリンの基礎濃度の上昇,または標準食に対するこれらのホルモンの過剰反応は,膵病変の初発徴候である可能性がある。

超音波検査またはCTが腫瘍の局在診断に役立つ可能性がある。これらの腫瘍はしばしば小さく局在の決定が困難であるため,他の画像検査(例,ヘリカル[スパイラル]CT,血管造影,超音波内視鏡検査,術中超音波)が必要になる場合もある。フッ素-18[18F]標識デオキシグルコース(18F-FDG)陽電子放出断層撮影(PET)/ CTによる胸部画像検査は,気管支・肺神経内分泌腫瘍を良性の肺結節と鑑別し,胸腺カルチノイドを同定する上で有用な可能性がある( 2 診断に関する参考文献 多発性内分泌腫瘍症1型(MEN 1)は,副甲状腺の過形成またはときに腺腫,膵島細胞腫瘍(膵神経内分泌腫瘍とも呼ばれる),および/または下垂体の腫瘍を特徴とする遺伝性症候群である。十二指腸ガストリノーマ,前腸のカルチノイド腫瘍,良性副腎腺腫,および脂肪腫も生じる。最も多い臨床的特徴は,副甲状腺機能亢進症および無症候性高カルシウム血症である。遺伝子スクリーニングがキャリアの検出に使用される。診断はホルモン検査および画像検査による。可能なとき... さらに読む )。

スクリーニング

発端者が同定されたならば,第1度近親者には遺伝子スクリーニングを行うべきである。MEN 1患者の家族に対し,症状がない段階で早期スクリーニングを行うことで罹患率または死亡率が減少するとは証明されていないものの,最近の大規模なコホート研究では,患者本人の診断と患者の家族の診断との間に臨床的に許容しがたいタイムラグがあることが報告されている( 3 診断に関する参考文献 多発性内分泌腫瘍症1型(MEN 1)は,副甲状腺の過形成またはときに腺腫,膵島細胞腫瘍(膵神経内分泌腫瘍とも呼ばれる),および/または下垂体の腫瘍を特徴とする遺伝性症候群である。十二指腸ガストリノーマ,前腸のカルチノイド腫瘍,良性副腎腺腫,および脂肪腫も生じる。最も多い臨床的特徴は,副甲状腺機能亢進症および無症候性高カルシウム血症である。遺伝子スクリーニングがキャリアの検出に使用される。診断はホルモン検査および画像検査による。可能なとき... さらに読む )。

膵臓および下垂体の画像検査を3~5年毎に施行して遺伝子キャリアをモニタリングする医師もいるが,こうしたスクリーニングが転帰を改善することは証明されていない。

診断に関する参考文献

治療

  • 可能な場合,外科的切除

  • ホルモン過剰に対し,薬物による管理

副甲状腺機能亢進症の治療は主に手術であり,副甲状腺亜全摘術を行う;しかしながら,副甲状腺機能亢進症はしばしば再発する。オクトレオチドおよびシナカルセトは,術後の高カルシウム血症の再発または持続をコントロールするのに役立つ場合がある。

プロラクチノーマは通常ドパミン作動薬により管理し,その他の下垂体腫瘍は手術により治療する。

ガストリン分泌性非β細胞腫瘍の治療は複雑である。可能であれば腫瘍の位置を特定して切除するが,手術によりその後の転移病変の発生率が低下するかどうかは不明である。局在診断が不可能であれば,プロトンポンプ阻害薬の投与により症候性の消化性潰瘍の長期コントロールが得られることが多い。

インスリノーマのある患者に単独の腫瘍が発見できなければ,尾側膵亜全摘と触知可能な膵頭部腫瘍の核出術が推奨される。ジアゾキシドまたはソマトスタチンアナログ(オクトレオチド,ランレオチド)は,低血糖の治療に役立つ場合がある。ストレプトゾシンおよびその他の細胞傷害性薬剤は,腫瘍量を減らすことにより症状を軽減する場合がある。

ソマトスタチンアナログは,その他ガストリン以外の分泌性膵腫瘍からのホルモン分泌を抑制する可能性があり,忍容性が良好である。転移性膵腫瘍に対する緩和治療には,肝臓の腫瘍減量手術および肝動脈化学塞栓療法などがある。ストレプトゾシン,ドキソルビシン,およびその他の細胞傷害性薬剤は,腫瘍量を減らすことにより症状を軽減する場合がある。

治療に関する参考文献

  • 1.Nell S, Verkooijen HM, Pieterman CRC, et al: Management of MEN1 related nonfunctioning pancreatic NETs: A shifting paradigm.Results from the Dutch MEN1 Study Group.Ann Surg 267(6):1155-1160, 2018.

  • 2.Leeuwaarde R Pieterman CRC, Bleiker EMA, et al: High fear of disease occurrence is associated with low quality of life in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: Results from the Dutch MEN1 Study Group.J Clin Endocrinol Metab 103(6): 2354–2361, 2018.

要点

  • 副甲状腺,膵臓,および/または下垂体に腫瘍のある患者では多発性内分泌腫瘍症1型(MEN 1)を考慮する。

  • 主な臨床像はホルモン過剰によるもの,特に副甲状腺機能亢進症による高カルシウム血症である。

  • 患者には,MEN 1遺伝子の遺伝子検査および本症候群のその他の腫瘍の臨床的評価を行うべきである。

  • 可能であれば腫瘍は切除するが,病変はしばしば多発性かつ/または発見が難しい。

  • ホルモン過剰はときに薬剤により管理可能である。

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