Le atrofie muscolari spinali comprendono diversi tipi di malattie ereditarie caratterizzate da atrofia della muscolatura scheletrica dovuta a una progressiva degenerazione delle cellule delle corna anteriori del midollo spinale e dei nuclei motori del tronco encefalico. I sintomi possono esordire nella prima infanzia. I sintomi variano da tipo a tipo, e possono comprendere ipotonia, iporeflessia, difficoltà di suzione, di deglutizione e di respirazione, mancato raggiungimento delle tappe di sviluppo, e, nelle forme più gravi, morte molto precoce. La diagnosi viene effettuata tramite test genetici. Il trattamento è di supporto.
Le atrofie muscolari spinali di solito derivano da mutazioni autosomiche recessive che colpiscono il gene survival motor neuron 1 (SMN1) sul braccio lungo del cromosoma 5, il più delle volte causa di una delezione omozigote dell'esone 7. Le atrofie muscolari spinali possono coinvolgere il sistema nervoso centrale e quindi non sono puramente disturbi del sistema nervoso periferico. SMN2 è un gene modificatore; esso è identico al 99% del SMN1 gene e si trova su 5q; se presente in più copie, SMN2 può modificare la gravità della malattia e spiegare le differenze fenotipiche tra i bambini con SMA. Inoltre, ci sono rare forme di atrofia muscolare spinale che non sono dovute a mutazioni 5q.
Esistono 5 tipi principali di atrofia muscolare spinale.
Nell'atrofia muscolare spinale di tipo 0, l'esordio è prenatale; esso si manifesta come diminuzione del movimento fetale nella tarda gravidanza e grave debolezza e ipotonia alla nascita. I neonati affetti presentano diplegia facciale, areflessia, difetti cardiaci e talvolta artrogriposi. Il decesso causato da insufficienza respiratoria si verifica entro i primi 6 mesi.
L'atrofia muscolare spinale di tipo 1 (atrofia muscolare spinale infantile, o malattia di Werdnig-Hoffmann) è presente anche nell'utero e diventa sintomatica entro i 6 mesi di età. I neonati affetti presentano ipotonia (frequentemente significativa fin dalla nascita), iporeflessia, fascicolazioni linguali e marcate difficoltà di suzione, deglutizione e, alla fine, di respirazione. Il decesso, di solito causato da insufficienza respiratoria, si verifica entro il primo anno nel 95% dei casi ed entro i 4 anni in tutti i pazienti.
Nell'atrofia muscolare spinale di tipo 2 (forma intermedia, o malattia di Dubowitz), i sintomi di solito si manifestano tra i 3 e i 15 mesi di età; < 25% dei bambini affetti impara a sedersi e nessuno di essi a camminare o a gattonare. I bambini hanno una debolezza muscolare con flaccidità e fascicolazioni, le quali possono essere difficili da osservare nei bambini piccoli. I riflessi osteotendinei sono assenti. Può essere presente disfagia. La maggior parte dei bambini è costretta su una sedia a rotelle all'età di 2-3 anni. La malattia è spesso fatale in età infantile, in genere a seguito di complicazioni respiratorie. Tuttavia, la progressione può arrestarsi spontaneamente, lasciando il bambino con una debolezza permanente non progressiva e con un alto rischio di scoliosi grave e relative complicazioni.
L'atrofia muscolare spinale di tipo 3 (forma giovanile, o malattia di Wohlfart-Kugelberg-Welander) si manifesta solitamente tra i 15 mesi e i 19 anni. I segni sono simili a quelli riscontrabili nella forma di tipo I, ma la progressione è più lenta e l'aspettativa di vita più lunga; alcuni pazienti hanno un'aspettativa di vita normale. Alcune forme familiari sono secondarie a specifici difetti enzimatici (p. es., carenza di esosaminidasi). La perdita di forza simmetrica e l'atrofia progrediscono dalle regioni prossimali a quelle distali e sono più evidenti agli arti inferiori iniziando a livello dei muscoli quadricipiti e dei flessori dell'anca. Le braccia vengono colpite più tardivamente. L'aspettativa di vita dipende dall'eventuale sviluppo di complicazioni respiratorie.
L'atrofia muscolare spinale di tipo 4 (a esordio tardivo) può essere ereditata come malattia genetica recessiva, dominante o legata all'X, con insorgenza in età adulta (età 30-60 anni) e lenta progressione della debolezza muscolare principalmente prossimale e dell'atrofia. Differenziare questa malattia da una sclerosi laterale amiotrofica con coinvolgimento predominante del motoneurone inferiore può essere difficile.
L'atrofia muscolare bulbospinale legata all'X (malattia di Kennedy) si presenta tipicamente negli uomini (di età compresa tra 30 e 50 anni) con crampi muscolari, fascicolazioni, mialgie e debolezza (1). È dovuta a un'espansione della ripetizione del trinucleotide CAG sul gene del recettore degli androgeni. I sintomi bulbari, tra cui disfagia e disartria, si verificano più tardi nel decorso della malattia. Le fascicolazioni della lingua e del viso sono considerate patognomoniche. Le manifestazioni sistemiche sono comuni, tra cui anomalie endocrine (ginecomastia nel 70-80% dei pazienti a causa dell'insensibilità agli androgeni), problemi genitourinari (disfunzione sessuale nel 40-50% dei pazienti) e anomalie cardiache (ECG anomalo e ipertrofia ventricolare).
Riferimento
1. Devine H, Solomons M, Zampedri L, et al. Kennedy's disease. Pract Neurol. 2024;24(4):302-305. Published 2024 Jul 16. doi:10.1136/pn-2023-004041
Diagnosi delle atrofie muscolari spinali
Esami elettrodiagnostici
Test genetici
Una diagnosi di atrofia muscolare spinale deve essere sospettata nei pazienti con atrofia muscolare non altrimenti spiegata e debolezza flaccida, in particolare nei neonati e nei bambini.
Vanno eseguiti l'elettromiografia e gli studi della conduzione nervosa; nell'esame devono essere compresi i muscoli innervati dai nervi cranici. La conduzione è normale, però i muscoli colpiti, anche se spesso clinicamente silenti, mostrano denervazione.
La diagnosi definitiva si ottiene con il test genetico, che rivela la mutazione causale in circa il 95% dei pazienti (1).
La biopsia muscolare viene effettuata occasionalmente per escludere cause trattabili e per determinare la prognosi. Gli enzimi sierici (p. es., creatinchinasi [CK], aldolasi) possono essere leggermente aumentati.
L'amniocentesi, effettuata se l'anamnesi familiare è positiva, è spesso diagnostica.
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Ogino S, Wilson RB. Genetic testing and risk assessment for spinal muscular atrophy (SMA). Hum Genet. 111 (6):477–500, 2002. doi: 007/s00439-010.102-0828-x
Trattamento delle atrofie muscolari spinali
Terapia di supporto
Terapie basate sui geni (nusinersen, onasemnogene abeparvovec-xioi, o risdiplam)
Non esiste una cura definitiva. Il trattamento delle atrofie muscolari spinali comprende misure di supporto e terapie modificanti la malattia.
La fisioterapia, i tutori e l'uso di apparecchi ortopedici speciali possono essere di beneficio a quei pazienti con una forma stabile o lentamente progressiva per prevenire la comparsa di scoliosi e retrazioni. Dispositivi adattivi, messi a disposizione dai fisioterapisti e dai terapisti occupazionali, possono migliorare l'indipendenza e la cura personale dei bambini, consentendo loro di alimentarsi, scrivere o utilizzare un computer.
Il nusinersen è un oligonucleotide antisenso che modula lo splicing dell'RNA premessaggero del gene survival motor neuron 2 (motoneurone 2 di sopravvivenza, SMN2); il nusinersen può migliorare marginalmente la funzione motoria e ritardare l'invalidità e la morte (1, 4). Deve essere somministrato per via intratecale.
L'onasemnogene abeparvovec-xioi può essere usato per il trattamento di bambini di età < 2 anni che hanno mutazioni bi-alleliche nel SMN1. L'onasemnogene abeparvovec-xioi utilizza un vettore derivato da adenovirus per fornire un gene SMN funzionante alle cellule del motoneurone. Un'unica dose singola del farmaco viene somministrata in 1 h in infusione EV. In uno studio che ha coinvolto 15 bambini, alcuni hanno raggiunto dei traguardi motori, tra cui sedersi senza assistenza, alimentarsi oralmente, rotolare, camminare in modo indipendente e la prevenzione della ventilazione permanente (2, 4). Un grave danno epatico è un potenziale rischio.
Il risdiplam, un modificatore dello splicing del gene SMN2 (neurone motorio 2) (motor neuron 2 (SMN2)–splicing modifier), può essere usato per trattare l'atrofia muscolare spinale in pazienti di età ≥ 2 mesi. Viene somministrato per via orale o attraverso un sondino per l'alimentazione 1 volta/die (3). Uno studio in aperto condotto su 21 pazienti, di età compresa tra i 28 giorni e i 3 mesi, ha mostrato che l'uso di risdiplam ad alto dosaggio era associato all'acquisizione della capacità di stare seduti autonomamente e alla prevenzione della ventilazione permanente (4). Febbre, diarrea ed eruzione cutanea sono gli effetti avversi più frequenti.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Pechmann A, Behrens M, Dörnbrack K, et al. Effect of nusinersen on motor, respiratory and bulbar function in early-onset spinal muscular atrophy. Brain. 146 (2):668–677, 2023. doi: 10.1093/brain/awac252
2. Mendell JR, Al-Zaidy S, Shell R, et al. Single-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy. N Engl J Med .377 (18):1713–1722, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1706198
3. Baranello G, Servais L, Day J, et al. P.353FIREFISH Part 1: 16-month safety and exploratory outcomes of risdiplam (RG7916) treatment in infants with type 1 spinal muscular atrophy. Neuromuscul Disord. 29 (supplement 1):S184, 2019, doi: https://doi.org/10.1016/j.nmd.2019.06.515
4. Day JW, Howell K, Place A, et al. Advances and limitations for the treatment of spinal muscular atrophy. BMC Pediatr. 2022;22(1):632. Published 2022 Nov 3. doi:10.1186/s12887-022-03671-x
Punti chiave
I neonati e i bambini che presentano atrofia muscolare non altrimenti spiegata e debolezza flaccida vanno esaminati nel sospetto di atrofie muscolari spinali.
L'elettromiografia mostra denervazione muscolare.
Sono necessari i test genetici per confermare la presenza e il tipo di atrofia muscolare spinale.
È indicato indirizzare i pazienti ai fisioterapisti e ai terapisti occupazionali affinché vengano aiutati ad acquisire un più alto livello funzionale, divenendo più indipendenti.
Il nusinersen, l'onasemnogene, o il risdiplam possono marginalmente migliorare la funzione motoria e ritardare l'invalidità e la morte.
