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Neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A (MEN 2A)

(Neoplasia endocrina multipla di tipo 2; Adenomatosi endocrina multipla di tipo 2; Sindrome di Sipple)

Di

Lawrence S. Kirschner

, MD, PhD, The Ohio State University;


Pamela Brock

, MS, CGC, The Ohio State University

Revisionato/Rivisto giu 2023
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Risorse sull’argomento

La neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A (MEN 2A) è una sindrome autosomica dominante caratterizzata dalla presenza di carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma, iperplasia delle paratiroidi o adenomi (che causano iperparatiroidismo), e occasionalmente da amiloidosi cutanea lichenoide. Le caratteristiche cliniche dipendono dagli elementi ghiandolari interessati. Il carcinoma midollare familiare della tiroide è una variante distinta di neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A. La diagnosi è confermata dal test genetico. I test ormonali e radiologici aiutano nel localizzare le masse tumorali, che vengono rimosse chirurgicamente quando è possibile.

Sintomatologia della neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A

Le caratteristiche cliniche dipendono dal tipo di tumore presente (vedi tabella ).

Tiroide

Pressoché tutti i pazienti presentano un carcinoma midollare della tiroide Carcinoma midollare tiroideo Esistono 4 tipi di cancro della tiroide. La maggior parte dei tumori tiroidei si manifesta come un nodulo asintomatico. Di rado, metastasi linfonodali, polmonari o ossee causano la sintomatologia... maggiori informazioni . Il tumore generalmente si sviluppa durante l'infanzia e inizia con un'iperplasia delle cellule parafollicolari C della tiroide. I tumori sono spesso multicentrici.

Surrene

Il feocromocitoma Feocromocitoma Il feocromocitoma è un tumore delle cellule cromaffini che secernono catecolamine, tipicamente localizzato nei surreni. Esso provoca ipertensione persistente o parossistica. La diagnosi si basa... maggiori informazioni solitamente si origina dalle ghiandole surrenali. Il feocromocitoma si verifica nel 40-50% dei soggetti affetti da una neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A. Diversamente dal feocromocitoma sporadico, il tipo familiare, nell'ambito della neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A, inizia con un'iperplasia midollare surrenalica ed è multicentrico e bilaterale in > 50% dei casi. I feocromocitomi a localizzazione extrasurrenalica sono rari. I feocromocitomi sono quasi sempre benigni, ma alcuni tendono a recidivare localmente e hanno una significativa morbilità e mortalità.

I feocromocitomi che si sviluppano nell'ambito di una neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A (e neoplasia endocrina multipla di tipo 2B Neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2B (MEN 2B) La neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) tipo 2B (MEN 2B) è una sindrome autosomica dominante caratterizzata da carcinoma midollare tiroideo, feocromocitoma, neuromi mucosi multipli, ganglioneuromi... maggiori informazioni Neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2B (MEN 2B) ), di solito producono adrenalina in quantità sproporzionata rispetto alla noradrenalina, in contrasto con i casi sporadici.

La crisi ipertensiva Emergenze ipertensive Un'emergenza ipertensiva è l'ipertensione grave (spesso definita come una pressione arteriosa sistolica ≥ 180 mmHg e/o una pressione diastolica ≥ 120 mmHg) con segni di danni agli organi bersaglio... maggiori informazioni secondaria al feocromocitoma è un sintomo comune. Nei pazienti con neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A con feocromocitoma, l'ipertensione di solito è più parossistica che persistente, al contrario di quanto avviene di solito nei casi sporadici. I pazienti con feocromocitoma possono avere palpitazioni parossistiche, inquietudine, cefalea o sudorazione; molti sono asintomatici.

Paratiroide

Altre manifestazioni

In alcune neoplasie multiendocrine (MEN o NEM) di tipo 2A familiari è presente nella regione interscapolare o sulle superfici estensorie un'amiloidosi cutanea lichenoide, pruriginosa, desquamante con papule. La malattia di Hirschsprung Malattia di Hirschsprung La malattia di Hirschsprung è un'anomalia congenita costituita da un fallimento della colonizzazione neuronale (e quindi da un fallimento dell'innervazione) dell'intestino inferiore, di solito... maggiori informazioni Malattia di Hirschsprung è presente nel 2-5% dei pazienti con neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A.

Diagnosi della neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A

  • Calcitonina sierica per il carcinoma midollare della tiroide

  • Calcio sierico, calcio urinario delle 24 h e paratormone per l'iperparatiroidismo

  • Livelli di metanefrine plasmatiche libere o di catecolamine e metanefrine urinarie per il feocromocitoma

  • Ecografia del collo, con immaging supplementare se necessario

  • Localizzazione del feocromocitoma con RM o TC

  • Test genetici

La calcitonina sierica è un buon marker per la presenza di carcinoma midollare della tiroide e può anche essere utilizzata come biomarcatore per seguire la risposta e/o la progressione della malattia.

L'imaging del collo per la localizzazione di masse all'interno della tiroide e delle ghiandole paratiroidi deve iniziare con un'ecografia seguita da TC, RM o scintigrafia radioisotopica, se necessario. La TC o la RM sono utili ai fini della localizzazione del feocromocitoma o dell'accertamento della presenza di lesioni bilaterali.

Molti casi sono identificati durante lo screening dei familiari di casi noti. La neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A va sospettata nei pazienti con feocromocitoma Feocromocitoma Il feocromocitoma è un tumore delle cellule cromaffini che secernono catecolamine, tipicamente localizzato nei surreni. Esso provoca ipertensione persistente o parossistica. La diagnosi si basa... maggiori informazioni bilaterale o che presentano almeno 2 delle sue tipiche manifestazioni endocrine. La diagnosi può essere confermata dal test genetico. Anche se solo il 25% dei casi di carcinoma midollare della tiroide Carcinoma midollare tiroideo Esistono 4 tipi di cancro della tiroide. La maggior parte dei tumori tiroidei si manifesta come un nodulo asintomatico. Di rado, metastasi linfonodali, polmonari o ossee causano la sintomatologia... maggiori informazioni è familiare, i test genetici devono essere eseguiti in tutti i pazienti con carcinoma midollare della tiroide. Le mutazioni di RET si riscontrano praticamente in tutti i pazienti con carcinoma midollare della tiroide familiare, ma hanno un'incidenza che va fino a circa il 7% nei casi apparentemente sporadici (1 Riferimenti relativi alla diagnosi La neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A (MEN 2A) è una sindrome autosomica dominante caratterizzata dalla presenza di carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma, iperplasia... maggiori informazioni Riferimenti relativi alla diagnosi ).

Screening genetico

Lo screening genetico dei familiari dei pazienti con neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A è il test diagnostico di scelta; la disponibilità di tali test ha reso obsoleto lo screening biochimico prima impiegato per il carcinoma midollare tiroideo. La specifica mutazione del gene RET preannuncia anche caratteristiche fenotipiche come l'aggressività del carcinoma midollare della tiroide e la presenza di altre endocrinopatie, quindi è importante nella gestione clinica; tuttavia, altri fattori, come l'età avanzata all'esordio e lo stadio tumorale più elevato al momento della diagnosi, possono essere più predittivi dell'aggressività della malattia (2 Riferimenti relativi alla diagnosi La neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A (MEN 2A) è una sindrome autosomica dominante caratterizzata dalla presenza di carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma, iperplasia... maggiori informazioni Riferimenti relativi alla diagnosi ).

Riferimenti relativi alla diagnosi

  • 1. Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al: American Thyroid Association Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid 25(6):567–610, 2015.

  • 2. Voss RK, Feng L, Lee JE, et al: Medullary thyroid carcinoma in MEN2A: ATA moderate- or high-risk RET mutations do not predict disease aggressiveness. J Clin Endocrinol Metab 102(8):2807–2813, 2017.

Trattamento della neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A

  • Asportazione chirurgica di tumori identificati

  • Tiroidectomia profilattica

In un paziente che si presenta con un feocromocitoma Diagnosi Il feocromocitoma è un tumore delle cellule cromaffini che secernono catecolamine, tipicamente localizzato nei surreni. Esso provoca ipertensione persistente o parossistica. La diagnosi si basa... maggiori informazioni e con un contemporaneo carcinoma midollare della tiroide Carcinoma midollare tiroideo Esistono 4 tipi di cancro della tiroide. La maggior parte dei tumori tiroidei si manifesta come un nodulo asintomatico. Di rado, metastasi linfonodali, polmonari o ossee causano la sintomatologia... maggiori informazioni o un iperparatiroidismo Diagnosi L'iperparatiroidismo si verifica quando una o più ghiandole paratiroidi diventano iperattive, causando elevati livelli sierici di paratormone e portando a ipercalcemia. I pazienti possono essere... maggiori informazioni , il feocromocitoma deve essere rimosso per primo; anche se asintomatico, perché esso accresce notevolmente il rischio durante gli altri interventi chirurgici (1 Riferimenti relativi al trattamento La neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A (MEN 2A) è una sindrome autosomica dominante caratterizzata dalla presenza di carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma, iperplasia... maggiori informazioni  Riferimenti relativi al trattamento ). I pazienti sottoposti a resezione di un feocromocitoma devono ricevere un adeguato blocco alfa (utilizzando in genere la fenossibenzamina, la doxazosina o la prazosina) prima dell'intervento chirurgico. L'adrenalectomia laparoscopica, che ha una morbilità inferiore, è preferibile alla laparotomia aperta. Poiché i feocromocitomi bilaterali sono comuni, la chirurgia a risparmio surrenalico può essere appropriata in alcuni pazienti (2 Riferimenti relativi al trattamento La neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A (MEN 2A) è una sindrome autosomica dominante caratterizzata dalla presenza di carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma, iperplasia... maggiori informazioni  Riferimenti relativi al trattamento ).

La chirurgia per il carcinoma midollare della tiroide deve comprendere la tiroidectomia totale e la dissezione dei linfonodi del compartimento centrale, con ulteriore dissezione dei linfonodi se indicata sulla base dell'imaging preoperatorio. La valutazione post-chirurgica per la malattia residua o ricorrente deve comprendere la misurazione della calcitonina sierica e l'imaging con ecografia del collo e, quando indicato, TC o RM del collo e del torace, scintigrafia ossea o PET (positron emission tomography).

Una volta che il carcinoma midollare della tiroide ha metastatizzato, gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI), tra cui selpercatinib, cabozantinib e vandetanib, possono allungare la sopravvivenza. Gli studi clinici di altri inibitori della tirosin-chinasi (TKI) per il carcinoma midollare della tiroide metastatico sono in corso (3 Riferimenti relativi al trattamento La neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A (MEN 2A) è una sindrome autosomica dominante caratterizzata dalla presenza di carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma, iperplasia... maggiori informazioni  Riferimenti relativi al trattamento ). La chemioterapia citotossica e la radioterapia sono in gran parte inefficaci nel prolungare la sopravvivenza, ma possono rallentare la progressione della malattia. La radioterapia a fascio esterno adiuvante postoperatoria deve essere considerata nei pazienti ad alto rischio di recidiva locale e in quelli a rischio di ostruzione delle vie aeree. Alcuni studi hanno dimostrato l'allungamento della sopravvivenza con immunoterapia (p. es., i vaccini tumorali derivati o cellule tumorali transfettanti) e radioimmunoterapia (p. es., gli anticorpi monoclonali radiomarcati).

Quando i test genetici identificano un bambino come portatore di una mutazione RET, è consigliata la tiroidectomia profilattica. A seconda della particolare mutazione, può essere indicata la tiroidectomia profilattica fin dai primi mesi di vita. Il carcinoma midollare della tiroide può essere curato o prevenuto mediante tiroidectomia precoce. Vi è una correlazione genotipo-fenotipo nei pazienti con mutazioni di RET che possono fornire informazioni sull'età di insorgenza e sul decorso clinico del carcinoma midollare della tiroide e questo impatta i momenti dell'intervento chirurgico per un bambino affetto.

Il disagio psicologico sembra essere comune e cronico nei pazienti con neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2. I fattori contribuenti comprendono una bassa quantità di informazioni sulla malattia, avere figli con la mutazione, il numero di interventi chirurgici e la presenza di comorbilità; si raccomanda una valutazione psicologica per identificare e trattare gli individui affetti (4 Riferimenti relativi al trattamento La neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A (MEN 2A) è una sindrome autosomica dominante caratterizzata dalla presenza di carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma, iperplasia... maggiori informazioni  Riferimenti relativi al trattamento ).

Riferimenti relativi al trattamento

  • 1. Wells SA Jr: Advances in the management of MEN2: From improved surgical and medical treatment to novel kinase inhibitors. Endocr Relat Cancer 25:T1–T13, 2018.

  • 2. Castinetti F, Qi XP, Walz AL, et al: Outcomes of adrenal-sparing surgery or total adrenalectomy in phaeochromocytoma associated with multiple endocrine neoplasia type 2: An international retrospective population-based study. Lancet Oncol 15(6):648–655, 2014.

  • 3. Okafor C, Hogan J, Raygada M, et al: Update on Targeted Therapy in Medullary Thyroid Cancer. Front Endocrinol (Lausanne). 12:708949, 2021. doi:10.3389/fendo.2021.708949

  • 4. Rodrigues KC, Toledo RA, Coutinho FL, et al: Assessment of depression, anxiety, quality of life, and coping in long-standing multiple endocrine neoplasia type 2 patients. Thyroid 27(5):693–706, 2017.

Punti chiave

  • La maggior parte dei pazienti con neoplasia endocrina multipla di tipo 2A presenta un carcinoma midollare tiroideo, che ha esordio solitamente nell'età giovanile.

  • Altre manifestazioni sono quelle dovute all'eccesso di ormone, in particolare a causa dell'ipertensione da feocromocitoma e ipercalcemia da iperparatiroidismo.

  • I pazienti devono eseguire test genetici per mutazioni del proto-oncogene RET e valutazione clinica per altri tumori della sindrome.

  • I tumori sono asportati quando possibile, a partire dal feocromocitoma.

  • È raccomandata la tiroidectomia profilattica; i momenti dell'intervento possono essere influenzati dalla specifica mutazione.

Per ulteriori informazioni

Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.

  • Saravana-Bawan B, Pasternak JD. Multiple endocrine neoplasia 2: an overview. Ther Adv Chronic Dis 2022;13:20406223221079246. Pubblicato il 25/02/22. doi:10.1177/20406223221079246

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