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肝細胞癌

執筆者:

Danielle Tholey

, MD, Sidney Kimmel Medical College at Thomas Jefferson University

レビュー/改訂 2020年 4月
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肝細胞癌は通常,肝硬変患者に発生し,B型およびC型肝炎ウイルス感染症の有病率が高い地域ではよくみられる。症状と徴候は通常,非特異的である。診断はα-フェトプロテイン(AFP)値と画像検査のほか,ときに肝生検に基づく。高リスク患者には,定期的なAFPの測定および超音波検査によるスクリーニングがときに推奨される。がんが進行した場合または肝合成能が低下した場合の予後は不良であるが,肝臓に限局した小さな腫瘍であれば,アブレーション治療で症状を緩和でき,外科的切除または肝移植ではときに治癒が得られる。

肝細胞癌は最も頻度の高い 原発性肝癌 原発性肝癌 原発性肝癌は通常, 肝細胞癌である。肝癌の初期の臨床像は非特異的であるのが通常で,これが診断の遅れにつながる。進行期で診断された場合,予後は不良である。 その他の原発性肝癌は,一般的でないかまれである。診断には通常, 肝生検を要する。予後は一般的に不良である。 限局性のがんは切除可能な場合もある。切除または 肝移植は生存期間の延長につながりうる。 これは肝細胞癌の特殊型であり,悪性化した肝細胞の周囲に層状の線維性組織が張りめぐらされた特... さらに読む である。2019年の米国では,肝内胆管癌を含む原発性肝癌による新規症例数が約42,030例,死亡数が約31,780例になると予想されている。それらの肝癌の約4分の3が肝細胞癌である。肝癌は女性より男性に3倍多くみられる。しかしながら,米国以外,特に東アジアやサハラ以南アフリカではさらに頻度が高く,一般にその発生率は B型慢性肝炎 B型肝炎,慢性 B型肝炎は,慢性肝炎の一般的な原因の1つである。患者は無症候性または疲労および倦怠感のように非特異的症状を呈することがある。診断は血清学的検査による。無治療の場合,しばしば肝硬変を起こし,肝細胞癌のリスクが高まる。抗ウイルス薬を使用すれば,治癒は得られないものの,ウイルスをコントロールすることができる。 ( 肝炎の原因, 慢性肝炎の概要,および B型急性肝炎も参照のこと。) 一般に慢性肝炎は6カ月以上続く肝炎と定義されるが,この期間は恣... さらに読む の有病率と相関する。

肝細胞癌の概要
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肝細胞癌の病因

HBVの存在は,HBVキャリアにおける肝細胞癌の発生リスクを100倍以上に高めている。HBV-DNAが宿主のゲノムに組み込まれると,たとえ慢性肝炎や肝硬変がなくとも,悪性化が進行する可能性がある。

肝細胞癌を引き起こすその他の疾患としては, C型肝炎ウイルス(HCV)慢性感染症 C型肝炎,慢性 C型肝炎は,慢性肝炎の一般的な原因の1つである。慢性肝疾患の症状が現れるまで無症状に経過する場合が多い。HCV抗体陽性の所見がみられ,かつ初回感染から6カ月以上経過してもHCV-RNAが陽性であれば,診断が確定する。治療は直接作用型抗ウイルス薬による;検出可能なウイルスRNAの永続的な排除が可能である。 ( 肝炎の原因, 慢性肝炎の概要,および C型急性肝炎も参照のこと。) 一般に6カ月以上持続する肝炎が慢性肝炎と定義されるが,この期間... さらに読む による肝硬変, ヘモクロマトーシス 遺伝性ヘモクロマトーシス 遺伝性ヘモクロマトーシスは,過剰な鉄(Fe)蓄積を特徴とする遺伝性疾患で,組織障害を引き起こす。所見としては,全身症状,肝疾患,心筋症,糖尿病,勃起障害,および関節障害がみられることがある。診断は,血清フェリチン,鉄,およびトランスフェリン飽和度の高値により行い,遺伝子検査により確定する。連続的な瀉血による治療が一般的である。 ( 鉄過剰症の概要も参照のこと。) 遺伝性ヘモクロマトーシスには,変異した遺伝子に応じて,以下に示す1~4型の... さらに読む 遺伝性ヘモクロマトーシス アルコール性肝硬変 アルコール性肝疾患 欧米諸国の大半ではアルコール摂取量が高くなっている。精神疾患の診断・統計マニュアル DSM-5(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition)によると,米国では任意の12カ月という期間で8... さらに読む アルコール性肝疾患 などがある。HBV感染症と同様に, 非肝硬変性非アルコール性脂肪肝炎 非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD) 脂肪肝とは,肝細胞内に脂質が過度に蓄積した状態である。非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)には単純な脂肪浸潤(脂肪肝と呼ばれる良性の病態)が含まれるのに対し,非アルコール性脂肪肝炎(NASH)は脂肪沈着があって脂肪毒性および肝細胞の炎症性傷害が生じている場合と定義される。組織学的にNASHをアルコール性肝炎と鑑別するのは困難である。したがって,NASHと診断するには,背景因子としての飲酒を除外する必要がある。単純性脂肪肝をNASHと... さらに読む の患者でも肝細胞癌が発生する可能性がある。他の病態による肝硬変の患者でもリスクが高い。

環境発がん物質が何らかの役割を果たす場合もあり,例えば,亜熱帯地域で肝細胞癌の発生率が高いことには,真菌のアフラトキシンに汚染された食物の摂取が寄与していると考えられている。

肝細胞癌の症状と徴候

最も一般的には,それまで安定していた肝硬変患者が腹痛,体重減少,右上腹部腫瘤,原因不明の健康状態の悪化などを訴えて受診する。発熱がみられる場合もある。少数の患者では,腫瘍の出血による血性腹水,ショック,または腹膜炎が肝細胞癌の初発症状となる場合もある。ときに,肝臓の摩擦音または血管雑音が聴取される。

ときに,低血糖,赤血球増多,高カルシウム血症,高脂血症など,全身性の代謝性合併症を来す。これらの合併症は臨床的に顕在化することもある。

肝細胞癌の診断

  • α-フェトプロテイン(AFP)の測定

  • 画像検査(CT,超音波検査,またはMRI)

以下の場合,肝細胞癌を疑う:

ただし,スクリーニングプログラムにより,症状が出現する前に多くの肝細胞癌を発見することが可能になっている。

診断はAFPの測定と 画像検査 肝臓および胆嚢の画像検査 胆道疾患の正確な診断には画像検査が不可欠であり,巣状の肝病変(例,膿瘍,腫瘍)の検出にも重要である。肝細胞障害によるびまん性疾患(例, 肝炎, 肝硬変)の検出および診断には限界がある。 従来からの超音波検査は,経腹的に施行され,一定時間の絶食を必要とし,構造的な情報は得られるものの,機能的な情報は得られない。一方で胆道系(特に胆嚢)を画像化する検査としては,最も安価で安全かつ最も高感度の方法である。超音波検査は,以下の目的で最善の検査法... さらに読む 肝臓および胆嚢の画像検査 に基づく。成人では,AFP値の上昇は肝細胞の脱分化を意味し,肝細胞癌を示唆している場合が最も多く,肝細胞癌を有する患者の40~65%でAFPが高値(> 400μg/L)となる。それ以外でのAFP高値は,はるかに頻度の低い腫瘍である精巣の奇形癌を除いて,まれである。これより低値では特異度が低く,肝細胞の再生(例, 肝炎 慢性肝炎の概要 慢性肝炎は肝炎が6カ月以上続く場合をいう。一般的な原因としては,B型およびC型肝炎ウイルス,非アルコール性脂肪肝炎(NASH),アルコール性肝疾患,自己免疫性肝疾患(自己免疫性肝炎)などがある。多くの患者では急性肝炎の病歴がなく,最初の徴候は無症候性のアミノトランスフェラーゼ高値である。受診時から肝硬変やその合併症(例,門脈圧亢進症)がみられる場合もある。確定診断とグレードおよび病期の判定のために,ときに生検が必要となる。治療は合併症と... さらに読む )でも認められる。AFP-L3(AFP分画)やdes-γ-carboxyprothrombinなどの他の血液検査が,肝細胞癌の早期発見に使用するためのマーカーとして研究されている。

最初の画像検査は,各施設での選択と設備に応じて造影CT,超音波検査,またはMRIとなる。肝細胞癌のX線診断には,造影の3番目の相(遅延相)の画像が必須であるため,造影検査は3相のプロトコルとしてオーダーしなければならない。肝動脈造影は,判断の難しい症例で役立つほか,アブレーション治療や外科手術を計画している際に血管解剖の概況を把握するために用いることもできる。

病期分類

肝細胞癌と診断された場合,その後の評価としては通常,胸部単純CT,血栓症を除外するためのMRIまたは造影CTによる門脈の画像検査(未施行の場合),ときに骨シンチグラフィー(AFPが特に高値の場合)などを行う。

肝細胞癌の病期分類には様々な分類法を用いることができるが,普遍的に使用されているものはない。TNM分類はその1つであり,以下のように定義されている(肝細胞癌の病期分類 肝細胞癌の病期分類* 肝細胞癌の病期分類* の表を参照):

  • T:原発腫瘍がいくつあり,どの程度の大きさで,隣接臓器にがんが浸潤しているか

  • N:がんが周囲のリンパ節に転移しているかどうか

  • M:がんが他の臓器に転移しているかどうか

T,N,Mの後ろに数字(0~4)を添えて,重症度を示す。

その他のスコア分類システムとして,奥田分類やBarcelona-Clinic Liver Cancer病期分類などがある。これらの分類法には,腫瘍の大きさ,局所進展,および転移に加えて,肝疾患の重症度に関する情報が組み込まれている。

スクリーニング

スクリーニングプログラムを通じて,より多くの肝細胞癌が検出されるようになってきている。 肝硬変 肝硬変 肝硬変は,正常な肝構築が広範に失われた 肝線維化の後期の病像である。肝硬変は,密な線維化組織に囲まれた再生結節を特徴とする。症状は何年も現れないことがあり,しばしば非特異的である(例,食欲不振,疲労,体重減少)。後期の臨床像には, 門脈圧亢進症, 腹水,代償不全に至った場合の 肝不全などがある。診断にはしばしば肝生検が必要となる。肝硬変は通常,不可逆的と考えられている。治療は支持療法である。... さらに読む 患者のスクリーニングは合理的であるが,この措置については議論があり,死亡率の低下は示されていない。一般的なスクリーニング方法の1つは,6~12カ月毎の超音波検査である。しかしながら,肥満患者では,超音波検査の感度に限界があるため,スクリーニングとして超音波検査とMRIまたはCTの交互併用を考慮すべきである。長期にわたるB型肝炎の患者には,たとえ肝硬変がなくとも,多くの専門家がスクリーニングを勧めている。現在では, 非アルコール性脂肪肝炎 非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD) 脂肪肝とは,肝細胞内に脂質が過度に蓄積した状態である。非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)には単純な脂肪浸潤(脂肪肝と呼ばれる良性の病態)が含まれるのに対し,非アルコール性脂肪肝炎(NASH)は脂肪沈着があって脂肪毒性および肝細胞の炎症性傷害が生じている場合と定義される。組織学的にNASHをアルコール性肝炎と鑑別するのは困難である。したがって,NASHと診断するには,背景因子としての飲酒を除外する必要がある。単純性脂肪肝をNASHと... さらに読む (NASH)患者が非肝硬変性HCC症例の半数を占めると認識されている (2) 診断に関する参考文献 肝細胞癌は通常,肝硬変患者に発生し,B型およびC型肝炎ウイルス感染症の有病率が高い地域ではよくみられる。症状と徴候は通常,非特異的である。診断はα-フェトプロテイン(AFP)値と画像検査のほか,ときに肝生検に基づく。高リスク患者には,定期的なAFPの測定および超音波検査によるスクリーニングがときに推奨される。がんが進行した場合または肝合成能が低下した場合の予後は不良であるが,肝臓に限局した小さな腫瘍であれば,アブレーション治療で症状を緩... さらに読む 。しかしながら,このような認識にもかかわらず,そのような患者に対するスクリーニングはいまだ推奨されていない。

診断に関する参考文献

  • Mitchell DG, Bruix J, Sherman M, et al: LI-RADS (liver imaging reporting and data system): Summary, discussion, and consensus of the LI-RADS Management Working Group and future directions.Hepatology 61(3):1056-1065.2015.doi: 10.1002/hep.27304.

  • Galle PR, Forner A, Llovet JM, et al: EASL clinical practice guidelines: Management of hepatocellular carcinoma.J Hepatol 69:182-236, 2018.

肝細胞癌の治療

  • 腫瘍がMilan基準(腫瘍が1つで5cm未満または腫瘍が3つ以下で3cm未満かつ血管浸潤なし,かつαフェトプロテイン値が500μg/L未満)に該当している場合は移植。

腫瘍が1つで5cm未満または腫瘍が3つ以下で全て3cm以下であり,いずれも肝臓に限局していて微小血管浸潤がなく,かつAFP値が500μg/L未満である場合は, 肝移植 肝移植 肝移植は,実質臓器の移植の中で2番目に多い。( 移植の概要も参照のこと。) 肝移植の適応としては以下のものがある: 肝硬変(米国では移植全体の70%;そのうち60~70%がC型肝炎によるもの) 劇症型の肝壊死(fulminant hepatic necrosis)(約8%) 肝細胞癌(約7%) さらに読む を行うことで,良性疾患に対して肝移植が行われる場合と同等の良好な予後が期待できると考えられている。肝移植で治癒に至る可能性もある。これらのMilan基準は,肝移植の適切な候補となる肝細胞癌患者を同定するために用いられる (2) 治療に関する参考文献 肝細胞癌は通常,肝硬変患者に発生し,B型およびC型肝炎ウイルス感染症の有病率が高い地域ではよくみられる。症状と徴候は通常,非特異的である。診断はα-フェトプロテイン(AFP)値と画像検査のほか,ときに肝生検に基づく。高リスク患者には,定期的なAFPの測定および超音波検査によるスクリーニングがときに推奨される。がんが進行した場合または肝合成能が低下した場合の予後は不良であるが,肝臓に限局した小さな腫瘍であれば,アブレーション治療で症状を緩... さらに読む 。American Association for the Study of Liver Diseases(AASLD)の2018 年版ガイドラインでも,肝移植患者の選択にMilan基準が採用されている (3) 治療に関する参考文献 肝細胞癌は通常,肝硬変患者に発生し,B型およびC型肝炎ウイルス感染症の有病率が高い地域ではよくみられる。症状と徴候は通常,非特異的である。診断はα-フェトプロテイン(AFP)値と画像検査のほか,ときに肝生検に基づく。高リスク患者には,定期的なAFPの測定および超音波検査によるスクリーニングがときに推奨される。がんが進行した場合または肝合成能が低下した場合の予後は不良であるが,肝臓に限局した小さな腫瘍であれば,アブレーション治療で症状を緩... さらに読む

アブレーション治療(例,肝動脈化学塞栓療法,イットリウム90マイクロスフェアによる塞栓術[選択的内照射療法すなわちSIRT],薬剤溶出性ビーズによる動脈塞栓術,ラジオ波焼灼術)は症状を緩和し,腫瘍の増殖を遅らせるが,これらは肝移植の待機中に用いられる。2cm未満の小さな腫瘍は,ラジオ波焼灼術(RFA)で治癒が得られる可能性がある。

腫瘍が大きい(5cmを超える)場合,多発性の場合,門脈浸潤がある場合,または転移性(III期以上)の場合は,予後不良である(例,5年生存率は約5%以下)。放射線療法は通常無効である。ソラフェニブは予後をわずかに改善するのみであり,生存期間の中央値はプラセボの7.9カ月に対して10.7カ月であった (4) 治療に関する参考文献 肝細胞癌は通常,肝硬変患者に発生し,B型およびC型肝炎ウイルス感染症の有病率が高い地域ではよくみられる。症状と徴候は通常,非特異的である。診断はα-フェトプロテイン(AFP)値と画像検査のほか,ときに肝生検に基づく。高リスク患者には,定期的なAFPの測定および超音波検査によるスクリーニングがときに推奨される。がんが進行した場合または肝合成能が低下した場合の予後は不良であるが,肝臓に限局した小さな腫瘍であれば,アブレーション治療で症状を緩... さらに読む 。いくつかの新しい化学療法薬は,ソラフェニブと比較して生存期間を延長するか副作用が少なく,具体的にはレンバチニブ,レゴラフェニブや,ニボルマブのような免疫療法薬などがある。無増悪生存率はレンバチニブの方がソラフェニブより高く,一次治療における代替の選択肢となっている。その他の新しい薬剤は二次治療の選択肢である (5) 治療に関する参考文献 肝細胞癌は通常,肝硬変患者に発生し,B型およびC型肝炎ウイルス感染症の有病率が高い地域ではよくみられる。症状と徴候は通常,非特異的である。診断はα-フェトプロテイン(AFP)値と画像検査のほか,ときに肝生検に基づく。高リスク患者には,定期的なAFPの測定および超音波検査によるスクリーニングがときに推奨される。がんが進行した場合または肝合成能が低下した場合の予後は不良であるが,肝臓に限局した小さな腫瘍であれば,アブレーション治療で症状を緩... さらに読む

治療に関する参考文献

  • Bruix J, Reig M, Sherman M: Evidence-based diagnosis, staging, and treatment of patients with hepatocellular carcinoma.Gastroenterology 50(4):835-853, 2016. doi: 10.1053/j.gastro.2015.12.041.

  • Mazzaferro V, Regalia E, Dorci R, et al: Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis.N Engl J Med 334 (11): 693-700, 1996.doi: 10.1056/NEJM199603143341104.

  • Marrero JA, Kulik LM, Sirlin CB, et al: Diagnosis, staging, and management of hepatocellular carcinoma: 2018 practice guidance by the AASLD.Hepatology 68 (2):723-750, 2018.doi: 10.1002/hep.29913.

  • Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al: Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma.N Engl J Med 359:378–390, 2018.doiI: 10.1056/NEJMoa0708857.

  • European Association for the Study of the Liver:EASL clinical practice guidelines: Management of hepatocellular carcinoma.J Hepatol 69:182-236, 2018.

肝細胞癌の予防

HBV B型肝炎(HepB)ワクチン B型肝炎ワクチンは,所定回数の接種を完了した場合,感染予防または B型肝炎の発症予防において80~100%の効果を示す。 詳細については,Hepatitis B Advisory Committee on Immunization Practices Vaccine RecommendationsおよびCenters for Disease Control and Prevention... さらに読む に対するワクチンの使用は,最終的に肝細胞癌の発生率を低下させ,特に流行地域では効果が大きい。肝硬変(原因は問わない)の発生予防(例, C型慢性肝炎の治療 治療 慢性肝炎は肝炎が6カ月以上続く場合をいう。一般的な原因としては,B型およびC型肝炎ウイルス,非アルコール性脂肪肝炎(NASH),アルコール性肝疾患,自己免疫性肝疾患(自己免疫性肝炎)などがある。多くの患者では急性肝炎の病歴がなく,最初の徴候は無症候性のアミノトランスフェラーゼ高値である。受診時から肝硬変やその合併症(例,門脈圧亢進症)がみられる場合もある。確定診断とグレードおよび病期の判定のために,ときに生検が必要となる。治療は合併症と... さらに読む ヘモクロマトーシスの早期発見 診断 遺伝性ヘモクロマトーシスは,過剰な鉄(Fe)蓄積を特徴とする遺伝性疾患で,組織障害を引き起こす。所見としては,全身症状,肝疾患,心筋症,糖尿病,勃起障害,および関節障害がみられることがある。診断は,血清フェリチン,鉄,およびトランスフェリン飽和度の高値により行い,遺伝子検査により確定する。連続的な瀉血による治療が一般的である。 ( 鉄過剰症の概要も参照のこと。) 遺伝性ヘモクロマトーシスには,変異した遺伝子に応じて,以下に示す1~4型の... さらに読む 診断 ,または アルコール依存症の管理 治療 欧米諸国の大半ではアルコール摂取量が高くなっている。精神疾患の診断・統計マニュアル DSM-5(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition)によると,米国では任意の12カ月という期間で8... さらに読む 治療 など)にも大きな効果がある。

肝細胞癌の要点

  • 肝細胞癌は通常,肝硬変の合併症として発生し,世界的にはB型肝炎の有病率が高い地域で最も頻度が高い。

  • 身体診察や画像検査で肝臓の腫大を認めた場合,または慢性肝疾患に原因不明の悪化がみられた場合,本症を考慮する。

  • 肝細胞癌の診断は,AFP値と肝臓の画像検査結果に基づいて行い,胸部単純CT,門脈画像検査,ときに骨シンチグラフィーを用いて病期を診断する。

  • 腫瘍がMilan基準を満たしている場合は,肝移植を考慮する。

  • 予防には,B型肝炎ワクチンの使用と肝硬変を引き起こす病態の管理が含まれる。

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