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Neoplasia endocrina multipla, tipo 1

(Adenomatosi endocrina multipla di tipo I; Sindrome di Wermer)

Di

Patricia A. Daly

, MD, University of Virginia;


Lewis Landsberg

, MD, Northwestern University Feinberg School of Medicine

Ultima modifica dei contenuti mar 2019
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La neoplasia endocrina multipla di tipo 1 è una sindrome ereditaria caratterizzata dalla presenza di iperplasie e a volte di adenomi delle ghiandole paratiroidi, tumori delle cellule insulari pancreatiche (noti anche come tumori neuroendocrini del pancreas), e/o tumori della ghiandola ipofisaria. Gastrinomi duodenali, tumori carcinoidi del tratto intestinale anteriore (dalla bocca al duodeno), adenomi surrenalici benigni, e lipomi si verificano anche. Le caratteristiche cliniche più frequenti comprendono l'iperparatiroidismo e l'ipercalcemia asintomatica. L'analisi genetica viene impiegata per individuare i portatori della mutazione. La diagnosi si ottiene con gli esami ormonali e test di imaging. I tumori vengono rimossi chirurgicamente quando possibile.

La neoplasia multiendocrina di tipo 1 è causata da una mutazione inattivante del gene che codifica per la proteina nucleare menina; sono state identificate > 500 mutazioni di questo gene. L'esatta funzione della menina non è nota, ma sembra avere effetti di soppressione del tumore. Si ritiene che alcune mutazioni siano associate a un più alto tasso di sviluppo di tumori neuroendocrini del pancreas, a un più alto tasso di metastasi a distanza e a una malattia più aggressiva (1).

Circa il 40% dei casi di neoplasia multiendocrina di tipo 1 presenta tumori di tutte e 3 le ghiandole interessate:

  • Paratiroidi

  • Pancreas

  • Ipofisi

È praticamente possibile ognuna delle associazioni dei tumori e dei sintomi descritti più avanti. Un paziente con una mutazione genica neoplasia multiendocrina di tipo 1 e con uno dei tumori che caratterizzano la neoplasia multiendocrina di tipo 1, con il passare del tempo, è a rischio di sviluppare una qualsiasi delle altre neoplasie. L'età di esordio varia da 4 a 81 anni, ma il picco di incidenza è tra i 20-40 anni. Uomini e donne sono colpiti in egual misura.

Riferimento generale

  • 1. Perrier ND: From initial description by Wermer to present-day MEN1: What have we learned? World J Surg 42(4):1031–1035, 2018.

Sintomatologia

Le caratteristiche cliniche dipendono dalle ghiandole interessate (vedi tabella Condizioni associate con sindromi da neoplasia endocrina multipla).

Paratiroide

L'iperparatiroidismo è presente in 95% dei pazienti. Il sintomo più frequente è l'ipercalcemia asintomatica, ma circa il 25% dei pazienti mostra evidenza di nefrolitiasi o nefrocalcinosi. In contrasto con i casi sporadici di iperparatiroidismo, l'iperplasia diffusa, che è spesso asimmetrica, è tipica.

Pancreas

I tumori delle cellule insulari pancreatiche (noti anche come tumori neuroendocrini del pancreas) si verificano nel 30-90% dei pazienti. I tumori sono di solito multicentrici e qualche volta producono diversi ormoni. Gli adenomi multipli o l'iperplasia diffusa delle cellule insulari sono evenienze molto comuni; tali tumori possono derivare dall'intestino tenue piuttosto che dal pancreas. Circa il 30% di questi tumori è maligno e presenta metastasi locali o a distanza. I tumori insulari maligni dovuti alla sindrome neoplasia multiendocrina di tipo 1 hanno spesso un decorso più benigno rispetto ai tumori insulari maligni sporadici.

Il tumore enteropancreatico funzionale più comune nella neoplasia multiendocrina di tipo 1 è il gastrinoma, che può derivare dal pancreas e dal duodeno. Fino all'80% dei pazienti con neoplasia multiendocrina di tipo 1 ha diverse ulcere gastroduodenali a causa dell'aumento della secrezione acida gastrica stimolata dalla gastrina o dagli elevati livelli di gastrina senza sintomi.

L'insulinoma è il secondo tumore pancreatico funzionale più comune e può causare ipoglicemia a digiuno. I tumori sono spesso piccoli e multipli. L'età di esordio è spesso < 40 anni.

I tumori enteropancreatici non secernenti si riscontrano in circa 1/3 dei pazienti neoplasia multiendocrina di tipo 1. La maggior parte dei tumori delle cellule insulari, compresi i tumori non funzionanti, secerne polipeptide pancreatico. Anche se il significato clinico non è noto, il polipeptide pancreatico può essere utile per lo screening. La dimensione del tumore non funzionante è correlato al rischio di metastasi e di morte.

Meno comunemente, altri tumori enteropancreatici funzionali possono verificarsi nelle neoplasie multiendocrine di tipo 1. Nei tumori cellulari non beta si può sviluppare una grave diarrea secretoria, con conseguente deplezione di liquidi ed elettroliti. Questa sindrome caratterizzata da diarrea acquosa, ipokaliemia e acloridria (WDHA, [watery diarrhea, hypokalemia, and achlorhydria syndrome], o colera pancreatico) è stata attribuita al polipeptide intestinale vasoattivo, sebbene altri ormoni intestinali o secretagoghi (comprese le prostaglandine) possano contribuire a determinarla. Un'ipersecrezione di glucagone, somatostatina, cromogranina o calcitonina, una secrezione ectopica di ormone adrenocorticotropo o ormone a rilascio di corticotropina (che causa la sindrome di Cushing) e un'ipersecrezione di ormone stimolante il rilascio dell'ormone somatotropo (che causa acromegalia) possono a volte presentarsi nei tumori non beta-cellulari.

Ipofisi

I tumori ipofisari si manifestano nel 15-42% dei pazienti con neoplasia multiendocrina di tipo 1. Dal 25 al 90% sono prolattinomi. Circa il 25% dei tumori ipofisari secerne ormone della crescita o ormone della crescita e prolattina. L'eccesso di prolattina può causare galattorrea nelle donne affette, l'ormone della crescita in eccesso provoca acromegalia clinicamente indistinguibile dall'acromegalia sporadica. Circa il 3% dei tumori secernenti ormone adrenocorticotropo, causando il morbo di Cushing. La maggior parte dei rimanenti è non funzionante.

L'espansione locale del tumore può causare disturbi del visus, cefalea e ipopituitarismo.

I tumori ipofisari nei pazienti con neoplasia endocrina multipla 1 possono essere più grandi e comportarsi in modo più aggressivo e possono verificarsi in età più precoce rispetto ai tumori pituitari sporadici; tuttavia, un recente studio di coorte a lungo termine ha rilevato che i tumori pituitari associati a neoplasia multiendocrina di tipo 1 erano più indolenti, simili ai tumori pituitari sporadici (1).

Altre manifestazioni

I tumori carcinoidi, in particolare quelli derivanti dall'intestino primitivo embrionario (timo, polmoni, stomaco) si manifestano nel 5-15% dei pazienti con neoplasia multiendocrina di tipo 1. I carcinoidi timici sono più frequenti nei maschi affetti. Una sindrome da carcinoide può svilupparsi.

Gli adenomi surrenalici si verificano nel 10-20% dei pazienti e possono essere bilaterali.

L'iperplasia adenomatosa della tiroide si manifesta occasionalmente nei pazienti con neoplasia multiendocrina di tipo 1. La secrezione ormonale è raramente alterata, di conseguenza il significato di questa anomalia è piuttosto dubbio.

Possono anche svilupparsi lipomi multipli sottocutanei e viscerali, angiofibromi, meningiomi, ependimomi e collagenomi.

Riferimenti relativi ai sintomi

  • 1. de Laat JM, Dekkers OM, Pieterman CR, et al: Long-term natural course of pituitary tumors in patients with MEN1: Results from the Dutch MEN1 Study Group (DMSG). J Clin Endocrinol Metab 100(9):3288–3296, 2015.

Diagnosi

  • Test genetici

  • Valutazione clinica per individuare altri tumori della triade

  • Ca sierico, paratormone, gastrina, e livelli di prolattina

  • Localizzazione del tumore con la RM, TC, ecografia o 18F-FDG PET/CT

La sindrome da neoplasia multiendocrina di tipo 1 deve essere sospettata nel caso di pazienti affetti da tumore delle paratiroidi, del pancreas o dell'ipofisi, in particolare quelli con un'anamnesi familiare positiva per endocrinopatie. Lo screening deve essere preso in considerazione anche in individui con diagnosi di iperparatiroidismo diagnosticati prima dei 30 anni (1). Gli individui a rischio devono essere sottoposti a test genetici con sequenziamento del DNA diretto del gene per la neoplasia multiendocrina di tipo 1 e lo screening clinico per altri tumori della neoplasia multiendocrina di tipo 1 tra cui:

Se questo primo screening indica la presenza di alterazioni endocrine correlate a una neoplasia multiendocrina di tipo 1, devono essere eseguiti ulteriori esami di laboratorio o radiologici.

Un tumore gastrino-secernente duodenale o pancreatico non beta-cellulare viene diagnosticato dimostrando elevati livelli basali di gastrina nel plasma, un'esagerata risposta della gastrina all'infusione di calcio, nonché un aumento paradosso della gastrina dopo infusione di secretina. Un tumore pancreatico delle cellule beta, secernenti insulina, viene diagnosticato dimostrando la presenza di ipoglicemia a digiuno accompagnata da elevati livelli plasmatici di insulina. Un elevato livello basale di polipeptide pancreatico o di gastrina o un'eccessiva risposta di questi ormoni a un pasto standard possono essere i segni più precoci di coinvolgimento pancreatico.

L'ecografia o la TC possono aiutare a localizzare le neoplasie. Poiché questi tumori sono spesso di piccole dimensioni e difficili da localizzare, possono essere necessarie altre indagini (p. es., TC elica a spirale, angiografia, ecografia endoscopica, ecografia intraoperatoria). L'imaging toracico con PET (positron emission tomography) con fluoro-18 [18F]-deossiglucosio (18F-FDG)/TC può essere utile per distinguere i tumori neuroendocrini broncopolmonari dai noduli polmonari benigni e per identificare un carcinoide timico (2).

L'acromegalia viene diagnosticata nel caso di riscontro di elevati livelli di ormone somatotropo che non vengono soppressi dalla somministrazione di glucosio e di alti livelli sierici di insulin-like growth factor 1 = fattore di crescita insulino-simile 1 (somatomedina C).

Screening

Quando viene identificato un caso indice, per i parenti di 1o grado devono essere considerate le opzioni di uno screening genetico. Sebbene lo screening precoce presintomatico dei familiari di pazienti con neoplasia multiendocrina di tipo 1 non abbia mostrato di ridurre la morbilità o la mortalità, un recente ampio studio di coorte ha riportato un ritardo clinicamente rilevante tra la diagnosi del caso indice e la diagnosi nel resto della famiglia (3).

È anche disponibile la diagnosi genetica preimpianto sugli embrioni concepiti attraverso tecniche di riproduzione assistita.

Alcuni medici monitorano i portatori del gene eseguendo imaging di pancreas e ipofisi ogni 3-5 anni, anche se tale screening non ha dimostrato di migliorare i risultati.

Riferimenti di diagnosi

Trattamento

  • Escissione chirurgica quando possibile

  • Trattamento farmacologico dell'ipersecrezione ormonale

Il trattamento dell'iperparatiroidismo è principalmente chirurgico, con paratiroidectomia subtotale; tuttavia, l'iperparatiroidismo recidiva frequentemente. Octreotide e cinacalcete possono aiutare per il controllo delle recidive e per la persistente ipercalcemia postoperatoria.

Il prolattinoma è di solito controllato con agonisti della dopamina; altri tumori ipofisari sono trattati chirurgicamente.

I tumori insulari sono più difficili da gestire dal momento che le lesioni sono spesso piccole e difficili da individuare, le lesioni multiple sono frequenti, e la chirurgia spesso non è risolutiva. I tumori piccoli (< 2 cm) non funzionanti delle cellule insulari pancreatiche possono essere gestiti con una vigile attesa; il rischio di metastasi epatiche è significativamente più alto per i tumori > 3 cm (1).

Il trattamento di tumori gastrino-secernenti non beta-cellulari è complesso. Quando possibile, il tumore si trova e viene rimosso, anche se non è chiaro se la chirurgia riduca la probabilità di metastasi a distanza. Se la localizzazione è impossibile, il trattamento con un inibitore di pompa protonica può frequentemente fornire un controllo a lungo termine dei sintomi dell'ulcera gastroduodenale.

Se un singolo tumore non può essere diagnosticato in pazienti con insulinoma, si raccomanda una pancreatectomia subtotale con enucleazione di eventuali tumori palpabili localizzati nella testa del pancreas. Il diazossido o un analogo della somatostatina (octreotide, lanreotide) possono contribuire a trattare l'ipoglicemia. La streptozocina e altri farmaci citotossici possono alleviare i sintomi riducendo la massa tumorale.

Gli analoghi della somatostatina possono anche bloccare la secrezione di ormone da altri tumori pancreatici-nongastrina secernenti e sono ben tollerati. La terapia palliativa dei tumori pancreatici metastatici comprende chirurgia citoriduttiva epatica e chemioembolizzazione dell'arteria epatica. La streptozocina, la duxorubicina e altri farmaci citotossici possono alleviare i sintomi riducendo la massa tumorale.

Poiché i tumori della neoplasia multiendocrina di tipo 1 non si verificano contemporaneamente, i pazienti tendono ad avere una grande paura di un'insorgenza della malattia con tumori aggiuntivi in loro stessi o dell'inizio della malattia nei loro parenti. Gli studi indicano che ciò comporta una più bassa qualità della vita (misurata dal benessere emotivo e fisico), suggerendo che l'assistenza medica deve anche affrontare e trattare il carico psicologico di questa condizione (2).

Riferimenti relativi al trattamento

  • 1. Nell S, Verkooijen HM, Pieterman CRC, et al: Management of MEN1 related nonfunctioning pancreatic NETs: A shifting paradigm. Results from the Dutch MEN1 Study Group. Ann Surg 267(6):1155-1160, 2018.

  • 2. Leeuwaarde R Pieterman CRC, Bleiker EMA, et al: High fear of disease occurrence is associated with low quality of life in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: Results from the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 103(6): 2354–2361, 2018.

Punti chiave

  • Bisogna considerare la diagnosi di neoplasia multiendocrina di tipo 1 nei pazienti con tumori di tutte e 3 le ghiandole interessate: paratiroidi, pancreas e/o ipofisi.

  • Le principali manifestazioni cliniche sono quelle legate all'eccesso dell'ormone, in particolare all'ipercalcemia causata dall'iperparatiroidismo.

  • I pazienti devono eseguire test genetici del gene della neoplasia multiendocrina di tipo 1 e la valutazione clinica per altri tumori della sindrome.

  • I tumori sono asportati quando possibile, ma le lesioni sono spesso multiple e/o difficili da diagnosticare.

  • Talvolta l'eccesso di ormoni può essere controllato con i farmaci.

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