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Neurotrasmissione

Di

Kenneth Maiese

, MD, National Heart, Lung, and Blood Institute

Ultima modifica dei contenuti mar 2019
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Un neurone genera e propaga un potenziale d'azione lungo il proprio assone, quindi trasmette questo segnale attraverso una sinapsi rilasciando neurotrasmettitori, che innescano una risposta in un altro neurone o in una cellula effettrice (p. es., le cellule muscolari, la maggior parte delle cellule esocrine ed endocrine). I neurotrasmettitori che vengono rilasciati si legano ai recettori in un altro neurone. I neuroni che rilasciano i neurotrasmettitori sono chiamati neuroni presinaptici. I neuroni che ricevono i segnali del neurotrasmettitore sono chiamati neuroni postsinaptici. In relazione al neurotrasmettitore e al recettore coinvolti, il segnale può stimolare o inibire la cellula che lo riceve.

A volte i segnali tra i neuroni avvengono nella direzione opposta (cosiddetta neurotrasmissione retrograda). In questi casi, i dendriti (i rami riceventi del neurone) sui neuroni postsinaptici rilasciano i neurotrasmettitori, che influenzano i recettori sui neuroni presinaptici. La trasmissione retrograda può inibire i neuroni presinaptici dal rilascio di neurotrasmettitori aggiuntivi, e può aiutare a controllare il livello di attività e di comunicazione tra i neuroni.

A livello del sistema nervoso centrale le interconnessioni sono complesse. Un impulso da un neurone all'altro può passare da

  • Assone al corpo cellulare

  • Assone a dendrite

  • Corpo cellulare a corpo cellulare

  • Dendrite a dendrite

Un neurone può ricevere simultaneamente molti stimoli, eccitatori e inibitori, da altri neuroni e integrare impulsi simultanei in vari pattern di scarica.

Propagazione

La propagazione del potenziale d'azione lungo un assone è di tipo elettrico ed è dovuta agli scambi di ioni sodio e potassio attraverso la membrana assonale. Un determinato neurone genera un potenziale d'azione identico dopo ogni stimolo, conducendolo a una velocità fissa lungo l'assone. La velocità dipende dal diametro assonale e dal grado di mielinizzazione e varia da 1-4 m/s nelle piccole fibre amieliniche fino a 75 m/s nelle fibre mieliniche di grosso calibro. La velocità di propagazione è maggiore nelle fibre mieliniche poiché la guaina mielinica è provvista di interruzioni ad intervalli regolari (nodi di Ranvier) in cui l'assone è scoperto. L'impulso elettrico si propaga da un nodo al successivo, saltando la porzione mielinizzata dell'assone. Pertanto, i processi patologici che alterano la guaina mielinica (p. es., la sclerosi multipla) interferiscono con la propagazione dell'impulso, causando diversi sintomi neurologici.

Trasmissione

La trasmissione dell'impulso è di natura chimica ed è causata dalla liberazione di specifici neurotrasmettitori dalla terminazione nervosa. I neurotrasmettitori si diffondono attraverso lo spazio sinaptico e si legano transitoriamente a recettori specifici sul neurone o sulla cellula effettrice adiacente. A seconda del recettore, la risposta può essere eccitatoria o inibitoria. Di solito, i neuroni non sono in contatto diretto ma comunicano tramite la trasmissione di neurotrasmettitori attraverso le sinapsi.

Un tipo di sinapsi, la sinapsi elettrica, non utilizza i neurotrasmettitori; i canali ionici collegano direttamente il citoplasma dei neuroni presinaptici a quello dei neuroni postsinaptici. Questo tipo di trasmissione è il più veloce.

Il corpo della cellula nervosa produce enzimi che sintetizzano la maggior parte dei neurotrasmettitori, i quali vengono immagazzinati in vescicole a livello della terminazione sinaptica (vedi figura Neurotrasmissione). La quantità immagazzinata in una singola vescicola (in genere diverse migliaia di molecole) costituisce un quanto. Un potenziale d'azione di membrana che raggiunge il terminale sinaptico determina l'apertura dei canali del calcio dell'assone; l'ingresso del calcio libera molecole di neurotrasmettitore da varie vescicole, mediante la fusione delle membrane delle vescicole con la membrana della terminazione nervosa. La fusione delle membrane genera un'apertura attraverso cui le molecole vengono rilasciate nello spazio sinaptico per esocitosi.

Segnali eccitatori ed inibitori

La reazione innescata dal rilascio del neurotrasmettitore può eccitare o attivare il neurone postsinaptico o inibire o bloccare la sua attività. I neuroni postsinaptici ricevono più segnali neurotrasmettitori e segnali elettrici da molti neuroni. Il neurone ricevente alla fine somma assieme gli stimoli e, se vengono ricevuti più segnali eccitatori, il neurone si attiva e invia i segnali ad altri neuroni. Se la somma dei segnali è inibitoria, il neurone non si attiva e non influenza l'attività di altri neuroni. Questa somma di risposte è chiamata sommatoria.

Altre forme di sommatoria comprendono

  • Sommatoria spaziale: quando si ricevono più impulsi in diverse posizioni del neurone e il neurone li sintetizza

  • Sommatoria temporale: quando gli impulsi si ricevono in un breve periodo di tempo e poi si sommano

Affinché un neurone generi un segnale e si attivi, deve raggiungere un potenziale di soglia. Il potenziale di soglia è prodotto da un aumento netto dell'afflusso di sodio nella cellula durante lo scambio di ioni di sodio e di potassio. Quando una quantità sufficiente di sodio entra nella cellula, si raggiunge la soglia; quando si raggiunge la soglia, si attiva un potenziale d'azione; esso viaggia lungo la membrana del neurone. Se la soglia non viene raggiunta, non si verifica alcun potenziale d'azione.

Neurotrasmissione

I potenziali d'azione aprono i canali del calcio assonali (non mostrato). Il calcio innesca il rilascio dei neurotrasmettitori dalle vescicole in cui sono immagazzinati. Le molecole dei neurotrasmettitori riempiono lo spazio sinaptico. Alcune si legano ai recettori postsinaptici, generando una risposta. Le altre sono riassorbite nell'assone e immagazzinate oppure si diffondono nei tessuti circostanti.

Neurotrasmissione

La quantità di neurotrasmettitore nella terminazione sinaptica è tipicamente indipendente dall'attività nervosa ed è mantenuta relativamente costante dalla modificazione della ricaptazione dei precursori del neurotrasmettitore o dell'attività degli enzimi coinvolti nella sintesi o nella degradazione del neurotrasmettitore. La stimolazione dei recettori presinaptici può ridurre la sintesi presinaptica del neurotrasmettitore, mentre il loro blocco può aumentarla.

L'interazione neurotrasmettitore-recettore deve essere presto interrotta per porre fine all'azione continua del neurotrasmettitore e/o consentire una rapida e ripetuta attivazione dei recettori. I neurotrasmettitori che hanno interagito con i recettori possono andare incontro a una delle seguenti condizioni:

  • Essi possono essere rapidamente riassorbiti nelle terminazioni nervose presinaptiche mediante processi attivi adenosina trifosfato(ATP)-dipendenti (reuptake) per il ricircolo o la distruzione.

  • Essi possono essere eliminati da enzimi in prossimità dei recettori.

  • Essi possono diffondersi nella zona circostante ed essere rimossi.

I neurotrasmettitori ricaptati dalle terminazioni nervose vengono nuovamente immagazzinati in granuli o vescicole nell'assone terminale per poter essere riutilizzati.

Il malfunzionamento di questi processi può causare malattie cliniche. Per esempio, si ipotizza che la perdita di memoria nella malattia di Alzheimer coinvolga l'insufficienza del neurotrasmettitore acetilcolina nelle sinapsi, che media la deposizione di nuovi ricordi. Alcuni farmaci (p. es., donepezil, galantamina, rivastigmina) bloccano l'enzima acetilcolinesterasi (che scompone l'acetilcolina) e quindi aumentano la quantità di acetilcolina nella sinapsi. Come risultato, il funzionamento della memoria può migliorare.

Alcuni tipi di neuroni singoli possono rilasciare due o più neurotrasmettitori diversi (cosiddetta cotrasmissione); per esempio, l'acetilcolina e il glutammato. Più neurotrasmettitori possono agire su un singolo neurone postsinaptico o colpire più neuroni postsinaptici. La cotrasmissione consente la complessa comunicazione tra i neuroni per controllare diversi eventi nel sistema nervoso centrale e nel sistema nervoso periferico.

Recettori

I recettori per i neurotrasmettitori sono complessi proteici disposti lungo la membrana cellulare. La loro natura determina la funzione eccitatoria o inibitoria di un certo neurotrasmettitore. I recettori che vengono stimolati continuamente dai neurotrasmettitori o dai farmaci vanno incontro a desensibilizzazione (down-regulation); quelli che non vengono stimolati dal relativo neurotrasmettitore o che vengono bloccati cronicamente dai farmaci diventano ipersensibili (up-regulation). La up- o down-regulation dei recettori condiziona fortemente lo sviluppo della tolleranza e della dipendenza fisica. Questi concetti sono particolarmente importanti nei trapianti d'organo o tessuto, in cui la denervazione priva i recettori del proprio neurotrasmettitore. I sintomi dell'astinenza possono essere spiegati almeno in parte con un meccanismo di rimbalzo dovuto a un'alterazione dell'affinità o della densità recettoriali.

La maggior parte dei neurotrasmettitori interagisce principalmente con i recettori postsinaptici, ma alcuni recettori sono localizzati sui neuroni presinaptici, consentendo un fine controllo del rilascio del neurotrasmettitore.

Una famiglia di recettori, chiamati recettori ionotropici (p. es., recettori di N-metil-d-glutammato, kinate-quisqualato, nicotinico, glicina, e gamma-aminobutirrico), è costituita da canali ionici che si aprono quando si legano al neurotrasmettitore promuovendo una risposta molto rapida. Nell'altra famiglia, quella dei recettori metabotropici (p. es., la serotonina, i recettori alfa- e beta-adrenergici e dopaminergici), i neurotrasmettitori interagiscono con le proteine G e attivano un'altra molecola (il secondo messaggero come l'adenosina-monofosfato ciclico) che catalizza una catena di eventi attraverso la mobilizzazione del calcio o la fosforilazione proteica, o entrambe; i cambiamenti cellulari mediati dal secondo messaggero sono più lenti e consentono una più fine regolazione della risposta rapida del neurotrasmettitore ionotropico. Inoltre, molti neurotrasmettitori attivano più recettori specifici rispetto ai secondi messaggeri.

Principali neurotrasmettitori e recettori

Almeno 100 sostanze possono agire come neurotrasmettitori; circa 18 sono di primaria importanza. Molte sono presenti in forme che differiscono lievemente tra loro. I neurotrasmettitori possono essere raggruppati in diverse classi, come

  • Piccole molecole (p. es., glutammato, acido gamma-aminobutirrico, glicina, adenosina, acetilcolina, serotonina, istamina, noradrenalina)

  • Neuropeptidi (p. es., endorfine)

  • Molecole gassose (p. es., ossido nitrico, monossido di carbonio)

  • Endocannabinoidi

Glutammato e aspartato

Questi aminoacidi sono i principali neurotrasmettitori eccitatori nel sistema nervoso centrale. Sono presenti nella corteccia, nel cervelletto e nel midollo spinale. Nei neuroni, la sintesi dell'ossido nitrico aumenta in risposta al glutammato. Un eccesso di glutammato può essere tossico, determinando un aumento del calcio intracellulare, dei radicali liberi e dell'attività proteasica. Questi neurotrasmettitori possono contribuire alla tolleranza alla terapia con oppiacei e mediare l'iperalgesia.

I recettori glutammatergici sono classificati come recettori N-metil-d-aspartato e non-N-metil-d-aspartato. La fenciclidina (anche nota come polvere d'angelo) e la memantina (utilizzata per il trattamento della malattia di Alzheimer) si legano ai recettori N-metil-d-aspartato.

Acido gamma-aminobutirrico

L'acido gamma-aminobutirrico (GABA) è il principale neurotrasmettitore inibitorio nel cervello. È un aminoacido che deriva dal glutammato, il quale viene decarbossilato dalla glutammato decarbossilasi. Dopo l'interazione con i propri recettori, l'acido gamma-aminobutirrico viene attivamente riassorbito nei terminali nervosi e metabolizzato. La glicina, che presenta un'azione simile all'acido gamma-aminobutirrico, si trova principalmente negli interneuroni (cellule di Renshaw) del midollo spinale e nei circuiti che determinano il rilassamento dei muscoli antagonisti.

I recettori dell'acido gamma-aminobutirrico sono classificati come GABA-A (che attivano i canali del cloro) e GABA-B (che promuovono la formazione di adenosina-monofosfato ciclico). I recettori GABA-A rappresentano il sito d'azione di molti farmaci neuroattivi, incluse le benzodiazepine, i barbiturici, la picrotossina e il muscimolo. L'alcol si lega anche ai recettori GABA-A. I recettori GABA-B sono attivati dal baclofen, utilizzato per il trattamento della spasticità muscolare (p. es., nella sclerosi multipla).

Serotonina

La serotonina (5-idrossitriptamina) è generata dai nuclei del rafe e dai neuroni della linea mediana del ponte e della porzione superiore del tronco encefalico. Il triptofano viene idrossilato dalla triptofano idrossilasi in 5-idrossitriptofano e quindi decarbossilato a serotonina. I livelli di serotonina sono regolati dalla captazione del triptofano e dalla monoaminossidasi intraneuronale, che degrada la serotonina. In ultima analisi, la serotonina viene escreta nelle urine come acido 5-idrossiindolacetico o 5-HIAA.

I recettori serotoninergici (5-idrossitriptamina, presenti in almeno 15 sottotipi diversi) sono classificati come 5-HT1 (con 4 sottotipi), 5-HT2 e 5-HT3. Gli agonisti selettivi dei recettori della serotonina (p. es., sumatriptan) possono bloccare gli attacchi emicranici.

Acetilcolina

L'acetilcolina rappresenta il principale neurotrasmettitore dei motoneuroni bulbospinali, delle fibre autonomiche pregangliari, delle fibre colinergiche postgangliari (parasimpatiche) e di molti neuroni del sistema nervoso centrale (p. es., gangli della base, corteccia motoria). Viene sintetizzata a partire dalla colina e dall'acetil-coenzima A a opera della colina acetiltransferasi e la sua azione viene rapidamente interrotta per mezzo di un'idrolisi locale in colina e acetato a opera dell'acetilcolinesterasi. I livelli di acetilcolina sono regolati dalla colina acetiltransferasi e dalla captazione della colina. I livelli di questo neurotrasmettitore sono ridotti nei pazienti affetti dalla malattia di Alzheimer.

I recettori colinergici sono classificati come nicotinici N1 (nella midollare del surrene e nei gangli autonomici) o N2 (nel muscolo scheletrico) oppure muscarinici da M1 a M5 (ampiamente distribuiti nel sistema nervoso centrale). L'M1 è presente nel sistema nervoso autonomo, nello striato, nella corteccia e nell'ippocampo; l'M2 è presente nel sistema nervoso autonomo, nel cuore, nella muscolatura liscia intestinale, nel rombencefalo e nel cervelletto.

Dopamina

La dopamina interagisce con i recettori di alcune fibre dei nervi periferici e di molti neuroni centrali (p. es., nella sostanza nera, nel mesencefalo, nell'area tegmentale ventrale e nell'ipotalamo). L'aminoacido tirosina viene incorporato dai neuroni dopaminergici e convertito dalla tirosino-idrossilasi in 3,4-diidrossifenilalanina, la quale viene decarbossilata dalla decarbossilasi degli l-aminoacidi aromatici in dopamina. Dopo il rilascio e l'interazione con i recettori, la dopamina viene recuperata in maniera attiva (ricaptazione) dal terminale nervoso. La tirosina-idrossilasi e le monoamino ossidasi (che degradano la dopamina) regolano i livelli di dopamina nei terminali nervosi.

I recettori dopaminergici sono classificati da D1 a D5. I recettori D3 e D4 hanno un ruolo nel controllo della produzione del pensiero (limitando i sintomi negativi della schizofrenia); l'attivazione del recettore D2 controlla il sistema extrapiramidale. Tuttavia, l'affinità recettoriale non è in grado di prevedere la risposta funzionale (attività intrinseca). Per esempio, il ropinirolo, che ha alta affinità per il recettore D3, ha attività intrinseca mediante l'attivazione di recettori D2.

Noradrenalina

La noradrenalina è il neurotrasmettitore della maggior parte delle fibre simpatiche postgangliari e di molti neuroni centrali (p. es., nel locus coeruleus e nell'ipotalamo). Il precursore tirosina è convertito in dopamina, la quale viene idrossilata dalla dopamina beta-idrossilasi in noradrenalina. Dopo il rilascio e l'interazione con i recettori, parte della noradrenalina viene degradata dalla catecolo O-metiltrasferasi, mentre la parte restante viene attivamente riassorbita nel terminale nervoso, dove viene degradata dalle monoamino ossidasi. La tirosina-idrossilasi, la dopamina beta-idrossilasi e le monoamino ossidasi regolano i livelli intraneuronali della noradrenalina.

I recettori adrenergici sono classificati come alfa-1 (postsinaptici nel sistema simpatico), alfa-2 (presinaptici nel sistema simpatico e postsinaptici nell'encefalo), beta-1 (nel cuore) o beta-2 (in altre strutture ad innervazione simpatica).

Endorfine ed encefaline

Endorfine ed encefaline sono oppiacei.

Le endorfine sono grandi polipeptidi che attivano un gran numero di neuroni centrali (p. es., a livello dell'ipotalamo, dell'amigdala, del talamo e del locus coeruleus). I corpi cellulari contengono un grande polipeptide denominato pro-opiomelanocortina, il precursore delle alfa-, beta- e gamma-endorfine. La pro-opiomelanocortina è trasportata lungo l'assone e scissa in frammenti; uno costituisce la beta-endorfina, contenuta nei neuroni che proiettano alla sostanza grigia periacqueduttale, alle strutture limbiche e ai principali neuroni cerebrali contenenti catecolamine. Dopo il rilascio e l'interazione con i recettori, la beta-endorfina viene idrolizzata dalle peptidasi.

Le encefaline comprendono la met-encefalina e la leu-encefalina, che sono piccoli polipeptidi presenti in molti neuroni centrali (p. es., nel globo pallido, nel talamo, nel caudato e nella sostanza grigia centrale). Il loro precursore, la proencefalina, viene prodotto nel corpo cellulare e quindi scisso da peptidasi specifiche nei peptidi attivi. Tali molecole sono localizzate anche nel midollo spinale, dove agiscono come modulatori degli stimoli dolorifici. I neurotrasmettitori degli stimoli dolorifici nel corno posteriore del midollo spinale sono il glutammato e la sostanza P. Le encefaline riducono la quantità di neurotrasmettitore rilasciato e iperpolarizzano (rendono più negativa) la membrana postsinaptica, riducendo la generazione dei potenziali d'azione e la percezione dolorosa a livello del giro postcentrale. Dopo il rilascio e l'interazione con i recettori peptidergici, le encefaline vengono idrolizzate in peptidi inattivi più piccoli e in aminoacidi. La rapida inattivazione delle encefaline esogene previene la possibilità che possano essere utili dal punto di vista clinico. Molecole più stabili (p. es., la morfina) vengono infatti utilizzate come analgesici.

I recettori per endorfina-encefalina (oppiacei) sono classificati come mu-1 e mu-2 (che interessano l'integrazione sensomotoria e l'analgesia), delta-1 e delta-2 (che interessano l'integrazione motoria, le funzioni cognitive e l'analgesia) e kappa-1, kappa-2 e kappa-3 (che interessano la regolazione dell'equilibrio idrico, l'analgesia e l'assunzione di cibo). I recettori sigma, attualmente classificati come non oppiacei e localizzati principalmente a livello dell'ippocampo, legano la fenciclidina. Dati recenti suggeriscono l'esistenza di molti altri sottotipi recettoriali, con implicazioni farmacologiche. Componenti del precursore molecolare della proteina recettoriale possono andare incontro a riarrangiamento durante la sintesi del recettore e produrre diverse varianti recettoriali (p. es., 27 varianti di splicing del recettore mu degli oppiacei). Inoltre, 2 recettori possono combinarsi (dimerizzare) in modo da formare un nuovo recettore.

Altri neurotrasmettitori

Le dinorfine sono un gruppo di 7 peptidi con sequenze aminoacidiche simili. Esse, al pari delle encefaline, sono oppiacei.

La sostanza P, un peptide, si trova nei neuroni centrali (abenula, sostanza nera, gangli della base, bulbo e ipotalamo) ed è estremamente concentrata nei gangli delle radici dorsali. Il suo rilascio è innescato da intensi stimoli dolorosi afferenti. Essa modula la risposta neurale al dolore e l'umore; modula la nausea e il vomito attraverso l'attivazione di recettori NK1A che sono localizzati nel tronco encefalico.

L'ossido nitrico è un gas instabile che media numerosi processi neuronali. Viene generato dall' arginina attraverso la NO sintetasi. I neurotrasmettitori che determinano un aumento intracellulare di calcio (p. es., la sostanza P, il glutammato, l'acetilcolina) stimolano la sintesi di NO nei neuroni che esprimono la NO-sintetasi. L'ossido nitrico può comportarsi da messaggero intracellulare; esso può diffondersi da una cellula in un secondo neurone e generare risposte fisiologiche (p. es., il potenziamento a lungo termine [rafforzamento di talune risposte presinaptiche e postsinaptiche, una forma di apprendimento]) o incrementare la neurotossicità del glutammato (N-metil-d-aspartato recettore-mediato, p. es., nel morbo di Parkinson, nell'ictus o nella malattia di Alzheimer).

Sostanze con un ruolo meno definito nella neurotrasmissione comprendono l'istamina, la vasopressina, il peptide vasoattivo intestinale, la carnosina, la bradichinina, la colecistochinina, la bombesina, la somatostatina, il fattore di rilascio della corticotropina, la neurotensina e, probabilmente, l' adenosina.

Gli endocannabinoidi sono neurotrasmettitori endogeni a base lipidica che modulano le funzioni cerebrali, endocrine e del sistema immunitario.

Patologie associate a difetti della neurotrasmissione

I processi patologici o le sostanze che alterano la produzione, il rilascio, la ricezione, l'eliminazione o la ricaptazione dei neurotrasmettitori o che modificano il numero e l'affinità dei recettori possono causare sintomi e malattie neurologiche o psichiatriche (vedi tabella Esempi di patologie associate a difetti della neurotrasmissione). I farmaci che modificano la neurotrasmissione possono alleviare molti di questi disturbi (p. es., morbo di Parkinson, depressione).

Tabella
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Esempi di patologie associate a difetti della neurotrasmissione

Patologia

Fisiopatologia

Trattamento

Squilibri neurotrasmettitoriali

Depositi di beta-amiloide extracellulare, grovigli neurofibrillari intracellulari e placche senili, in particolare nel sistema limbico (p. es., ippocampo), nelle aree di associazione della corteccia e nei neuroni che sintetizzano e utilizzano l'acetilcolina (p. es., nel nucleo basale di Meynert e nelle sue vaste proiezioni alla corteccia)

Gli inibitori dell'acetilcolinesterasi (donepezil, rivastigmina, galantamina) ritardano la degradazione sinaptica dell'acetilcolina, migliorando così, seppur in modo lieve, le funzioni cognitive e la memoria.

La memantina, un antagonista del recettore N-metil-d-aspartato, può rallentare la progressione della malattia e aumentare il grado di autonomia.

Può riflettere una ridotta attività gabaergica, forse dovuta a uno squilibrio degli inibitori endogeni, degli agonisti recettoriali dell'acido gamma-aminobutirrico o di entrambi

Può anche comportare squilibri nelle risposte a noradrenalina e 5-idrossitriptamina

Le benzodiazepine aumentano le probabilità di apertura dei canali del cloro modulata dal GABA attraverso l'attivazione dei recettori GABA-A.

Gli inibitori della ricaptazione della serotonina sono i farmaci di prima scelta per il trattamento a lungo termine, dal momento che può svilupparsi tolleranza alle benzodiazepine.

Possibile ipertono serotoninergico, che insorge nel 30-50% dei soggetti autistici, senza alcuna evidenza di alterazioni centrali della 5-idrossitriptamina

Gli inibitori della ricaptazione della serotonina e il risperidone possono essere utili.

Danno (p. es., traumi, ipossia, convulsioni prolungate) in grado di stimolare un eccessivo rilascio di neurotrasmettitori eccitatori (p. es., glutammato) e accumulo intracellulare di calcio, che contribuiscono alla morte neuronale

I calcio-antagonisti, la glicina e gli antagonisti tradizionali dei recettori N-metil-d-aspartato (p. es., destrometorfano, ketamina) possono ridurre l'estensione del danno neuronale nei modelli sperimentali di ischemia, ma non sono risultati efficaci nell'uomo.

La memantina, un nuovo antagonista dei recettori N-metil-d-aspartato, è in fase di studio.

Alterazioni complesse della trasmissione colinergica, catecolaminergica (noradrenergica, dopaminergica) e serotoninergica (5-idrossitriptamina)

Possibile coinvolgimento di altri ormoni e neuropeptidi (p. es., sostanza P, dopamina, acetilcolina, acido gamma-aminobutirrico)

Gli antidepressivi riducono l'attività dei recettori, direttamente o indirettamente, inibendo la ricaptazione della serotonina (5-idrossitriptamina) (come nel caso degli inibitori della ricaptazione della serotonina) e della noradrenalina o della dopamina mediante il blocco delle monoamino ossidasi.

Il blocco di 5-HT2A/2C (un tipo di recettore 5-idrossitriptamina ben rappresentato nell'area prefrontale) può aumentare l'efficacia degli inibitori della ricaptazione della serotonina (p. es., trazodone).

Crisi caratterizzate da un'improvvisa scarica sincrona ad alta frequenza prodotta da gruppi di neuroni localizzati in specifiche aree cerebrali, forse causata da un'aumentata attività glutammatergica o da una riduzione di quella GABAergica

La fenitoina, la lamotrigina, la carbamazepina, il valproato, il topiramato e alcuni altri anticonvulsivanti (p. es., zonisamide, oxcarbazepina) stabilizzano i canali del Na voltaggio-dipendenti.

L'etosuccimide e il gabapentin diminuiscono alcune correnti del calcio.

La fenitoina inoltre riduce l'eccessivo rilascio di neurotrasmettitori.

La lamotrigina può ridurre i livelli di glutammato e aspartato.

Il fenobarbitale e le benzodiazepine potenziano l'attivazione del GABA attraverso il complesso recettore GABA-A del canale del cloro.

La tiagabina blocca la captazione gliale di acido gamma-aminobutirrico.

Il valproato aumenta i livelli di acido gamma-aminobutirrico.

Il topiramato aumenta l'attività dell'acido gamma-aminobutirrico.

Danno neuronale principalmente a carico di corteccia e striato a causa dell'espansione della poliglutammina (codificata dalla tripletta CAG), prodotta da un gene anomalo sul cromosoma 4 (il gene anomalo produce in maniera esagerata la proteina huntingtina, che può combinarsi con molecole che inducono un'eccessiva stimolazione di cellule attraverso aminoacidi neurotrasmettitori come il glutammato)

Non esiste alcuna terapia specifica, tuttavia i farmaci che bloccano i recettori N-metil-d-aspartato possono contrastare gli effetti tossici di un eccesso di glutammato.

I farmaci GABA-mimetici sono inefficaci.

Aumento dell'attività di noradrenalina e dopamina, ridotti livelli di 5-idrossitriptamina e alterata neurotrasmissione glutammatergica

Il litio è il farmaco di prima scelta. Riduce il rilascio di noradrenalina e aumenta la sintesi di 5-idrossitriptamina.

Il valproato e la lamotrigina sono utili, forse attraverso la normalizzazione della trasmissione del glutammato.

Il topiramato blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti, potenzia l'attività GABAergica in alcuni sottotipi del recettore GABAA, antagonizza il sottotipo alfa-amino-(3-idrossi-5-metil-4-isoxazol)propionato/kainato del recettore del glutammato e inibisce l'enzima anidrasi carbonica, in particolare gli isoenzimi II e IV.

Il gabapentin è ritenuto legarsi alla subunità alfa-/delta (1 e 2) del canale del calcio voltaggio-dipendente nel sistema nervoso centrale.

Il carbamazepina e l'oxcarbazepina stabilizzano i canali del sodio voltaggio-dipendenti.

Blocco dei recettori D2 indotto dai farmaci (p. es., antipsicotici, metilfenidato) o dalla brusca sospensione di un agonista dopaminergico, con conseguenti rigidità muscolare, febbre, alterazione dello stato di coscienza e instabilità autonomica

La terapia con un agonista D2 (p. es., bromocriptina) risolve i disturbi della neurotrasmissione.

Altri farmaci sono utilizzati in caso di necessità (p. es., il dantrolene, un bloccante muscolare diretto, viene utilizzato per risolvere gli spasmi muscolari).

Danno tissutale che provoca il rilascio di sostanza P e di glutammato nel corno posteriore del midollo spinale e il rilascio di altre macromolecole che mediano segnali dolorosi, come la proteina correlata al gene della calcitonina (che può dilatare i vasi sanguigni cranici e causare dolore emicranico), la neurochinina A e la bradichinina, che sono localizzate principalmente nelle lamine II e IV del midollo spinale

Ulteriore modulazione di questi segnali da parte delle endorfine (nel midollo spinale) e della 5-idrossitriptamina e della noradrenalina (nelle vie discendenti che hanno origine nel cervello)

I FANS inibiscono la sintesi delle prostaglandine selettivamente (attraverso gli inibitori cicloossigenasi-2, p. es., celecoxib e parecoxib) o non selettivamente (con inibitori cicloossigenasi-1 e 2, p. es., ibuprofene, naprossene) e riducono la formazione dell'impulso doloroso.

Gli analgesici oppiacei (p. es., morfina) attivano i recettori per le endorfine/encefaline (mu, delta, e kappa) riducendo la trasmissione dell'impulso dolorifico.

I nuovi trattamenti, che possono bloccare i recettori della proteina correlata al gene della calcitonina, possono attenuare la dilatazione dei vasi sanguigni cranici e prevenire il dolore emicranico.

Inibizione del sistema dopaminergico dovuta al blocco dei recettori dopaminergici da parte di farmaci antipsicotici

I farmaci anticolinergici riducono l'attività colinergica e ristabiliscono l'equilibrio tra il sistema colinergico e quello dopaminergico.

Perdita dei neuroni dopaminergici della pars compacta della sostanza nera e di altre aree, con ridotti livelli di dopamina e metencefalina e alterazione dell'equilibrio dopamina/acetilcolina con conseguente iperattività dell'acetilcolina striatale

La L-dopa raggiunge lo spazio sinaptico, viene captata dall'assone attraverso i neuroni presinaptici della sostanza nera ed è decarbossilata a dopamina, che viene poi escreta nello spazio per attivare i recettori dendritici della dopamina. L'amantadina aumenta il rilascio presinaptico di dopamina; gli agonisti (della dopamina) stimolano i recettori della dopamina, sebbene bromocriptina, pramipexolo e ropinirolo si leghino solo ai sottotipi D2, D3, e D4 di recettori della dopamina.

I farmaci anticolinergici riducono l'attività del sistema colinergico, ripristinando il bilancio tra dopamina e acetilcolina.

Gli inibitori delle monoamino ossidasi di tipo B prevengono la ricaptazione della dopamina, aumentandone i livelli. La selegilina, un inibitore delle monoamino ossidasi di tipo B, impedisce la degradazione della dopamina e pertanto prolunga la risposta alla levodopa, consentendo di ridurre il dosaggio di carbidopa/levodopa.

Anche gli inibitori delle catecolo O-metiltransferasi impediscono la degradazione della dopamina.

Aumentata liberazione presinaptica, sintesi di dopamina, aumentata sensibilità o densità dei recettori dopaminergici postsinaptici, o una combinazione di tutti questi fattori

I farmaci antipsicotici bloccano i recettori per la dopamina e riducono l'iperattività dopaminergica a livelli normali.

L'aloperidolo blocca preferenzialmente i recettori D2 e D3 (alta affinità) e D4 (bassa affinità) nelle aree mesocorticali.

La clozapina ha un'elevata affinità di legame con i recettori D4 e 5-HT2, suggerendo un coinvolgimento del sistema serotoninergico (5-idrossitriptamina) nella patogenesi della schizofrenia e nella sua risposta alla terapia. La clozapina comporta un rischio significativo di leucopenia.

Anche l'olanzapina e il risperidone, in maniera analoga all'aloperidolo, hanno un'elevata affinità per i recettori 5-HT2 D2.

Ipersensibilità dei recettori dopaminergici dovuta a blocco cronico da parte di farmaci antipsicotici

La riduzione delle dosi di antipsicotici può ridurre l'ipersensibilità dei recettori dopaminergici; tuttavia, in alcuni casi, le modifiche possono essere irreversibili.

Neurotrasmettitori normali ma con alterata funzione recettoriale

Dipende dall'inattivazione dei recettori per l'acetilcolina e dalle modificazioni istochimiche postsinaptiche a livello della placca neuromuscolare dovute a reazioni autoimmuni

I farmaci anticolinesterasici inibiscono l'acetilcolinesterasi, aumentano i livelli di acetilcolina a livello della giunzione neuromuscolare e stimolano i recettori residui, aumentando l'attivazione muscolare.

Ridotta captazione neuronale di neurotrasmettitori

Degenerazione del I e II motoneurone, forse causata in parte dalla neurotossicità del glutammato

Il riluzolo, che inibisce la trasmissione glutammatergica, aumenta lievemente la sopravvivenza.

Neurotrasmettitori normali ma con difetti dei canali ionici

Atassie episodiche

Difetto dei canali del potassio voltaggio-dipendenti, che causano miochimie distali e alterata coordinazione

Il trattamento con acetazolamide è efficace in alcuni tipi di atassia episodica.

Paralisi periodica iperkaliemica

Riduzione dell'inattivazione del canale del sodio

Gli attacchi gravi possono essere interrotti dal calcio gluconato, dal glucosio e dall'insulina.

Paralisi periodica ipokaliemica

Difetto dei canali del calcio voltaggio-dipendenti

Le crisi possono essere arrestate mediante sali di potassio.

L'acetazolamide è efficace per la prevenzione.

Ac che riducono il rilascio presinaptico di acetilcolina

I corticosteroidi, la 3,4-diaminopiridina (DAP), la guanidina, le immunoglobuline EV (IgEV), e la plasmaferesi possono essere utili.

Paramiotonia congenita

Alterazione dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, che determina una miotonia indotta dal freddo e astenia episodica

La mexiletina (un bloccante del canale del sodio) e l'acetazolamide (un inibitore dell'anidrasi carbonica) possono essere utili.

Encefalite di Rasmussen

Produzione postvirale di anticorpi contro i recettori del glutammato, che colpisce i canali glutammato-dipendenti

Forma più peculiare di epilessia parziale continua

I corticosteroidi e i farmaci antivirali sono generalmente inefficaci.

L'emisferectomia funzionale (p. es., taglio del corpo calloso) può permettere di controllare le crisi qualora non avvenga una remissione spontanea.

Iperekplexia, sindrome del bambino rigido

Mutazione nel gene per la subunità alfa-1 del canale glicina-dipendente

Caratterizzata da rigidità, mioclono notturno e un riflesso di soprassalto esagerato, con iperreflessia e cadute

Il clonazepam o altri anticonvulsivanti (p. es., fenitoina, fenobarbitale, diazepam, valproato) possono produrre un miglioramento.

Avvelenamento

Inibizione del rilascio di acetilcolina dai motoneuroni causata dalla tossina del Clostridium botulinum

Non esiste alcuna terapia farmacologica.

Piccole quantità di tossina sono usate per trattare alcune distonie, la spasticità, il dolore neuropatico e l'emicrania cronica o esteticamente per ridurre le rughe cutanee.

Amanita muscaria: contiene l'acido ibotenico (che ha effetti simili a quelli del glutammato) e un metabolita simile al muscimolo (che ha effetti simili a quelli dell'acido gamma-aminobutirrico)

Inocybe e Clitocybe spp: stimolazione dei recettori muscarinici da parte della muscarina e di composti correlati

Il trattamento è di supporto in quanto nessun farmaco è in grado di far regredire gli effetti sulla neurotrasmissione.

L'atropina aiuta a far regredire le manifestazioni muscariniche.

Inibizione irreversibile dell'acetilcolinesterasi e marcato aumento dei livelli di acetilcolina nello spazio sinaptico

La pralidossima rimuove la tossina dall'acetilcolinesterasi e aiuta a far terminare le manifestazioni nicotiniche e muscariniche.

L'atropina aiuta rapidamente a eliminare gli effetti muscarinici.

Veleno di serpente di Bungarus multicinctus (bungarus fasciatus di Taiwan)

Blocca i recettori dell'acetilcolina a livello della giunzione neuromuscolare mediante la tossina alfa-Bungarus

L'antitossina sembra essere efficace ed è disponibile.

*La sindrome di Eaton-Lambert è una sindrome paraneoplastica anticorpi -mediata che insorge in genere nel carcinoma polmonare a piccole cellule. Può essere presente prima che il tumore si manifesti.

CGRP = calcitonin gene-related peptide; CRF = corticotropin (ACTH)-releasing factor; GABA = gamma-aminobutyric acid; 5-HT = serotonin; IVIG = IV immune globulin; MAO = monoamine oxidase; MAO-B = MAO type B; NMDA = N-methyl-d-aspartate; NSAID = nonsteroidal anti-inflammatory drug; PIP2= phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate; SSRI = selective serotonin reuptake inhibitor.

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