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B型肝炎,慢性

執筆者:

Anna E. Rutherford

, MD, MPH, Harvard Medical School

医学的にレビューされた 2019年 1月
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B型肝炎は,慢性肝炎の一般的な原因の1つである。患者は無症候性または疲労および倦怠感のように非特異的症状を呈することがある。無治療の場合,しばしば肝硬変を起こし,肝細胞癌のリスクが高まる。抗ウイルス薬が有用であるが,肝移植が必要になる場合もある。

肝炎の原因 肝炎の原因 肝炎とは,びまん性または斑状の壊死を特徴とする肝臓の炎症である。 肝炎には急性の場合と慢性(通常は6カ月以上続く場合と定義される)の場合がある。 急性ウイルス性肝炎は,ほとんどの症例で自然に消失するが, 慢性肝炎に進行する場合もある。 肝炎の一般的な原因としては以下のものがある:... さらに読む 慢性肝炎の概要 慢性肝炎の概要 慢性肝炎は肝炎が6カ月以上続く場合をいう。一般的な原因としては,B型およびC型肝炎ウイルス,自己免疫性肝疾患(自己免疫性肝炎),脂肪肝炎(非アルコール性脂肪肝炎またはアルコール性肝炎)などがある。多くの患者では急性肝炎の病歴がなく,最初の徴候は無症候性のアミノトランスフェラーゼ高値である。受診時から肝硬変やその合併症(例,門脈圧亢進症)がみられる場合もある。確定診断とグレードおよび病期の判定のために,生検が必要となる。治療は合併症と基礎... さらに読む ,および B型急性肝炎 B型肝炎,急性 B型肝炎は,しばしば血液感染するDNAウイルスによって引き起こされる。食欲不振,倦怠感,黄疸など,ウイルス性肝炎の典型症状がみられる。劇症肝炎や死に至ることがある。慢性肝炎は肝硬変および/または肝細胞癌につながる可能性がある。診断は血清学的検査による。治療は支持療法である。ワクチン接種で予防可能であり,曝露後もB型肝炎免疫グロブリンを使用することで発症を予防できるか,臨床症状を軽減することができる。... さらに読む も参照のこと。)

一般に慢性肝炎は6カ月以上続く肝炎と定義されるが,この期間は恣意的である。

  • 乳児:90%

  • 1~5歳の小児:25~50%

  • 成人:約5%

CDCは,B型慢性肝炎の患者数を米国では85万~220万人,全世界では約2億4000万人と推定している。

無治療の場合,B型慢性肝炎は治癒に至るか(まれ),急速に進行するか,数十年かけて緩徐に進行して肝硬変を引き起こす。治癒は一時的な重症化に続いて始まる場合が多く,結果としてB型肝炎e抗原(HBe抗原)陽性から抗B型肝炎e抗原抗体(HBe抗体)陽性に変化するセロコンバージョンがみられる。 D型肝炎ウイルス D型肝炎 D型肝炎は,B型肝炎ウイルスの存在下でしか複製できない不完全なRNAウイルス(δ因子)によって引き起こされる。頻度は高くないが,B型急性肝炎との同時感染またはB型慢性肝炎への重複感染として発生する。 ( 肝炎の原因および 急性ウイルス性肝炎の概要も参照のこと。) D型肝炎は通常,血液感染か汚染された血液または体液の粘膜接触によって伝播する。感染した肝細胞内にはB型肝炎表面抗原(HBs抗原)で覆われたδ粒子がみられる。... さらに読む (HDV)との同時感染は,最重症型の慢性HBV感染症を引き起こし,無治療では最大70%の患者で 肝硬変 肝硬変 肝硬変は,正常な肝構築が広範に失われた 肝線維化の後期の病像である。肝硬変は,密な線維化組織に囲まれた再生結節を特徴とする。症状は何年も現れないことがあり,しばしば非特異的である(例,食欲不振,疲労,体重減少)。後期の臨床像には, 門脈圧亢進症,腹水,代償不全に至った場合の 肝不全などがある。診断にはしばしば肝生検が必要となる。肝硬変は通常,不可逆的と考えられている。治療は支持療法である。... さらに読む が発生する。慢性HBV感染は 肝細胞癌 肝細胞癌 肝細胞癌は通常,肝硬変患者に発生し,B型およびC型肝炎ウイルス感染症の有病率が高い地域ではよくみられる。症状と徴候は通常,非特異的である。診断はα-フェトプロテイン(AFP)値と画像検査のほか,ときに肝生検に基づく。高リスク患者には,定期的なAFPの測定および超音波検査によるスクリーニングがときに推奨される。癌が進行した場合の予後は不良であるが,肝臓に限局した小さな腫瘍であれば,アブレーション治療で症状を緩和でき,外科的切除または肝移植... さらに読む のリスクを高める。

症状と徴候

B型慢性肝炎の症状は,基礎にある肝障害の程度に応じて様々である。

多くの患者(特に小児)は無症状である。しかし,倦怠感,食欲不振,および疲労がよくみられ,ときに微熱や非特異的な上腹部の不快感を伴う。黄疸は通常みられない。

多くの場合,最初の所見としては以下がみられる:

少数の慢性肝炎患者では,胆汁うっ滞の症状(例,黄疸,そう痒,白色便,脂肪便)が発生する。

診断

  • 血清学的検査

  • 肝生検

  • 本疾患を示唆する症状および徴候

  • 偶然指摘されたアミノトランスフェラーゼ値の上昇

  • 過去に診断された急性肝炎

B型肝炎表面抗原(HBs抗原)およびB型肝炎ウイルスコアに対するIgG抗体(IgG-HBc抗体)が陽性でIgM-HBc抗体が陰性の所見(B型肝炎の血清学的検査 B型肝炎の血清学的検査* B型肝炎の血清学的検査* の表を参照)とB型肝炎ウイルスDNAの測定(HBV-DNA定量)により,B型慢性肝炎の診断が確定する。

B型慢性肝炎が確定した場合は,予後を判定するとともに抗ウイルス療法の指針を得るため,通常はB型肝炎e抗原(HBe抗原)およびB型肝炎e抗原に対する抗体(HBe抗体)の検査を行う。血清学的検査でHBV感染症が重症であることが確認された場合は,D型肝炎ウイルスに対する抗体(HDV抗体)を測定する。

反応を評価するために,治療前および治療中にHBV-DNA定量検査も行う。

肝傷害の程度を評価し,肝疾患の他の原因を除外するため,典型的には生検を施行する。治療ガイドラインに明確に一致しない症例では肝生検が最も有用である(American Association for the Study of Liver Diseaseの診療ガイドライン,Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitisも参照)。

その他の検査

以前に施行されていなければ,血清ALT,AST,アルカリホスファターゼ,ビリルビンなどの肝機能検査が必要である。

疾患の重症度を評価するためには,血清アルブミン,血小板数,PT/INRなどの他の検査を施行すべきである。

慢性肝炎患者においてクリオグロブリン血症の症状または徴候がみられた場合は,クリオグロブリン値とリウマトイド因子を測定すべきであり,リウマトイド因子が高値で補体が低値であれば,クリオグロブリン血症が示唆される。

合併症のスクリーニング

慢性HBV感染症の患者では,超音波検査と血清α-フェトプロテイン値の測定による肝細胞癌のスクリーニングを6カ月毎に行うべきであるが,このスクリーニング(特にα-フェトプロテイン値測定)の費用対効果については議論がある。(コクラン・レビュー[Cochrane Review]の抄録 「Alpha-foetoprotein and/or liver ultrasonography for liver cancer screening in patients with chronic hepatitis B」も参照のこと。)

治療

  • 抗ウイルス薬

  • ときに肝移植

(American Association for the Study of Liver Diseaseの診療ガイドライン,Practice Guidelines for the Treatment of Chronic Hepatitis B.も参照のこと。)

以下がみられるB型慢性肝炎患者には抗ウイルス治療が適応となる:

  • アミノトランスフェラーゼ高値

  • 進行性の疾患を示唆する臨床または生検所見

  • 上記の両方

治療の目標はHBV-DNAの排除である(1 治療に関する参考文献 B型肝炎は,慢性肝炎の一般的な原因の1つである。患者は無症候性または疲労および倦怠感のように非特異的症状を呈することがある。無治療の場合,しばしば肝硬変を起こし,肝細胞癌のリスクが高まる。抗ウイルス薬が有用であるが,肝移植が必要になる場合もある。 ( 肝炎の原因, 慢性肝炎の概要,および B型急性肝炎も参照のこと。) 一般に慢性肝炎は6カ月以上続く肝炎と定義されるが,この期間は恣意的である。... さらに読む )。治療により,ときにB型肝炎e抗原(HBe抗原)が消失し,さらにまれであるが,B型肝炎表面抗原(HBs抗原)が消失することもある。しかしながら,B型慢性肝炎の治療を受ける患者の大多数は無期限に治療を続ける必要があり,そのため治療費が非常に高額になる可能性がある。

不十分な状態で治療を中止すると,再発する可能性があり,重症化することもある。ただし,以下のうち1つが認められる場合,治療を中止することがある:

  • HBe抗原陽性からHBe抗体陽性に移行する。

  • HBs抗原検査が陰性になる。

薬剤耐性も懸念される。

7つの抗ウイルス薬(エンテカビル,テノホビル,アデホビル,インターフェロンα[IFN-α],ペグインターフェロンα[ペグ化インターフェロンα],ラミブジン,およびテルビブジン[telbivudine])が使用可能である(B型慢性肝炎の治療に一般的に使用される薬剤の比較 B型慢性肝炎の治療に一般的に使用される薬剤の比較 B型慢性肝炎の治療に一般的に使用される薬剤の比較 の表を参照)。

第1選択の治療は通常,以下による:

  • エンテカビル(ヌクレオシドアナログ)やテノホビル(ヌクレオチドアナログ)などの経口抗ウイルス薬

経口抗ウイルス薬は有害作用がほとんどなく,非代償性肝疾患の患者にも投与することができる。併用療法が単剤療法より優れているとの証明はまだ得られていないが,有用性を比較する研究が継続中である。

HBe抗原陽性の慢性HBV感染患者で,HBs抗原が検出できなくなり,HBe抗原セロコンバージョンが起きた場合,このような患者では抗ウイルス薬を中止することができる。HBe抗原陰性の慢性HBV感染患者では,ウイルス抑制を維持するため,ほぼ必ず抗ウイルス薬の服用を無期限に続ける必要があるが,このような患者ではHBe抗原に対する抗体がすでに産生されており,そのためHBVの治療を中止できるとすれば,HBs抗原が検出不能になる特殊な場合のみであろう。

エンテカビルは,高い抗ウイルス活性を備え,薬剤耐性はまれであり,HBV感染症の第1選択薬とされている。エンテカビルはアデホビル耐性株にも効果的である。用量は0.5mgの1日1回経口投与であるが,ヌクレオシドアナログの服用歴がある患者では,1mgを1日1回経口投与すべきである。腎機能不全のある患者では減量が必要である。重篤な有害作用はまれのようであるが,妊娠中の安全性は確立されていない。

テノホビルは,アデホビル(古いヌクレオチドアナログ)に代わって第1選択薬となっている。テノホビルはB型肝炎に対する最も強力な経口抗ウイルス薬であり,薬剤耐性も極めて少ない。有害作用はほとんどない。用量は300mgの1日1回経口投与であり,クレアチニンクリアランス値が低下している場合は,投与頻度の低減が必要になることがある。テノホビル アラフェナミドは,B型慢性肝炎の治療に使用できる,テノホビルのプロドラッグである。テノホビル アラフェナミドはテノホビル ジソプロキシルと効力は同程度であるが,腎毒性が懸念される患者ではより安全である。

アデホビルの用量は10mgの1日1回経口投与である。

インターフェロンα(IFN-α)は使用することはできるが,もはや第1選択薬とはみなされていない。用量は500万IU,1日1回,皮下または1000万IU,週3回,皮下であり,HBe抗原陽性の慢性HBV感染患者では16~24週間,HBe抗原陰性の慢性HBV感染患者では12~24カ月にわたり継続する。約40%の患者では,このレジメンによりHBV-DNAの排除とHBe抗体へのセロコンバージョンが得られ,良好な反応が得られる場合には,通常は前兆として一過性のアミノトランスフェラーゼ値の上昇がみられる。この薬剤は注射により投与する必要があり,忍容性が不良のことが多い。初回または2回目の投与でインフルエンザ様症候群を引き起こす。その後は疲労,倦怠感,抑うつ,骨髄抑制のほか,まれに細菌感染症または自己免疫疾患が生じうる。

IFN-αの禁忌としては以下のものある:

  • 進行した肝硬変:肝硬変患者では,IFN-αが肝硬変の代償不全を誘発する可能性がある。

  • 腎不全

  • 免疫抑制

  • 臓器移植

  • 血球減少

少数の患者では,耐えられない有害作用のために治療の中止が必要になる。物質乱用または重大な精神障害がある患者には,この薬剤は慎重に使用するか,一切使用しないこと。

IFN-αの代わりにペグIFN-αを使用することができる。用量は通常,注射による180μgの週1回投与を48週間にわたり継続する。有害作用はIFN‐αと同様であるが,より軽度である。

ラミブジン(ヌクレオシドアナログ)は,新世代の抗ウイルス薬と比較して薬剤耐性のリスクが高く,効力も低いため,もはやHBV感染症の第1選択薬とはみなされていない。用法・用量は100mg,経口,1日1回であり,有害作用はほとんどない。

テルビブジン(telbivudine)は,より新しいヌクレオシドアナログで,ラミブジンよりも高い効力と力価を有するが,薬剤耐性の頻度が高く,第1選択薬とはみなされていない。用法・用量は600mg,経口,1日1回である。

肝移植 肝移植 肝移植は,実質臓器の移植の中で2番目に多い。( 移植の概要も参照のこと。) 肝移植の適応としては以下のものがある: 肝硬変(米国では移植全体の70%;そのうち60~70%がC型肝炎によるもの) 劇症型の肝壊死(fulminant hepatic necrosis)(約8%) 肝細胞癌(約7%) さらに読む は,HBVによる末期肝疾患に対して考慮すべきである。HBV感染患者では,第1選択の経口抗ウイルス薬の長期使用とB型肝炎免疫グロブリン(HBIG)の移植前後での使用により,肝移植後の転帰が改善する。生存率は他の適応での肝移植と比較して同程度または良好であり,B型肝炎の再発は極めてまれである。

治療に関する参考文献

  • 1.Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, et al: Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance.Hepatology 67 (4):1560-1599, 2018.doi: 10.1002/hep.29800.

要点

  • B型急性肝炎は患者全体の約5~10%で慢性化し,そのリスクは若年時に最も高くなる(乳児で90%,1~5歳の小児で25~50%,成人で約5%)。

  • CDCは,全世界におけるB型慢性肝炎の患者数を約2億4000万人と推定している。

  • 症状は基礎にある肝傷害の程度に応じて様々である。

  • 抗ウイルス薬により,肝機能検査の結果と肝臓の組織像を改善し,肝硬変への進行を遅らせることが可能であるが,無期限の服用が必要になる可能性があり,薬剤耐性が懸念される。

  • B型肝炎により非代償性肝硬変を来した患者では,肝移植が必要になる場合がある。

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