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Neoplasia endocrina multipla, tipo 2A

(MEN 2; Adenomatosi endocrina multipla di tipo 2; Sindrome di Sipple)

Di

Patricia A. Daly

, MD, University of Virginia;


Lewis Landsberg

, MD, Northwestern University Feinberg School of Medicine

Ultima modifica dei contenuti mar 2019
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Risorse sull’argomento

La neoplasia endocrina multipla di tipo 2A è una sindrome ereditaria caratterizzata dalla presenza di carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma, iperplasia delle paratiroidi o adenomi (che causano iperparatiroidismo), e occasionalmente da amiloidosi cutanea lichenoide. Le caratteristiche cliniche dipendono dagli elementi ghiandolari interessati. Il carcinoma midollare familiare della tiroide è una variante distinta di neoplasia multiendocrina di tipo 2A. La diagnosi implica l'esame genetico. I test ormonali e radiologici aiutano nel localizzare le masse tumorali, che vengono rimosse chirurgicamente quando è possibile.

Mutazioni nel proto-oncogene RET sul cromosoma 10 sono state identificate nella neoplasia multiendocrina di tipo 2A, neoplasia multiendocrina di tipo 2B e nel carcinoma midollare familiare tiroideo. La proteina RET è un recettore tirosin-chinasi; la neoplasia multiendocrina di tipo 2A e le mutazioni che inducono carcinoma midollare familiare tiroideo causano l'attivazione di determinate vie intracellulari.

Sintomatologia

Le caratteristiche cliniche dipendono dal tipo di tumore presente (vedi tabella Condizioni associate con sindromi da neoplasia endocrina multipla).

Tiroide

Pressoché tutti i pazienti presentano un carcinoma midollare della tiroide. Il tumore generalmente si sviluppa durante l'infanzia e inizia con un'iperplasia delle cellule parafollicolari C della tiroide. I tumori sono spesso multicentrici.

Surrene

Il feocromocitoma solitamente si origina dalle ghiandole surrenali. Il feocromocitoma è presente nel 40-50% dei pazienti che hanno familiarità per la neoplasia multiendocrina di tipo 2A, in alcune famiglie il feocromocitoma è responsabile del 30% dei decessi. Diversamente dal feocromocitoma sporadico, il tipo familiare, nell'ambito della neoplasia multiendocrina di tipo 2A, inizia con un'iperplasia midollare surrenalica ed è multicentrico e bilaterale in > 50% dei casi. I feocromocitomi a localizzazione extrasurrenalica sono rari. I feocromocitomi sono quasi sempre benigni, ma alcuni tendono a recidivare localmente.

I feocromocitomi che si sviluppano nell'ambito di una neoplasia multiendocrina di tipo 2A (e neoplasia multiendocrina di tipo 2B), di solito producono adrenalina in quantità sproporzionata rispetto alla noradrenalina, in contrasto con i casi sporadici.

La crisi ipertensiva secondaria al feocromocitoma è un sintomo comune. Nei pazienti con neoplasia multiendocrina di tipo 2A con feocromocitoma, l'ipertensione di solito è più parossistica che persistente, al contrario di quanto avviene di solito nei casi sporadici. I pazienti con feocromocitoma possono avere palpitazioni parossistiche, inquietudine, cefalea o sudorazione; molti sono asintomatici.

Paratiroide

Il 10-20% dei pazienti manifesta iperparatiroidismo (che può essere presente da molto tempo), con ipercalcemia, nefrolitiasi, nefrocalcinosi o insufficienza renale. L'iperparatiroidismo è spesso sostenuto dal coinvolgimento di più ghiandole che possono presentare iperplasia diffusa o adenomi multipli. Nella neoplasia multiendocrina di tipo 2A le alterazioni paratiroidee possono anche essere di lieve entità.

Altre manifestazioni

In alcune neoplasie multiendocrine di tipo 2A familiari è presente nella regione interscapolare o sulle superfici estensorie un'amiloidosi cutanea lichenoide, pruriginosa, desquamante con papule. La malattia di Hirschsprung è presente nel 2-5% dei pazienti con neoplasia multiendocrina di tipo 2A.

Diagnosi

  • Sospetto clinico

  • Test genetici

  • Ca sierico e paratormone, metanefrina libera nel plasma e livelli di catecolamine urinarie

  • Localizzazione del feocromocitoma con RM o TC

Molti casi sono identificati durante lo screening dei familiari di casi noti. La neoplasia multiendocrina di tipo 2A va sospettata nei pazienti con feocromocitoma bilaterale o che presentano almeno 2 delle sue tipiche manifestazioni endocrine. La diagnosi può essere confermata dall'esame genetico. Sebbene solo il 25% dei casi di carcinoma midollare della tiroide sia familiare, l'effettuazione di test genetici in soggetti con carcinoma midollare tiroideo visibilmente sporadico deve essere presa in considerazione se i pazienti hanno < 35 anni, se i tumori sono bilaterali o multicentrici, o in presenza di sospetta familiarità; alcuni esperti raccomandano test genetici per mutazioni germinali RET in tutti i pazienti con carcinoma midollare tiroideo di nuova diagnosi (1).

Siccome il feocromocitoma può essere asintomatico, la sua esclusione può essere difficile. I test più sensibili sono le misurazioni delle metanefrine libere plasmatiche e le catecolamine urinarie frazionate (particolarmente l' adrenalina).

La TC o la RM sono utili ai fini della localizzazione del feocromocitoma o dell'accertamento della presenza di lesioni bilaterali.

L'iperparatiroidismo viene diagnosticato mediante il rilievo di ipercalcemia, ipofosfatemia e dell'aumento del livello di paratormone.

Screening

Lo screening genetico dei familiari dei pazienti con neoplasia multiendocrina di tipo 2A è ormai il test diagnostico di scelta; la disponibilità di tali test ha reso obsoleto lo screening biochimico prima impiegato per il carcinoma midollare tiroideo. La specifica mutazione del gene RET preannuncia anche caratteristiche fenotipiche come l'aggressività del carcinoma midollare della tiroide e la presenza di altre endocrinopatie, quindi è importante nella gestione clinica; tuttavia, altri fattori, come l'età avanzata all'esordio e lo stadio tumorale più elevato al momento della diagnosi, possono essere più predittivi dell'aggressività della malattia (2). La diagnosi genetica preimpianto e prelievi dei villi coriali o l'amniocentesi sono stati utilizzati per la diagnosi prenatale.

Tra i familiari dei pazienti affetti lo screening annuale per l'iperparatiroidismo e il feocromocitoma deve cominciare precocemente durante l'infanzia e proseguire indefinitamente. Lo screening per l'iperparatiroidismo implica la misurazione dei livelli del calcio sierico. Lo screening per il feocromocitoma comprende la ricerca anamnestica dei sintomi, la conta delle pulsazioni e della pressione arteriosa e le analisi di laboratorio.

Riferimenti relativi alla diagnosi

  • 1. Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al: American Thyroid Association Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid  25(6):567–610, 2015.

  • 2. Voss RK, Feng L, Lee JE, et al: Medullary thyroid carcinoma in MEN2A: ATA moderate- or high-risk RET mutations do not predict disease aggressiveness. J Clin Endocrinol Metab 102(8):2807–2813, 2017.

Trattamento

  • Asportazione chirurgica di tumori identificati

  • Tiroidectomia profilattica

In un paziente che si presenta con un feocromocitoma e con un contemporaneo carcinoma midollare della tiroide o un iperparatiroidismo, il feocromocitoma deve essere rimosso per primo; anche se asintomatico, perché esso accresce notevolmente il rischio durante gli altri interventi chirurgici. L'adrenalectomia laparoscopica, che ha una morbilità inferiore, è preferibile alla laparotomia aperta. Poiché i feocromocitomi bilaterali sono comuni, la chirurgia a risparmio surrenalico può essere appropriata in alcuni pazienti (1).

La chirurgia per il carcinoma midollare della tiroide deve comprendere la tiroidectomia totale e la dissezione dei linfonodi del compartimento centrale, con ulteriore dissezione dei linfonodi se indicata sulla base dell'imaging preoperatorio. La valutazione post-chirurgica per la malattia residua o ricorrente deve comprendere la misurazione della calcitonina sierica e l'imaging con ecografia del collo e, quando indicato, TC o RM del collo e del torace, scansione ossea o PET (positron emission tomography).

Una volta che il carcinoma midollare della tiroide ha metastatizzato, gli inibitori della tirosin-chinasi, tra cui cabozantinib e vandetanib, possono allungare la sopravvivenza. Gli studi clinici di altri inibitori della tirosin-chinasi di carcinoma midollare della tiroide metastatico sono in corso. La chemioterapia citotossica e la radioterapia sono in gran parte inefficaci nel prolungare la sopravvivenza, ma possono rallentare la progressione della malattia. La radioterapia a fascio esterno adiuvante postoperatoria deve essere considerata nei pazienti ad alto rischio di recidiva locale e in quelli a rischio di ostruzione delle vie aeree. Alcuni studi hanno dimostrato l'allungamento della sopravvivenza con immunoterapia (p. es., i vaccini tumorali derivati o cellule tumorali transfettanti) e radioimmunoterapia (p. es., gli anticorpi monoclonali radiomarcati).

Quando i test genetici identificano un bambino come portatore di una mutazione RET, è consigliata la tiroidectomia profilattica. A seconda della particolare mutazione, può essere indicata la tiroidectomia profilattica fin dai primi mesi di vita. Il carcinoma midollare della tiroide può essere curato o prevenuto mediante tiroidectomia precoce.

Il disagio psicologico sembra essere comune e cronico nei pazienti con neoplasia endocrina multipla di tipo 2. I fattori contribuenti comprendono una bassa quantità di informazioni sulla malattia, avere figli con la mutazione, il numero di interventi chirurgici e la presenza di comorbilità; si raccomanda una valutazione psicologica per identificare e trattare gli individui affetti (2).)

Riferimenti relativi al trattamento

  • 1. Castinetti F, Qi XP, Walz AL, et al: Outcomes of adrenal-sparing surgery or total adrenalectomy in phaeochromocytoma associated with multiple endocrine neoplasia type 2: An international retrospective population-based study. Lancet Oncol 15(6):648–655, 2014.

  • 2. Rodrigues KC, Toledo RA, Coutinho FL, et al: Assessment of depression, anxiety, quality of life, and coping in long-standing multiple endocrine neoplasia type 2 patients. Thyroid 27(5):693–706, 2017.

Punti chiave

  • La maggior parte dei pazienti con neoplasia endocrina multipla di tipo 2A presenta un carcinoma midollare tiroideo, che ha esordio solitamente nell'età giovanile.

  • Altre manifestazioni sono quelle dovute all'eccesso di ormone, in particolare a causa dell'ipertensione da feocromocitoma e ipercalcemia da iperparatiroidismo.

  • I pazienti devono eseguire test genetici per mutazioni del prito-oncogene RET e valutazione clinica per altri tumori della sindrome.

  • I tumori sono asportati quando possibile, a partire dal feocromocitoma.

  • La tiroidectomia profilattica è raccomandata.

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