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Trattamento farmacologico del diabete mellito

Di

Erika F. Brutsaert

, MD, New York Medical College

Ultima modifica dei contenuti gen 2019
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Il trattamento generale del diabete per tutti i pazienti comporta cambiamenti nello stile di vita, compresi dieta ed esercizio fisico. Il monitoraggio regolare dei livelli di glucosio nel sangue è essenziale per prevenire le complicanze del diabete. (Vedi anche Diabete mellito.)

I pazienti con diabete mellito di tipo 1 sono trattati con insulina così come con la dieta e l'esercizio fisico.

I pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono spesso trattati inizialmente con dieta ed esercizio fisico. Se tali misure non sono sufficienti per il controllo glicemico, ai pazienti possono essere prescritti farmaci antiperglicemici orali, il glucagone per via iniettabile, come nel caso degli agonisti del recettore peptide-1 (GLP-1), l' insulina, o una combinazione di questi farmaci.

Ad alcuni pazienti con diabete, spesso vengono somministrati i bloccanti del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ACE-inibitori o sartani), le statine e l' aspirina per prevenire complicazioni.

Insulina

Il trattamento insulinico è necessario in tutti i pazienti con diabete mellito di tipo 1, che diventano chetoacidotici nel caso di una sua mancanza; è inoltre di aiuto per la gestione di molti pazienti con diabete mellito di tipo 2.

La sostituzione insulinica nel diabete mellito di tipo 1 deve idealmente mimare la funzione della cellula beta, utilizzando 2 tipi di insulina per soddisfare le esigenze basali e postprandiali (sostituzione fisiologica); tale approccio richiede una grande attenzione alla dieta, all'esercizio fisico e alle dosi e tempi di somministrazione dell' insulina.

Quando l' insulina è necessaria per i pazienti con diabete mellito di tipo 2, il controllo glicemico può essere spesso ottenuto con l' insulina basale combinata con farmaci antiperglicemici non a base di insulina, sebbene l' insulina prandiale possa essere necessaria in alcuni pazienti.

Con l'eccezione di casi di impiego regolare di insulina che viene somministrata EV in pazienti ospedalizzati, l' insulina viene quasi sempre somministrata sottocute. Di recente, è diventato disponibile anche un inalatore per l' insulina.

Preparazioni insuliniche

La maggior parte delle formulazioni insuliniche è, ormai, di tipo ricombinante, eliminando di fatto le reazioni allergiche al farmaco purificato da sorgenti animali, un tempo diffuse. Sono disponibili numerosi farmaci analoghi. Questi sono stati creati modificando la molecola di insulina umana che altera i tassi di assorbimento, la durata e il tempo d'azione.

I tipi di insulina sono generalmente suddivisi in base alla differente rapidità d'effetto e durata d'azione (vedi tabella Insorgenza, picco e durata d'azione delle formulazioni di insulina umana). Tuttavia, questi parametri variano nel singolo paziente e tra un paziente e l'altro a seconda di molti fattori (p. es., sede e tecnica di iniezione, quantità di grasso sottocutaneo, flusso sanguigno nella sede di iniezione).

Tabella
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Insorgenza, picco e durata d'azione delle formulazioni di insulina umana*

Preparazione dell' insulina

Insorgenza d'azione

Picco d'azione

Durata d'azione

Azione rapida

Lispro, aspart, glulisina

5-15 min

45-75 min

3-5 h

Inalato regolarmente

< 15 min

50 min

2-3 h

Breve durata d'azione

Regolare

30-60 min

2-4 h

6-8 h

Azione intermedia

Protamina neutra di Hagedorn (NPH)

Circa 2 h

4-12 h

18-26 h

500 unità regolare

30 min

4-8 h

13-24 h

Lunga durata d'azione

Glargina

3-4 h

Nessun picco

24 h

Insulina U-300 glargina

6 h

Nessun picco

24 h

Detemir

1-2 h

Nessun picco

14-24 h

Degludec

1-2 h

Nessun picco

> 40 h

Premiscelate

70% protamina neutra di Hagedorn/30% regolare

30-60 min

Doppio (protamina neutra di Hagedorn & regolare)

10-16 h

50% NPL/50% lispro

30-60 min

Doppio (NPL [neutral protamine lispro] & lispro)

10-16 h

75% NPL/25% lispro

5-15 min

Doppio (NPL [neutral protamine lispro] & lispro)

10-16 h

70% NPA/30% aspart

5-15 min

Doppio (NPA e aspart)

10-16 h

70% Degludec/30% aspart

15 min

Doppio (degludec/aspart)

> 40 h

*I tempi sono approssimativi, presuppongono la somministrazione sottocute e possono variare a seconda della tecnica d'iniezione e di fattori che influenzano l'assorbimento.

La lispro e l'aspart sono disponibili anche in formulazioni premiscelate con insuline a durata d'azione intermedia.

La protamina neutra di Hagedorn esiste anche in forma premiscelata (protamina neutra di Hagedorn/regolare).

NPA = protamina neutra aspart; NPH = protamina neutra di Hagedorn; NPL = protamina neutra lispro (neutral protamine lispro).

Le insuline ad azione rapida, comprese lispro e aspart, sono rapidamente assorbite poiché l'inversione di una coppia di aminoacidi impedisce alla molecola insulinica di associarsi in dimeri e polimeri. Esse iniziano a ridurre la glicemia spesso entro 15 min, ma hanno una breve durata di azione (< 4 h). Queste insuline trovano l'impiego ideale ai pasti, per controllare i picchi postprandiali di glicemia. L'insulina normale per inalazione è una nuova insulina ad azione rapida che si assume ai pasti.

L'insulina regolare ha un'insorgenza d'azione leggermente più lenta (30-60 min) rispetto a quella di lispro e aspart, ma dura più a lungo (6-8 h). È la sola forma d' insulina per l'uso EV.

La protamina neutra di Hagedorn (insulina isofano) ha una durata d'azione intermedia; inizio d'azione è di circa 2 h dopo l'iniezione, l'effetto di picco è di 4 a 12 h dopo l'iniezione, e la durata di azione va dalle 18 alle 26 h. L' insulina regolare concentrata U-500 ha un picco e una durata d'azione simili (picco da 4 a 8 h, durata da 13 a 24 h) e può essere somministrata 2-3 volte/die.

L'insulina a lungo rilascio, l' insulina glargina, l' insulina detemir e l' insulina U-300 glargina, a differenza della protamina neutra di Hagedorn, non hanno un picco d'azione evidenziabile e forniscono un effetto basale della durata di circa 24 h. L' insulina degludec (un'altra insulina lenta) ha una durata d'azione ancora più lunga di oltre 40 h. Viene dosata ogni giorno e, anche se richiede 3 giorni per raggiungere lo stato stazionario, i tempi di dosaggio sono meno rigidi.

Combinazioni di protamina neutra di Hagedorn e di insulina regolare e di insulina lispro e di neutral protamina lispro o una forma di lispro modificata per agire in modo simile alla protamina neutra di Hagedorn, sono in commercio sotto forma di premiscele (vedi tabella Insorgenza, picco e durata d'azione delle formulazioni di insulina umana). Altre formulazioni premiscelate includono la neutral protamina aspart o una forma di aspart modificata per agire come la protamina neutra di Hagedorn combinata con insulina aspart e una formulazione di premiscelato degludec e aspart.

Tipi diversi di insulina possono essere iniettati con la stessa siringa, ma non devono essere premiscelate in una fiala se non dalla casa farmaceutica. Talvolta, miscelare tipi diversi di insulina può alterare la velocità di assorbimento dell' insulina, provocando una variabilità nell'effetto e rendendo meno prevedibile il controllo glicemico, specie se miscelati > 1 h prima dell'uso. L' insulina glargina non deve mai essere miscelata con altri tipi di insulina.

In alternativa alle convenzionali fiale e siringhe, esistono in commercio diversi modelli di dispositivi di iniezione a penna preriempiti con insulina. Le penne da insulina possono essere più convenienti per l'utilizzo fuori casa e possono essere utili nei soggetti con deficit visivi o scarsa manualità. Dispositivi per autoiniezione a molla (da usare con una siringa) possono essere utili per quei pazienti che hanno paura delle iniezioni e dispositivi di ingrandimento delle siringhe sono disponibili per i pazienti con deficit visivi.

Pompe insuliniche

Lispro, aspart o insulina regolare possono anche essere somministrate in infusione continua utilizzando una pompa insulinica(1). L'infusione sottocute continua di insulina con una pompa può eliminare la necessità di molteplici iniezioni giornaliere, fornire la massima flessibilità di orario dei pasti e ridurre molto la variabilità dei livelli di glucosio. Gli svantaggi comprendono i costi, i difetti di funzionamento che possono portare a interruzioni nell'infusione di insulina e la scomodità di indossare un dispositivo esterno. Sono dunque necessari un frequente e accurato automonitoraggio e molta attenzione al funzionamento della pompa per un sicuro ed efficace utilizzo della pompa a insulina.

Il primo dispositivo ibrido, a circuito chiuso di somministrazione di insulina è ora disponibile. Un sistema a ciclo chiuso o "pancreas artificiale" è quello in cui viene utilizzato un algoritmo per calcolare e secernere automaticamente dosi di insulina attraverso una pompa di insulina, in base all'input proveniente da un sistema di monitoraggio glicemico continuo. Il sistema approvato richiede ancora l'input dell'utente per i boli.

Riferimento per le pompe insuliniche

  • Peters AL, Ahmann AJ, Battelino T, et al: Diabetes technologyContinuous subcutaneous insulin infusion therapy and continuous glucose monitoring in adults: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 101(11):3922-3937, 2016.

Complicanze del trattamento insulinico

La complicanza più frequente è

Le complicanze non comuni comprendono

  • Reazioni allergiche locali

  • Reazione allergica generalizzata

  • Atrofia o ipertrofia del grasso locale

  • Ac circolanti anti- insulina

L'ipoglicemia è la più frequente complicanza del trattamento insulinico e si presenta maggiormente nei pazienti che tentano di ottenere uno stretto controllo glicemico e di raggiungere l'euglicemia. I sintomi di ipoglicemia lieve o moderata comprendono cefalea, diaforesi, palpitazioni, obnubilamento, visione offuscata, agitazione e confusione. I sintomi di ipoglicemia più grave comprendono crisi epilettiche e perdita di coscienza. Nei pazienti anziani, l'ipoglicemia può determinare una sintomatologia simile all'ictus, con afasia o emiparesi e può causare con più facilità ictus, infarto del miocardio e morte improvvisa. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 di lunga durata possono diventare inconsapevoli degli episodi ipoglicemici in quanto non avvertono più i sintomi autonomici (inconsapevolezza dell'ipoglicemia).

Ai pazienti deve essere insegnato a riconoscere i sintomi dell'ipoglicemia, la quale di solito risponde prontamente all'ingestione di zucchero sotto forma di caramelle, succhi di frutta e zollette. In genere, devono essere ingeriti 15 g di glucosio o saccarosio. I pazienti devono controllare la loro la glicemia 15 minuti dopo l'ingestione di glucosio o saccarosio e ingerire un'ulteriore dose di 15 g se il loro livello di glucosio non è > 80 mg/dL (4,4 mmol/L). Nei pazienti che sono in stato di incoscienza o incapaci di ingoiare, l'ipoglicemia può essere trattata immediatamente con glucagone 1 mg sottocute o IM o con un'infusione EV di 50 mL di una soluzione di glucosio al 50% (25 g), seguita, se necessario, dall'infusione EV di una soluzione di glucosio al 5% o 10% per mantenere adeguati livelli di glicemia.

L'iperglicemia può seguire l'ipoglicemia sia a causa di un eccesso nell'assunzione dello zucchero, sia perché l'ipoglicemia ha causato un'ondata di ormoni controregolatori ( glucagone, adrenalina, cortisolo, ormone della crescita). Una dose serale troppo alta di insulina può abbassare la glicemia e indurre una risposta controregolatoria, portando a un'iperglicemia mattutina (effetto Somogyi). Comunque, una delle cause più frequenti di iperglicemia mattutina inspiegabile è un aumento dell'ormone della crescita nel primo mattino (fenomeno alba). In questo caso, la dose serale di insulina deve essere aumentata, sostituita con una formulazione a più lunga durata d'azione o somministrata più tardi.

L'insulina, stimolando la pompa Na-K, può causare spostamenti intracellulari di K e quindi ipokaliemia, ma questa è un'evenienza poco frequente. L'ipokaliemia si verifica più comunemente nei reparti di terapia intensiva quando le riserve corporee possono essere esaurite e viene impiegata insulina EV.

Le reazioni allergiche locali nel punto di iniezione dell' insulina sono rare, specialmente con l'uso di insuline umane, ma possono ancora verificarsi in soggetti allergici al lattice a causa del lattice di gomma naturale contenuto nel tappo della fiala. Queste reazioni possono causare immediato dolore o bruciore, seguiti da eritema, prurito e indurimento, quest'ultimo talvolta perdurante per giorni. La maggior parte delle reazioni regredisce spontaneamente dopo alcune settimane di iniezioni continuate e non richiede alcun trattamento specifico, sebbene gli antistaminici possano alleviare i sintomi.

Una reazione allergica generalizzata è estremamente rara con le insuline umane ma può insorgere quando l' insulina viene riassunta dopo una pausa nel trattamento. I sintomi compaiono da 30 minuti a 2 h dopo l'iniezione e comprendono orticaria, angioedema, prurito, broncospasmo e anafilassi. Il trattamento antistaminico è spesso sufficiente, ma può rendersi necessaria la somministrazione di adrenalina e di glucocorticoidi EV. Se il trattamento insulinico è necessario dopo una reazione allergica generalizzata, devono essere eseguiti test cutanei con una serie di preparazioni insuliniche purificate e deve essere attuato un programma di desensibilizzazione.

L'atrofia o l'ipertrofia del tessuto adiposo nel punto di iniezione è relativamente infrequente e si pensa derivi da una reazione immunitaria a un componente della formulazione insulinica. Entrambe possono risolversi con la rotazione delle sedi di iniezione.

Gli Ac circolanti anti-insulina sono una causa molto rara di resistenza alla insulina. Questo tipo di resistenza all' insulina può talvolta essere risolta cambiando la preparazione insulinica (p. es., da insulina animale a umana) e somministrando corticosteroidi se necessario.

Terapia insulinica per pazienti con diabete di tipo 1

I regimi terapeutici variano da 2 iniezioni/die divise-miscelate (p. es., dosi divise di insulina rapida e intermedia) a regimi basal-bolus più fisiologici, che utilizzano molteplici iniezioni giornaliere (p. es., dose singola fissa [basale] di un'insulina a lunga durata e dosi prandiali variabili [bolo] di insulina rapida) o una pompa insulinica. Il trattamento intensivo, definito come monitoraggio della glicemia 4 volte/die e 3 iniezioni di insulina al giorno o l'infusione continua di insulina, è più efficace rispetto al trattamento convenzionale (1-2 iniezioni di insulina al giorno con o senza monitoraggio), nel prevenire la retinopatia, la nefropatia e la neuropatia diabetica. Tuttavia, la terapia intensiva può causare un maggior numero di episodi di ipoglicemia e un aumento di peso, ed è più efficace in pazienti che sono in grado e disposti ad assumere un ruolo attivo nella loro cura.

In genere, la maggior parte dei pazienti con diabete mellito di tipo 1 può iniziare con una dose totale di 0,2-0,8 unità di insulina/kg/die. I pazienti obesi possono richiedere dosi più alte. La sostituzione fisiologica di insulina implica la somministrazione del 40-60% della dose insulinica giornaliera come formulazione a media o lunga durata per coprire il fabbisogno basale, mentre il resto è somministrato come formulazione rapida o ultrarapida per il controllo dei picchi glicemici postprandiali. Quest'approccio è più efficace quando la dose di insulina rapida o ultrarapida è aggiustata in base al livello di glicemia pre-prandiale e al contenuto glucidico previsto del pasto. Un fattore di correzione, noto anche come fattore di sensibilità all' insulina, è la quantità di punti di glicemia nel sangue di un paziente che diminuiranno da 2 a 4 h dopo l'assunzione di 1 unità di insulina; questo fattore viene spesso calcolato utilizzando la "regola 1800" quando l'insulina ad azione rapida viene utilizzata per la correzione (1800/dose giornaliera totale di insulina). Per l' insulina regolare, la "regola 1500" può essere applicata. La dose correttiva (livello glicemico attuale - livello glicemico target/fattore di correzione) è la dose di insulina che abbasserà il livello di glucosio nel sangue fino all'intervallo di riferimento. Questa dose di correzione può essere aggiunta alla dose di insulina prandiale che viene calcolata per il numero di carboidrati in un pasto, utilizzando il rapporto fra carboidrati e insulina. Il rapporto insulina/carboidrati viene spesso calcolato utilizzando la "regola 500" (dose giornaliera totale/500).

Per illustrare il calcolo di una dose all'ora di pranzo, assumere quanto segue:

  • Stick glicemico preprandiale: 240 mg/dL (13,3 mmol/L)

  • Dose giornaliera totale di insulina: 30 unità di insulina basale + 10 unità di insulina bolo per pasto = 60 unità in totale, ogni giorno

  • Fattore di correzione (fattore di sensibilità all' insulina): 1800/60 = 30 mg/dL/unità (1,7 mEq/L/unità, o 1,7 mmol/L)

  • Contenuto stimato di carboidrati nell'imminente pasto: 50 g

  • Rapporto carboidrati: insulina: 500/60 = 8:1

  • Target della glicemia: 120 mg/dL (6,7 mmol/L)

Dose di insulina prandiale = 50 g di carboidrati diviso per 8 g/unità di insulina = 6 unità

Dose di correzione = (240 mg/dL - 120 mg/dL)/30 fattore di correzione = 4 unità ([13,3 mmol/L - 6,7 mmol/L]/1,7 = 4)

Dose totale prima di questo pasto = dose prandiale + dose di correzione = 6 + 4 = 10 unità di insulina ad azione rapida

Tali regimi fisiologici permettono una maggiore libertà nelle abitudini di vita in quanto i pazienti possono saltare o spostare l'orario dei pasti e mantenere comunque la normoglicemia. queste sono solo raccomandazioni con le quali iniziare la terapia; in seguito, la scelta del tipo di terapia si basa sulla risposta dell'organismo e sulle preferenze del paziente e del medico. Il rapporto insulina/carboidrati e fattori sensibili devono essere regolati e modificati in base a come il paziente risponde alle dosi di insulina. Questo aggiustamento richiede di lavorare a stretto contatto con un diabetologo.

Terapia insulinica per il diabete di tipo 2

Anche i regimi nel diabete mellito di tipo 2 sono vari. In molti pazienti i livelli glicemici sono adeguatamente controllati con modificazioni delle abitudini di vita e farmaci ipoglicemizzanti non insulinici, l' insulina deve però essere aggiunta quando la glicemia non è adeguatamente controllata da 3 farmaci. Sebbene sia raro, l'insorgenza nell'età adulta di diabete mellito di tipo 1 può essere la causa. L' insulina deve sostituire i farmaci antiperglicemici non insulinici nelle donne in gravidanza. Il razionale di una terapia combinata è più forte per l'utilizzo di insulina in associazione alle biguanidi orali e ai farmaci sensibilizzanti all' insulina. I protocolli variano da una singola iniezione quotidiana di insulina a lunga o media azione (abitualmente prima di coricarsi) al regime di iniezioni multiple utilizzato dai pazienti con diabete mellito di tipo 1. In genere, si preferisce il regime efficace più semplice. A causa della resistenza insulinica, alcuni pazienti con diabete mellito di tipo 2 richiedono dosi molto elevate (> 2 unità/kg/die). Una complicanza frequente è l'aumento di peso, attribuibile principalmente alla riduzione della perdita del glucosio nelle urine e al miglioramento dell'efficienza del metabolismo.

Farmaci ipoglicemizzanti orali

Farmaci antiperglicemici orali (vedi tabella Caratteristiche dei farmaci ipoglicemizzanti orali e Alcune combinazione di farmaci ipoglicemizzanti orali per classi) sono un cardine del trattamento per il diabete mellito di tipo 2, insieme agli agonisti del recettore del peptide simil glucagonetipo 1 (GLP-1). L' insulina viene spesso aggiunta quando 3 farmaci non riescono a fornire un adeguato controllo glicemico. I farmaci ipoglicemizzanti orali possono

  • Migliorare la secrezione di insulina del pancreas (secretagoghi)

  • Sensibilizzare i tessuti periferici all' insulina (sensibilizzanti)

  • Ridurre l'assorbimento gastrointestinale di glucosio

  • Aumentare la glicosuria

Farmaci con differenti meccanismi d'azione possono agire in modo sinergico.

Tabella
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Caratteristiche dei farmaci ipoglicemizzanti orali

Nome generico

Dosaggio quotidiano

Durata d'azione

Commenti

Acetoesamide*

250 mg 1 volta/die, 750 mg 2 volte/die

12-24 h

Non più disponibile negli Stati Uniti

Clorpropamide*

Clorpropamide 100 mg 1 volta/die, 750 mg 1 volta/die

24-36 h

Clorpropamide: può causare iponatriemia e rossore cutaneo improvviso dopo ingestione di alcol

Tolazamide*

100 mg 1 volta/die-500 mg 2 volte/die

14-16 h

Non più disponibile negli Stati Uniti

Tolbutamide*

250 mg 1 volta/die-1500 mg 2 volte/die

12 h

Gliburide, rilascio regolare

1,25 mg 1 volta/die-10 mg 2 volte/die

12-24 h

Glipizide e gliburide: non evidenza di un'aumentata efficacia con dosi superiori a 10 mg/die

Gliburide, micronizzata

0,75 mg 1 volta/die-6 mg 2 volte/die

12-24 h

Glipizide, regolare rilascio

2,5 mg 1 volta/die-20 mg 2 volte/die

12-24 h

Glipizide, rilascio prolungato

2,5-20 mg 1 volta/die

24 h

Glimepiride

1-8 mg 1 volta/die

24 h

Secretagoghi dell' insulina: a breve durata d'azione

Aumentano la secrezione di insulina da parte delle cellule beta pancreatiche

Possono essere impiegate da sole o in associazione ad altri farmaci orali e all' insulina

Nateglinide

60-120 mg 3 volte/die con i pasti

3-4 h

Repaglinide

0,5-4 mg 3 volte/die con i pasti

3-4 h

Sensibilizzanti all' insulina: biguanidi

Potenzia la soppressione della produzione epatica di glucosio da parte dell' insulina

Può essere impiegato da solo o in associazione ad altri farmaci orali e all' insulina

Principali effetti avversi: acidosi lattica (rara)

Controindicate in pazienti a rischio, compresi quelli con insufficienza renale, acidosi metabolica, ipossia, alcolismo o disidratazione

Non provocano ipoglicemia

Altri effetti avversi: alterazioni gastrointestinali (diarrea, nausea, dolore), malassorbimento vitamina B12

Potenziano la perdita di peso

Metformina, rilascio regolare

500 mg 1 volta/die–1250 mg 2 volte/die

6-10 h

Metformina, rilascio prolungato

500 mg-2 g 1 volta/die

24 h

Sensibilizzanti all' insulina: tiazolidinedioni

Potenzia la soppressione della produzione epatica di glucosio da parte dell' insulina

Possono essere impiegate da sole o in associazione ad altri farmaci orali e all' insulina

Principali effetti avversi: aumento di peso, ritenzione idrica, anemia (lieve)

Epatotossicità rara, ma necessario monitorare la funzionalità epatica

Pioglitazone

15-45 mg 1 volta/die

24 h

Pioglitazone: può aumentare il rischio di cancro della vescica, insufficienza cardiaca, e fratture

Rosiglitazone

2-8 mg 1 volta/die

24 h

Rosiglitazone: può aumentare il colesterolo LDL e aumentare il rischio di insufficienza cardiaca, angina, infarto del miocardio, ictus, e fratture

Inibitori della alfa-glucosidasi

Inibitori enzimatici intestinali

Impiegata come monoterapia o in terapia combinata con altri farmaci orali o con l' insulina per ridurre i livelli postprandiali di glicemia

Deve essere assunto con il primo boccone del pasto

Effetti avversi gastrointestinali (flatulenza, diarrea, eruttazioni) frequenti, tuttavia potrebbero diminuire nel corso del tempo

Iniziati a basse dosi (25 mg/die) e incrementati gradualmente nel corso di diverse settimane

Acarbosio

25-100 mg 3 volte/die con i pasti

6-10 h

Miglitol

25-100 mg 3 volte/die con i pasti

6-10 h

Inibitori della dipeptidil peptidasi-4

Alogliptin

6,25-25 mg 1 volta/die

24 h

Tutti gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 possono essere usati nell'insufficienza renale da moderata a grave. Tutto, tranne il linagliptin, richiede un aggiustamento della dose per velocità di filtrazione glomerulare.

Ben tollerato ma causa solo modesti miglioramenti dell'emoglobina A1C

Un leggero aumento del rischio di pancreatite osservato in diversi studi

Linagliptin

5 mg 1 volta/die

24 h

Saxagliptin

2,5-5 mg 1 volta/die

24 h

Sitagliptin

25-100 mg 1 volta/die

24 h

Inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2

Canagliflozin

100 o 300 mg 1 volta/die

24 h

Gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 possono causare cancrena di Fournier, perdita di peso, ipotensione ortostatica, infezioni da lieviti, e infezioni delle vie urinarie

Usare con cautela nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale.

Possibile aumento del rischio di chetoacidosi diabetica

Il canagliflozin è associato a un più alto tasso di amputazioni degli arti.

L' empagliflozin può avere benefici cardiovascolari.

Dapagliflozina

5-10 mg 1 volta/die

24 h

Empagliflozin

10-25 mg/die

24 h

Ertugliflozin

5-15 mg giornalieri

24 h

*Sulfaniluree di 1a generazione.

Sulfaniluree di 2a generazione.

Tabella
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Alcune combinazione di farmaci ipoglicemizzanti orali per classi

Farmaci

Dosaggi disponibili (mg/mg)

Sulfanilurea/biguanide

Glipizide/metformina

2,5/250, 2,5/500, 5/500

Gliburide/metformina

1,25/250, 2,5/500, 5/500

Repaglinide/metformina

1/500, 2/500

Tiazolidinedione/biguanide

Pioglitazone/metformina

15/500, 15/850

Rosiglitazone/metformina

1/500, 2/500, 4/500, 2/1000, 4/1000

Tiazolidinedione/sulfanilurea

Pioglitazone/glimepiride

30/2, 30/4

Rosiglitazone/glimepiride

4/1, 4/2, 4/4

Inibitore della dipeptidil peptidasi-4/biguanide

Linagliptin/metformina

2,5/500, 2,5/850, 2,5/1000

Sexagliptin/metformina, rilascio prolungato

5/1000, 5/500, 2,5/1000

Sitagliptin/metformina

50/500, 50/1000

Sitagliptin/metformina rilascio prolungato

50/500, 50/1000, 100/1000

Metformin/inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2

Canagliflozin/metformina

50/500, 50/1000, 150/500, 150/1000

Dapagliflozina/metformina, rilascio prolungato

5/500, 5/1000, 12,5/500, 12,5/1000

Empagliflozin/metformina

5/500, 5/1000, 12,5/500, 12,5/1000

Ertugliflozin/metformina

2,5/500, 2,5/1000, 7,5/500, 7,5/1000

Inibitore della dipeptidil peptidasi-4/inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2

Empagliflozin/linagliptin

10/5, 25/5

Ertugliflozin/sitagliptin

5/100, 15/100

Sulfoniluree

Le sulfoniluree sono secretagoghi dell' insulina. Abbassano la glicemia promuovendo la secrezione di insulina da parte delle cellule beta pancreatiche e possono migliorare secondariamente la sensibilità periferica ed epatica all' insulina, riducendo la tossicità dovuta al glucosio. I farmaci di prima generazione (vedi tabella Alcune combinazione di farmaci ipoglicemizzanti orali per classi) provocano con maggior frequenza effetti avversi e vengono usati raramente. Tutte le sulfoniluree promuovono l'iperinsulinemia e un aumento di peso di 2-5 kg che, con il tempo, possono potenziare la resistenza insulinica e limitare la loro utilità. Tutte possono provocare, inoltre, ipoglicemia. I fattori di rischio comprendono un'età > 65 anni, l'uso di farmaci a lunga durata d'azione (specialmente clorpropamide, gliburide o glipizide), un'alimentazione e un esercizio fisico non correttamente pianificati e l'insufficienza renale o epatica.

L'ipoglicemia causata da farmaci a lunga azione può durare per giorni dopo l'interruzione del trattamento, talora può causare danni neurologici permanenti e può essere fatale. Per queste ragioni, alcuni medici preferiscono ospedalizzare i soggetti in ipoglicemia, in particolare se anziani. La clorpropamide può anche causare la sindrome da secrezione inappropriata di ormone antidiuretico. La maggior parte dei pazienti in terapia solo con sulfoniluree richiede, infine, ulteriori farmaci per mantenere l'euglicemia, indicando che le sulfoniluree possono esaurire la funzione cellulare beta. Tuttavia, il peggioramento della secrezione insulinica e della resistenza insulinica è probabilmente più una caratteristica del diabete mellito in sé che non dei farmaci utilizzati per trattarlo.

Secretagoghi dell'insulina a breve durata d'azione

I secretagoghi insulinici ad azione rapida (repaglinide, nateglinide) stimolano la secrezione insulinica in modo simile alle sulfoniluree. Hanno però un'azione più rapida e possono stimolare la secrezione insulinica più durante i pasti che in altri momenti. Hanno quindi un'efficacia particolare nel ridurre l'iperglicemia postprandiale e sembrano determinare un minor rischio di ipoglicemia. Ci può essere qualche aumento di peso, sebbene evidentemente meno che con le sulfoniluree. È poco probabile che pazienti che non hanno risposto a ipoglicemizzanti orali di altre classi (p. es., sulfoniluree, metformina) rispondano a questi farmaci.

Biguanidi

Le biguanidi riducono la glicemia abbassando la produzione epatica di glucosio (gluconeogenesi e glicogenolisi). Sono considerati sensibilizzanti periferici all' insulina, ma la loro stimolazione sulla captazione periferica del glucosio può essere semplicemente il risultato dei loro effetti epatici. Le biguanidi riducono anche i livelli lipidici e possono ridurre l'assorbimento di nutrienti dal tratto gastrointestinale, aumentare la sensibilità delle cellule beta al glucosio circolante e ridurre i livelli dell'inibitore 1 del plasminogen activator inhibitor 1, svolgendo così un effetto antitrombotico. La metformina è l'unico biguanide in commercio negli Stati Uniti. È almeno altrettanto efficace rispetto alle sulfoniluree nel ridurre la glicemia, causa raramente ipoglicemia e può essere usata senza pericolo in associazione ad altri farmaci e all' insulina. Inoltre, la metformina non causa aumento di peso e può anche favorire la perdita di peso riducendo l'appetito. Tuttavia, il farmaco in genere causa effetti avversi gastrointestinali (p. es., dispepsia, diarrea) che, nella maggior parte dei soggetti, si risolve con il tempo. Meno comunemente, la metformina causa malassorbimento di vitamina B12, ma un'anemia clinicamente significativa è rara.

Il contributo della metformina allo sviluppo di un'acidosi lattica potenzialmente letale è molto raro, ma il farmaco è controindicato nei pazienti a rischio di acidosi (inclusi quelli con insufficienza renale significativa, insufficienza cardiaca, ipossia o grave malattia respiratoria, etilismo, altre forme di acidosi metabolica o disidratazione). Il farmaco deve essere sospeso in corso di interventi chirurgici, di somministrazione EV di mezzi di contrasto e di qualsiasi malattia grave. Molti soggetti trattati con metformina in monoterapia alla fine richiedono l'aggiunta di un ulteriore farmaco.

Tiazolidinedioni

I tiazolidinedioni diminuiscono la resistenza periferica all' insulina (sensibilizzanti all' insulina), ma il loro specifico meccanismo di azione non è completamente compreso. Questi farmaci legano un recettore nucleare presente soprattutto nelle cellule adipose (peroxisome-proliferator-activated receptor-γ [PPAR-gamma]), che è coinvolto nella trascrizione di geni che regolano il metabolismo glicidico e lipidico. I tiazolidinedioni inoltre, aumentano i livelli di HDL, riducono i trigliceridi e possono avere effetti antinfiammatori e anti-aterosclerotici. I tiazolidinedioni hanno la stessa efficacia delle sulfoniluree e della metformina nel ridurre l'HbA1C. I tiazolidinedioni possono essere utili nel trattamento della steatosi epatica non alcolica (Nonalcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD).

Sebbene un tiazolidinedione (il troglitazone) abbia causato un'insufficienza epatica acuta, i farmaci attualmente in commercio non hanno dimostrato alcuna epatotossicità. Cionondimeno, è raccomandato un periodico monitoraggio della funzione epatica. I tiazolidinedioni possono causare edema periferico, soprattutto nei pazienti che assumono insulina e possono peggiorare lo scompenso cardiaco in pazienti predisposti. Un aumento di peso, dovuto alla ritenzione di liquidi e a un aumento della massa grassa, è frequente e può essere rilevante (> 10 kg) in alcuni pazienti. Il rosiglitazone può aumentare il rischio di insufficienza cardiaca, angina, infarto del miocardio, ictus, e fratture. Il pioglitazone può aumentare il rischio di cancro alla vescica (sebbene i dati siano contrastanti), insufficienza cardiaca e fratture.

Inibitori della alfa-glucosidasi

Gli inibitori dell'alfa-glucosidasi inibiscono competitivamente gli enzimi intestinali che idrolizzano i carboidrati della dieta; i carboidrati vengono digeriti e assorbiti più lentamente, riducendo così la glicemia postprandiale. Gli inibitori dell'alfa-glucosidasi sono meno efficaci di altri farmaci orali nel ridurre la glicemia e spesso causano dispepsia, flatulenza e diarrea inducendo i pazienti a sospendere la terapia. A parte ciò, si tratta di farmaci altrimenti sicuri che possono essere utilizzati in combinazione con tutti gli altri ipoglicemizzanti orali e con l' insulina.

Inibitori della dipeptidil peptidasi-4

Gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (p. es., alogliptin, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin) prolungano l'azione del glucagone-like peptide-1 (GLP-1) endogeno tramite inibizione dell'enzima dipeptidil peptidasi-4 che è implicato nella decomposizione di GLP-1. Vi è un lieve aumento del rischio di pancreatite con inibitori della dipeptidil peptidasi-4, ma sono altrimenti considerati sicuri e ben tollerati. La diminuzione dell'HbA1C è modesta con gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4.

Inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2

Gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (canagliflozina, dapagliflozina, empagiflozina) inibiscono il cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 nel tubulo prossimale del rene, che blocca il glucosio riassorbimento causando glicosuria, e abbassando glucosio plasmatico. Gli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 possono anche causare una modesta perdita di peso e un abbassamento della pressione arteriosa. L'empagliflozin ha dimostrato di ridurre gli eventi cardiovascolari nei pazienti diabetici ad alto rischio di malattie cardiovascolari.

Gli effetti indesiderati più frequenti sono le infezioni genitourinarie, in particolare le infezioni micotiche. Possono comparire anche sintomi ortostatici. Ci sono state segnalazioni di chetoacidosi diabetica in pazienti con diabete mellito di tipo 1 e diabete mellito di tipo 2.

Agonista della dopamina

La bromocriptina è un agonista della dopamina che abbassa l'HbA1C di circa 0,5% con un meccanismo sconosciuto. Anche se approvato per il diabete mellito di tipo 2, non è comunemente utilizzato a causa dei potenziali effetti negativi.

Farmaci ipoglicemizzanti iniettabili

Farmaci ipoglicemizzanti iniettabili diversi dall' insulina sono gli agonisti del recettore del peptide glucagone-simile 1 [GLP-1] e l'analogo dell'amilina, pramlintide (vedi tabella Caratteristiche dei farmaci ipoglicemizzanti iniettabili non insulinici). Questi farmaci sono utilizzati in combinazione con altri ipoglicemizzanti.

Agonisti del recettore del glucagon-like peptide-1 (GLP-1)

I GLP-1 agonisti (exenatide [un ormone che stimola l'increzione], liraglutide, dulaglutide, albiglutide) aumentano la secrezione di insulina glucosio-dipendente e rallentano lo svuotamento gastrico. Gli agonisti del GLP-1 possono inoltre ridurre l'appetito, promuovere la perdita di peso e stimolare la proliferazione delle cellule beta. Le formulazioni sono disponibili per il dosaggio 2 volte/die, 1 volta/die e settimanalmente. Gli effetti avversi più comuni degli agonisti del GLP-1 sono gastrointestinali, in particolare nausea e vomito. Gli agonisti del GLP-1 causano anche un leggero aumento del rischio di pancreatite. Sono controindicati in pazienti con una storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide perché un aumento del rischio di questo tumore si è verificato in esperimenti con modelli animali.

Analogo dell'amilina

L'analogo dell'amilina pramlintide imita l'amilina, un ormone pancreatico prodotto dalle cellule beta che aiuta a regolare la glicemia postprandiale. La pramlintide sopprime la secrezione di glucagone postprandiale, rallenta lo svuotamento gastrico, e promuove la sazietà. Viene somministrata mediante iniezione e viene utilizzata in associazione con l' insulina somministrata durante i pasti. Ai pazienti con diabete mellito di tipo 1 sono somministrati 30-60 mcg sottocute prima dei pasti, a quelli con diabete mellito di tipo 2 vengono somministrati 120 mcg.

Tabella
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Caratteristiche dei farmaci ipoglicemizzanti iniettabili non insulinici

Nome generico

Dosaggio quotidiano

Durata d'azione

Commenti

Agonisti del glucagon-like peptide-1 (GLP-1)

Albiglutide

30 mg o 50 mg sottocute 1 volta/sett

7 giorni

Basso rischio di ipoglicemia; può favorire una modesta perdita di peso

Aumento del rischio di pancreatite

Tumori delle cellule C della tiroide (carcinoma midollare) osservati nei roditori

Preparazioni settimanali possono ridurre gli effetti avversi gastrointestinali. Se somministrata 1 volta/die o 2 volte/die, una dose iniziale più bassa può ridurre al minimo la nausea

Il liraglutide è disponibile anche in penna combinata con insulina degludec.

Il lixisenatide è anche disponibile in penna combinata con insulina glargine.

La semaglutide è associata a una maggiore progressione della retinopatia diabetica.

Dulaglutide

0,75 mg o 1,5 mg sottocute 1 volta/settimana

7 giorni

Exenatide

5 mcg o 10 mcg sottocute 2 volte/die prima dei pasti

4-6 h

Exenatide, 1 volta/settimana

2 mg sottocute 1 volta/settimana

7 giorni

Liraglutide

1,2-1,8 mg sottocute 1 volta/die

24 h

Lixisenatide

10 mcg o 20 mcg sottocute 1 volta/die

24 h

Semaglutide

0,25 mg, 0,5 mg o 1 mg 1 volta/settimana

7 giorni

Analogo dell'amilina

Pramlintide

Per il diabete mellito di tipo 1: 30-60 mcg sottocute prima dei pasti

Per diabete mellito di tipo 2: 120 mcg sottocute prima dei pasti

2-4 h

Per l'uso in combinazione con insulina, ma iniettato con una siringa separata

Potrebbe essere necessario regolare la dose di insulina per evitare l'ipoglicemia

Nausea frequente, ma tende a ridursi con il tempo

Può favorire la perdita di peso seppur modesta

Terapia farmacologica aggiuntiva per il diabete

Misure per prevenire o curare le complicanze del diabete mellito (1) sono fondamentali, compresi

  • ACE-inibitori o inibitori dei recettori dell'angiotensina II

  • Aspirina

  • Statine

Gli ACE-inibitori, o gli inibitori dei recettori dell'angiotensina II sono indicati nei pazienti con evidenza di una nefropatia diabetica iniziale (albuminuria), anche in assenza di ipertensione e sono una buona scelta per il trattamento dell'ipertensione nei pazienti che sono affetti da diabete mellito e che non hanno ancora mostrato una compromissione renale.

Gli ACE-inibitori, inoltre, contribuiscono a prevenire gli eventi cardiovascolari nei pazienti con diabete mellito.

L'aspirina da 81 a 325 mg 1 volta/die ha un effetto protettivo sul sistema cardiovascolare. In particolare, l'aspirina deve essere utilizzata in pazienti diabetici a rischio ≥ 10% a 10 anni di malattia cardiovascolare aterosclerotica e in alcuni pazienti con diabete a rischio intermedio (5-10%) a 10 anni di malattia cardiovascolare aterosclerotica.

Le statine sono attualmente raccomandate dalle linee guida dell'American Heart Association/American College of Cardiology per tutti i pazienti diabetici dai 40 ai 75 anni di età. Si usa un trattamento che va da moderata ad alta intensità, e non ci sono livelli target di lipidi (vedi tabella Statine per la prevenzione della malattia aterosclerotica cardiovascolare in Dislipidemia). Per i pazienti < 40 anni o > 75 anni, le statine sono date in base alla valutazione individuale del rapporto rischio:beneficio e alle preferenze del paziente. I pazienti con diabete mellito di tipo 2 tendono ad avere alti livelli di trigliceridi e lipoproteine piccole, dense a bassa densità e bassi livelli di HDL: questi devono ricevere una terapia aggressiva.

Riferimento alla terapia farmacologica aggiuntiva

  • 1. Fox CS, Golden SH, Anderson C, et al: AHA/ADA Scientific Statement: Update on prevention of cardiovascular disease in adults with type 2 diabetes mellitus in light of recent evidence. Circulation 132: 691–718, 2015.

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