Poiché le complicanze correlate alla malattia possono verificarsi nei pazienti non trattati con alti CD4 e poiché sono stati sviluppati farmaci meno tossici, il trattamento con terapia antiretrovirale è ora raccomandato per tutti i pazienti. I benefici della terapia antiretrovirale superano i rischi in ogni gruppo di pazienti e in setting attentamente studiati.
La terapia antiretrovirale si propone di
Ridurre il livello di HIV RNA plasmatici a un livello non rilevabile (ossia, < 20 a 50 copie/mL)
Ripristinare una conta di CD4 a un livello normale (ripristino o ricostituzione immunitari)
La terapia antiretrovirale può raggiungere il suo obiettivo solitamente se i pazienti assumono i farmaci per > 95% del tempo.
Se il trattamento fallisce, i test di sensibilità farmacologica (resistenza) permettono di determinare la sensibilità del ceppo dominante di HIV ai farmaci disponibili. Anche i test genotipici possono essere utili.
Molti pazienti che vivono con l'infezione da HIV stanno prendendo regimi complessi che coinvolgono più pillole. Con la disponibilità di nuovi farmaci HIV concomitanti, molti pazienti potrebbero beneficiare della semplificazione del loro regime ART, guidato da HIV DNA archive genotype testing (Archivio GenoSure).
(Vedi anche Trattamento nell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).)
Classi di antiretrovirali
Numerose classi di farmaci antiretrovirali vengono utilizzate nei protocolli della terapia antiretrovirale. Due classi inibiscono l'entrata di HIV, e le altre inibiscono 1 dei 3 enzimi di cui il virus ha bisogno per replicare all'interno della cellula umana; 3 classi inibiscono la trascrittasi inversa, bloccando la sua attività DNA polimerasica RNA-dipendente e DNA-dipendente.
Gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa vengono fosforilati, formando metaboliti attivi che competono per l'incorporazione nel DNA virale. Essi inibiscono in maniera competitiva l'enzima trascrittasi inversa di HIV, interrompendo la sintesi delle catene di DNA.
Gli inibitori nucleotidici della trascrittasi inversa inibiscono l'enzima virale con meccanismo analogo agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, ma non necessitano della fosforilazione intracellulare.
Gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa legano direttamente l'enzima.
Gli inibitori delle proteasi (Protease Inhibitors, PI) inibiscono la proteasi virale, enzima cruciale per la maturazione delle particelle di HIV dopo la loro gemmazione dalle cellule infettate.
Gli inibitori dell'ingresso (EI), a volte chiamati inibitori della fusione, interferiscono con il legame dell'HIV ai recettori CD4+ e ai co-recettori delle chemochine; questo legame è necessario affinché l'HIV entri nelle cellule. Per esempio, gli inibitori di CCR-5 bloccano il recettore CCR-5.
Gli inibitori post-attaccamento si legano al recettore CD4 e impediscono all'HIV (che si lega anch'esso al recettore CD4) di entrare nella cellula.
Gli inibitori dell'integrasi prevengono l'integrazione del DNA provirale nel DNA umano.
Gli inibitori dell'adesione si legano direttamente alla glicoproteina 120 (gp120) dell'involucro virale, vicino al sito di legame del CD4+, vietando la modifica conformazionale necessaria per l'interazione iniziale tra il virus e i recettori di superficie sulle cellule CD4, impedendo così l'adesione e il successivo ingresso nelle cellule T dell'ospite e in altre cellule immunitarie.
Regime antiretrovirale
Combinazioni di 2, 3 o 4 farmaci di classi diverse sono in genere necessarie per sopprimere completamente la replicazione dell'HIV wild-type. I farmaci specifici sono scelti in base alla seguente:
Sono previsti effetti negativi
Semplicità di regime
Condizioni concomitanti (p. es., disfunzione renale o epatica)
Altri farmaci possono essere presi (per evitare interazioni farmacologiche)
Per massimizzare l'aderenza, i medici devono scegliere un regime non troppo caro, ben tollerato, preferibilmente con assunzione 1 volta/die o 2 volte/die. Le linee guida emanate da commissioni di esperti per iniziare, selezionare, cambiare e interrompere la terapia, oltre ad aspetti particolari concernenti il trattamento di donne e bambini, vengono aggiornate regolarmente all'U.S. Department of Health and Human Services website, AIDSinfo.
Compresse contenenti combinazioni fisse di ≥ 2 farmaci sono ora ampiamente utilizzate per semplificare i regimi e migliorare l'aderenza.
Possono essere utilizzate compresse contenenti combinazioni fisse di un farmaco con cobicistat, che è un potenziatore farmacocinetico privo di attività anti-HIV ma in grado di fare aumentare la quantità del farmaco antivirale nel sangue.
Gli effetti avversi di queste associazione in compressa sono le stesse di quelle che si osservano per i singoli farmaci.
Trattamenti iniettabili intramuscolari a lunga durata d'azione
Questo regime consiste in 2 antiretrovirali con una formulazione di sospensione a lunga durata d'azione: rilpivirina, un NNRTI (inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa) e l'inibitore dell'integrasi cabotegravir. Il regime può essere somministrato come iniezione intramuscolare ogni 2 mesi. I pazienti che desiderano prendere in considerazione questo regime iniettabile devono essere adulti infetti da HIV che sono su un regime stabile e che sono soppressi virologicamente (carica virale HIV-1 < 50 copie per millilitro) senza anamnesi di fallimento del trattamento e senza resistenza nota o sospetta alla rilpivirina o al cabotegravir. I pazienti con un'infezione da epatite B attiva sono spesso esclusi, perché questo regime non ha effetti sull'epatite B. I pazienti spesso iniziano il loro trattamento con cabotegravir e rilpivirina orale per 4 settimane per valutare quanto tollerano il farmaco. Comuni effetti avversi comuni sono il dolore nella sede dell'iniezione, febbricola e cefalea. Le reazioni di ipersensibilità post-iniezione sono rare. Questo regime iniettabile a lunga durata d'azione è ancora poco utilizzato nella maggior parte del mondo che comporta il più alto carico di HIV.
Interazioni farmacologiche
Le interazioni fra antiretrovirali possono aumentarne o diminuirne l'efficacia.
Per esempio, può essere aumentata l'efficacia combinando una dose subterapeutica di ritonavir (100 mg 1 volta/die) con un altro inibitore della proteasi (p. es., darunavir, atazanavir). Il ritonavir inibisce l'enzima epatico che metabolizza gli altri inibitori delle proteasi. Rallentando la clearance degli inibitori delle proteasi terapeuticamente dosati, il ritonavir aumenta i livelli di un altro farmaco, mantiene l'aumento dei livelli più lungo, riduce l'intervallo di dosaggio ed aumenta l'efficacia. Un altro esempio è l'associazione tra lamivudina (3TC) e zidovudina (ZDV). L'uso di ciascuno dei due farmaci in monoterapia induce rapidamente resistenza, ma la mutazione che produce resistenza alla lamivudina (3TC) aumenta la sensibilità del virus HIV alla zidovudina (ZDV). Dunque, quando usate insieme, queste molecole hanno un'attività sinergica.
D'altro canto, le interazioni fra antiretrovirali possono diminuire l'efficacia di ciascun farmaco. Ma, queste associazioni sono raramente utilizzate nella pratica clinica (p. es., zidovudina (ZDV) e stavudina [d4T]).
Le combinazioni farmacologiche spesso incrementano il rischio che ciascun farmaco possa provocare effetti avversi. I possibili meccanismi comprendono i seguenti:
Il metabolismo epatico degli inibitori della proteasi da parte del citocromo P-450: il risultato è un ridotto metabolismo (e un aumento dei livelli) di altri farmaci.
Tossicità cumulative: per esempio, associazioni di inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa di prima generazione, come stavudina (d4T) e didanosina, aumentano l'incidenza di effetti collaterali avversi di tipo metabolico e di neuropatia periferica. Inoltre, l'uso di un tenofovir disoproxil fumarato in un regime potenziato con ritonavir aumenta i livelli plasmatici di tenofovir disoproxil e, nei pazienti suscettibili con determinate comorbilità, causa disfunzione renale.
Molti farmaci possono interferire con gli antiretrovirali. Il bictegravir coformulato è controindicato quando co-somministrato con un trattamento della tubercolosi contenente rifampicina o rifabutina. I livelli di bictegravir diminuiscono troppo a causa dell'effetto induttore della rifampicina/rifabutina e predispongono al rischio di insuccesso virale contro l'HIV (vedi Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents: Drug-Drug Interactions); così, le interazioni devono sempre essere controllate prima di iniziare qualsiasi nuovo farmaco.
Oltre alle interazioni tra farmaci, i seguenti influenzano l'attività di alcuni farmaci antiretrovirali e devono essere evitati:
Succo di pompelmo, che inibisce un enzima nel tratto gastrointestinale che degrada l'inibitore delle proteasi saquinavir e quindi aumenta la biodisponibilità di saquinavir
Erba di San Giovanni (iperico), che può migliorare il metabolismo degli inibitori delle proteati e degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa e quindi diminuire i livelli plasmatici dell'inibitore della proteasi e degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa
Effetti avversi degli antiretrovirali
I farmaci antiretrovirali possono avere effetti avversi severi. Alcuni di questi, soprattutto anemia, epatite, insufficienza renale, pancreatite, e intolleranza al glucosio possono essere individuati mediante esami del sangue già in fase asintomatica. I pazienti devono essere controllati periodicamente, sia clinicamente che mediante un adeguato approccio laboratoristico (emocromo con formula; esami ematochimici per iperglicemia, ipertrigliceridemia, danno epatico e pancreatico, e funzionalità renale; esami delle urine), specialmente dopo che iniziano una nuova terapia o sviluppano sintomi inspiegabili.
Gli effetti metabolici si manifestano con sindromi correlate fra loro di lipodistrofia, iperlipidemia e insulino resistenza. Il grasso sottocutaneo viene comunemente ridistribuito dalla faccia e dalle estremità al tronco, al collo, al petto e all'addome, un effetto cosmetico in grado di stigmatizzare e causare notevole sconforto ai pazienti chiamato lipodistrofia. Iniezioni di collagene o di acido polilattico possono essere di aiuto per il trattamento delle rughe e scanalature del viso.
Obesità centrale, iperlipidemia e insulino resistenza, che insieme costituiscono la sindrome metabolica, aumentano il rischio di infarto miocardico, ictus e demenza.
Tutte le classi di antiretrovirali possono probabilmente causare questi effetti metabolici ma gli inibitori delle proteasi sono quelli più chiaramente coinvolti. Alcuni vecchi farmaci antiretrovirali, come ritonavir o d4T, comunemente hanno effetti metabolici. Altri, come tenofovir disoproxil fumarato, etravirina, atazanavir o darunavir (anche in combinazione con ritonavir a basso dosaggio), raltegravir e maraviroc, sembrano avere piccoli o minimi effetti sui livelli di lipidi.
I meccanismi degli effetti metabolici sembrano essere multipli; uno di questi è la tossicità mitocondriale. Il rischio di effetti metabolici (maggiore con inibitori della proteasi) e di tossicità mitocondriale (più alto con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa) varia a seconda della classe di farmaci e dei farmaci nelle diverse classi (p. es., tra gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, la probabilità maggiore si riscontra con stavudina d4T).
Gli effetti metabolici sono dose-dipendenti e spesso iniziano durante i primi 1-2 anni di trattamento. L'acidosi lattica è infrequente ma può essere letale.
La steatosi epatica non alcolica (Nonalcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) viene sempre più riconosciuta tra i pazienti che vivono con l'HIV. Alcuni farmaci antiretrovirali di prima generazione hanno causato la steatosi e, al diminuire del loro uso, l'incidenza di steatosi è diminuita. Nondimeno, anche con i farmaci antiretrovirali di nuova generazione, sembra esserci il rischio di steatosi.
Gli effetti a lungo termine e la gestione ottimale delle alterazioni metaboliche non sono chiari. Possono essere utili farmaci ipolipemizzanti (statine) e farmaci che aumentino la sensibilità insulinica (glitazonici). Ai pazienti deve essere consigliato di mantenere una dieta sana e un'attività fisica regolare come modi per contribuire a promuovere la salute. (Vedi anche le raccomandazioni dell'HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America e dell'Adult AIDS Clinical Trials Group: Guidelines for the evaluation and management of dyslipidemia in HIV-infected adults receiving antiretroviral therapy.)
Le complicanze ossee della terapia antiretrovirale comprendono osteopenia e osteoporosi asintomatiche, piuttosto frequenti. Raramente, la necrosi avascolare di grandi articolazioni quali anca e spalla provoca dolore acuto e disfunzionalità articolare. I meccanismi alla base delle complicanze ossee sono poco conosciuti.
Image courtesy of Dr. Edward R. Cachay.
© Springer Science+Business Media
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Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria
I pazienti che iniziano la terapia antiretrovirale talvolta riferiscono un deterioramento clinico, nonostante l'incremento nella conta dei CD4 e la soppressione virale nel plasma, dovuto alla reazione immunitaria contro le infezioni opportunistiche subcliniche o agli antigeni microbici residui dopo il trattamento di successo delle infezioni opportunistiche (vedi sindrome infiammatoria da immunoricostituzione per una trattazione più dettagliata).
Interruzione della terapia antiretrovirale
L'interruzione della terapia antiretrovirale di solito è sicura se tutti i farmaci vengono arrestati simultaneamente, ma i livelli di farmaci metabolizzati lentamente (p. es., nevirapina) possono rimanere elevati e aumentare il così rischio di resistenza. L'interruzione può essere necessaria per il trattamento di malattie intercorrenti o se la tossicità da farmaci è intollerabile o necessita di rivalutazione. Dopo interruzione per individuare quale farmaco sia responsabile della tossicità, la reintroduzione della maggior parte dei farmaci in regime di monoterapia per pochi giorni può essere tollerata.
Consigli ed errori da evitare
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NOTA: la più importante eccezione è l'abacavir; i soggetti che hanno presentato febbre o rash nel corso di una precedente esposizione ad abacavir possono sviluppare reazioni di ipersensibilità gravi e potenzialmente fatali alla riesposizione. Il rischio di una reazione avversa all'abacavir è 100 volte più alto nei pazienti con HLA-B*57:01, che può essere rilevato dai test genetici.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
Primary Care Guidelines for the Management of Persons Infected with Human Immunodeficiency Virus: 2020 Update by the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America: Evidence-based guidelines for the management of people infected with HIV
