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Trattamento farmacologico del diabete mellito

Di

Erika F. Brutsaert

, MD, New York Medical College

Ultima modifica dei contenuti set 2020
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Risorse sull’argomento

I pazienti con diabete mellito di tipo 1 sono trattati con insulina così come con la dieta e l'esercizio fisico.

I pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono spesso trattati inizialmente con dieta ed esercizio fisico. Se tali misure non sono sufficienti per il controllo glicemico, ai pazienti possono essere prescritti farmaci antiperglicemici orali, il glucagone per via iniettabile, come nel caso degli agonisti del recettore del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1), l'insulina, o una combinazione di questi farmaci.

Per alcuni pazienti con diabete, i farmaci sono spesso somministrati per prevenire le complicanze del diabete Complicazioni del diabete mellito Nei pazienti con diabete mellito, anni di iperglicemia scarsamente controllata determinano molteplici complicanze, principalmente vascolari, che colpiscono i piccoli vasi (microvascolare), i... maggiori informazioni  Complicazioni del diabete mellito . Gli agenti comprendono i bloccanti del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ACE-inibitori o bloccanti del recettore dell'angiotensina II), le statine e l'aspirina.

Insulina

Il trattamento insulinico è necessario in tutti i pazienti con diabete mellito di tipo 1 perché diventano chetoacidotici nel caso di una sua mancanza; è inoltre di aiuto per la gestione di molti pazienti con diabete di tipo 2.

La sostituzione insulinica nel diabete di tipo 1 deve idealmente mimare la funzione della cellula beta, utilizzando 2 tipi di insulina per soddisfare le esigenze basali e postprandiali (sostituzione fisiologica o dosaggio bolo basale); tale approccio richiede una grande attenzione alla dieta, all'esercizio fisico e alle dosi e tempi di somministrazione dell'insulina.

Quando l'insulina è necessaria per i pazienti con diabete di tipo 2, il controllo glicemico può essere spesso ottenuto con l'insulina basale combinata con farmaci antiperglicemici non a base di insulina, sebbene l'insulina prandiale possa essere necessaria in alcuni pazienti.

Con l'eccezione di casi di impiego regolare di insulina che viene somministrata EV in pazienti ospedalizzati Ricovero Il diabete mellito è una combinazione di una ridotta secrezione insulinica e di vari gradi di resistenza periferica all'insulina stessa, che determina iperglicemia. I sintomi precoci sono legati... maggiori informazioni , l'insulina viene quasi sempre somministrata sottocute. È disponibile anche una preparazione di insulina per inalazione.

Preparazioni insuliniche

La maggior parte delle formulazioni insuliniche è, ormai, di tipo ricombinante, eliminando di fatto le reazioni allergiche al farmaco purificato da sorgenti animali, un tempo diffuse. Sono disponibili numerosi farmaci analoghi. Questi sono stati creati modificando la molecola di insulina umana che altera i tassi di assorbimento, la durata e il tempo d'azione.

I tipi di insulina sono generalmente suddivisi in base alla differente rapidità d'effetto e durata d'azione (vedi tabella Insorgenza, picco e durata d'azione delle formulazioni di insulina umana Insorgenza, picco e durata d'azione delle formulazioni di insulina umana* Il trattamento generale del diabete per tutti i pazienti comporta cambiamenti nello stile di vita, compresi dieta ed esercizio fisico. Il monitoraggio regolare dei livelli di glucosio nel sangue... maggiori informazioni ). Tuttavia, questi parametri variano nel singolo paziente e tra un paziente e l'altro a seconda di molti fattori (p. es., sede e tecnica di iniezione, quantità di grasso sottocutaneo, flusso sanguigno nella sede di iniezione).

Tabella
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Le insuline ad azione rapida, comprese lispro e aspart, sono rapidamente assorbite poiché l'inversione di una coppia di aminoacidi impedisce alla molecola insulinica di associarsi in dimeri e polimeri. Esse iniziano a ridurre la glicemia spesso entro 15 min, ma hanno una breve durata di azione (< 4 h). Queste insuline trovano l'impiego ideale ai pasti, per controllare i picchi postprandiali di glicemia. L'insulina normale per inalazione è una nuova insulina ad azione rapida che si assume ai pasti.

L'insulina regolare ha un'insorgenza d'azione leggermente più lenta (30-60 min) rispetto a quella di lispro e aspart, ma dura più a lungo (6-8 h). È la sola forma d'insulina per l'uso EV.

La protamina neutra di Hagedorn (insulina isofano) ha una durata d'azione intermedia; inizio d'azione è di circa 2 h dopo l'iniezione, l'effetto di picco è di 4 a 12 h dopo l'iniezione, e la durata di azione va dalle 18 alle 26 h. L'insulina regolare concentrata U-500 ha un picco e una durata d'azione simili (picco da 4 a 8 h, durata da 13 a 24 h) e può essere somministrata 2-3 volte/die.

L'insulina a lungo rilascio, l'insulina glargina, l'insulina detemir e l'insulina U-300 glargina, a differenza della protamina neutra di Hagedorn, non hanno un picco d'azione evidenziabile e forniscono un effetto basale della durata di circa 24 h. L'insulina degludec (un'altra insulina lenta) ha una durata d'azione ancora più lunga di oltre 40 h. Viene dosata ogni giorno e, anche se richiede 3 giorni per raggiungere lo stato stazionario, i tempi di dosaggio sono meno rigidi.

Combinazioni di protamina neutra di Hagedorn e di insulina regolare e di insulina lispro e di neutral protamina lispro o una forma di lispro modificata per agire in modo simile alla protamina neutra di Hagedorn, sono in commercio sotto forma di premiscele (vedi tabella Insorgenza, picco e durata d'azione delle formulazioni di insulina umana Insorgenza, picco e durata d'azione delle formulazioni di insulina umana* Il trattamento generale del diabete per tutti i pazienti comporta cambiamenti nello stile di vita, compresi dieta ed esercizio fisico. Il monitoraggio regolare dei livelli di glucosio nel sangue... maggiori informazioni ). Altre formulazioni premiscelate includono la neutral protamina aspart o una forma di aspart modificata per agire come la protamina neutra di Hagedorn combinata con insulina aspart e una formulazione di premiscelato degludec e aspart.

Tipi diversi di insulina possono essere iniettati con la stessa siringa, ma non devono essere premiscelate in una fiala se non dalla casa farmaceutica. Talvolta, miscelare tipi diversi di insulina può alterare la velocità di assorbimento dell'insulina, provocando una variabilità nell'effetto e rendendo meno prevedibile il controllo glicemico, specie se miscelati > 1 h prima dell'uso. L'insulina glargina non deve mai essere miscelata con altri tipi di insulina.

In alternativa alle convenzionali fiale e siringhe, esistono in commercio diversi modelli di dispositivi di iniezione a penna preriempiti con insulina. Le penne da insulina possono essere più convenienti per l'utilizzo fuori casa e possono essere utili nei soggetti con deficit visivi o scarsa manualità. Dispositivi per autoiniezione a molla (da usare con una siringa) possono essere utili per quei pazienti che hanno paura delle iniezioni e dispositivi di ingrandimento delle siringhe sono disponibili per i pazienti con deficit visivi. Penne per insulina "smart" di recente sviluppo, che comunicano con un'applicazione per smartphone per monitorare l'insulina somministrata e formulare raccomandazioni sul dosaggio.

Pompe insuliniche

Lispro, aspart o insulina regolare possono anche essere somministrate in infusione continua utilizzando una pompa insulinica(1) Riferimento per le pompe insuliniche Il trattamento generale del diabete per tutti i pazienti comporta cambiamenti nello stile di vita, compresi dieta ed esercizio fisico. Il monitoraggio regolare dei livelli di glucosio nel sangue... maggiori informazioni . L'infusione sottocute continua di insulina con una pompa può eliminare la necessità di molteplici iniezioni giornaliere, fornire la massima flessibilità di orario dei pasti e ridurre molto la variabilità dei livelli di glucosio. Gli svantaggi comprendono i costi, i difetti di funzionamento che possono portare a interruzioni nell'infusione di insulina e la scomodità di indossare un dispositivo esterno. Sono dunque necessari un frequente e accurato automonitoraggio e molta attenzione al funzionamento della pompa per un sicuro ed efficace utilizzo della pompa a insulina.

Le pompe potenziate da sensori comunicano con un monitor della glicemia continuo e possono sospendere la somministrazione di insulina quando il livello di glucosio scende. Inoltre, sono disponibili 2 sistemi ibridi di somministrazione di insulina a circuito chiuso, e ci sono altri sistemi in fase di sviluppo. Un sistema a ciclo chiuso o "pancreas artificiale" è quello in cui il dispositivo calcola e secerne autonomamente dosi di insulina attraverso una pompa di insulina in base all'input proveniente da un sistema di monitoraggio glicemico continuo Monitoraggio Il diabete mellito è una combinazione di una ridotta secrezione insulinica e di vari gradi di resistenza periferica all'insulina stessa, che determina iperglicemia. I sintomi precoci sono legati... maggiori informazioni e un algoritmo interno. I sistemi disponibili richiedono ancora l'input dell'utente per i boli.

Riferimento per le pompe insuliniche

  • 1. Peters AL, Ahmann AJ, Battelino T, et al: Diabetes technology—Continuous subcutaneous insulin infusion therapy and continuous glucose monitoring in adults: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 101(11):3922-3937, 2016.

Complicanze del trattamento insulinico

La complicanza più frequente è

Le complicanze non comuni comprendono

L'ipoglicemia è la più frequente complicanza del trattamentoinsulinico e si presenta maggiormente nei pazienti che tentano di ottenere uno stretto controllo glicemico e di raggiungere l'euglicemia. I sintomi di ipoglicemia lieve o moderata comprendono cefalea, diaforesi, palpitazioni, sensazione di testa vuota, offuscamento della vista, agitazione e confusione. I sintomi di ipoglicemia più grave comprendono crisi epilettiche e perdita di coscienza. Nei pazienti anziani, l'ipoglicemia può determinare una sintomatologia simile all'ictus, con afasia o emiparesi e può causare con più facilità ictus, infarto del miocardio e morte improvvisa. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 di lunga durata possono diventare inconsapevoli degli episodi ipoglicemici in quanto non avvertono più i sintomi autonomici (inconsapevolezza dell'ipoglicemia).

Ai pazienti deve essere insegnato a riconoscere i sintomi dell'ipoglicemia, la quale di solito risponde prontamente all'ingestione di zucchero sotto forma di caramelle, succhi di frutta e zollette. In genere, devono essere ingeriti 15 g di glucosio o saccarosio. I pazienti devono controllare la loro la glicemia 15 minuti dopo l'ingestione di glucosio o saccarosio e ingerire un'ulteriore dose di 15 g se il loro livello di glucosio non è > 80 mg/dL (> 4,4 mmol/L). Nei pazienti che sono in stato di incoscienza o incapaci di ingoiare, l'ipoglicemia può essere trattata immediatamente con glucagone 1 mg somministrato sottocute o per via intramuscolare, o con glucagone secco 3 mg per via intranasale, o con un'infusione EV di 50 mL di una soluzione di glucosio al 50% (25 g), seguita, se necessario, dall'infusione EV di una soluzione di glucosio al 5% o 10% per mantenere adeguati livelli di glicemia.

L'iperglicemia può seguire l'ipoglicemia sia a causa di un eccesso nell'assunzione dello zucchero, sia perché l'ipoglicemia ha causato un'ondata di ormoni controregolatori (glucagone, adrenalina, cortisolo, ormone della crescita). Una dose serale troppo alta di insulina può abbassare la glicemia e indurre una risposta controregolatoria, portando a un'iperglicemia mattutina (effetto Somogyi). Comunque, una delle cause più frequenti di iperglicemia mattutina inspiegabile è un aumento dell'ormone della crescita nel primo mattino (fenomeno alba). In questo caso, la dose serale di insulina deve essere aumentata, sostituita con una formulazione a più lunga durata d'azione o somministrata più tardi.

L'insulina, stimolando la pompa Na-K, può causare spostamenti intracellulari di K e quindi ipokaliemia, ma questa è un'evenienza poco frequente. L'ipokaliemia Ipokaliemia L'ipokaliemia è definita come una concentrazione sierica di K 3,5 mEq/L ( 3,5 mmol/L), causata da un deficit dei depositi corporei totali di K o da uno spostamento abnorme del K all'interno... maggiori informazioni si verifica più comunemente nei reparti di terapia intensiva quando le riserve corporee possono essere esaurite e viene impiegata insulina EV.

Le reazioni allergiche locali nel punto di iniezione dell'insulina sono rare, specialmente con l'uso di insuline umane, ma possono ancora verificarsi in soggetti allergici al lattice a causa del lattice di gomma naturale contenuto nel tappo della fiala. Queste reazioni possono causare immediato dolore o bruciore, seguiti da eritema, prurito e indurimento, quest'ultimo talvolta perdurante per giorni. La maggior parte delle reazioni regredisce spontaneamente dopo alcune settimane di iniezioni continuate e non richiede alcun trattamento specifico, sebbene gli antistaminici possano alleviare i sintomi.

Una reazione allergica generalizzata è estremamente rara con le insuline umane ma può insorgere quando l'insulina viene riassunta dopo una pausa nel trattamento. I sintomi compaiono da 30 minuti a 2 h dopo l'iniezione e comprendono orticaria, angioedema, prurito, broncospasmo e anafilassi. Il trattamento antistaminico è spesso sufficiente, ma può rendersi necessaria la somministrazione di adrenalina e di glucocorticoidi EV. Se il trattamento insulinico è necessario dopo una reazione allergica generalizzata, devono essere eseguiti test cutanei con una serie di preparazioni insuliniche purificate e deve essere attuato un programma di desensibilizzazione.

L'atrofia o l'ipertrofia del tessuto adiposo nel punto di iniezione è relativamente infrequente e si pensa derivi da una reazione immunitaria a un componente della formulazione insulinica. Entrambe possono risolversi con la rotazione delle sedi di iniezione.

Gli Ac circolanti anti-insulina sono una causa molto rara di resistenza alla insulina. Questo tipo di resistenza all'insulina può talvolta essere risolta cambiando la preparazione insulinica (p. es., da insulina animale a umana) e somministrando corticosteroidi se necessario.

Terapia insulinica per pazienti con diabete di tipo 1

I regimi terapeutici variano da 2 iniezioni/die divise-miscelate (p. es., dosi divise di insulina rapida e intermedia) a regimi basal-bolus più fisiologici, che utilizzano molteplici iniezioni giornaliere (p. es., dose singola fissa [basale] di un'insulina a lunga durata e dosi prandiali variabili [bolo] di insulina rapida) o una pompa insulinica. Il trattamento intensivo, definito come monitoraggio della glicemia 4 volte/die e 3 iniezioni di insulina al giorno o l'infusione continua di insulina, è più efficace rispetto al trattamento convenzionale (1-2 iniezioni di insulina al giorno con o senza monitoraggio), nel prevenire la retinopatia Retinopatia diabetica Nei pazienti con diabete mellito, anni di iperglicemia scarsamente controllata determinano molteplici complicanze, principalmente vascolari, che colpiscono i piccoli vasi (microvascolare), i... maggiori informazioni  Retinopatia diabetica , la nefropatia Nefropatia diabetica Nei pazienti con diabete mellito, anni di iperglicemia scarsamente controllata determinano molteplici complicanze, principalmente vascolari, che colpiscono i piccoli vasi (microvascolare), i... maggiori informazioni  Nefropatia diabetica e la neuropatia Neuropatia diabetica Nei pazienti con diabete mellito, anni di iperglicemia scarsamente controllata determinano molteplici complicanze, principalmente vascolari, che colpiscono i piccoli vasi (microvascolare), i... maggiori informazioni  Neuropatia diabetica diabetica. Tuttavia, la terapia intensiva può causare un maggior numero di episodi di ipoglicemia e un aumento di peso, ed è più efficace in pazienti che sono in grado e disposti ad assumere un ruolo attivo nella loro cura.

In genere, la maggior parte dei pazienti con diabete mellito di tipo 1 può iniziare con una dose totale di 0,2-0,8 unità di insulina/kg/die. I pazienti obesi possono richiedere dosi più alte. La sostituzione fisiologica di insulina implica la somministrazione del 40-60% della dose insulinica giornaliera come formulazione a media o lunga durata per coprire il fabbisogno basale, mentre il resto è somministrato come formulazione rapida o ultrarapida per il controllo dei picchi glicemici postprandiali. Quest'approccio è più efficace quando la dose di insulina rapida o ultrarapida è aggiustata in base al livello di glicemia pre-prandiale e al contenuto glucidico previsto del pasto. Un fattore di correzione, noto anche come fattore di sensibilità all'insulina, è la quantità di punti di glicemia nel sangue di un paziente che diminuiranno da 2 a 4 h dopo l'assunzione di 1 unità di insulina; questo fattore viene spesso calcolato utilizzando la "regola 1800" quando l'insulina ad azione rapida viene utilizzata per la correzione (1800/dose giornaliera totale di insulina). Per l'insulina regolare, la "regola 1500" può essere applicata. La dose correttiva (livello glicemico attuale - livello glicemico target/fattore di correzione) è la dose di insulina che abbasserà il livello di glucosio nel sangue fino all'intervallo di riferimento. Questa dose di correzione può essere aggiunta alla dose di insulina prandiale che viene calcolata per il numero di carboidrati in un pasto, utilizzando il rapporto fra carboidrati e insulina. Il rapporto insulina/carboidrati viene spesso calcolato utilizzando la "regola 500" (dose giornaliera totale/500).

Per illustrare il calcolo di una dose all'ora di pranzo, assumere quanto segue:

  • Stick glicemico preprandiale: 240 mg/dL (13,3 mmol/L)

  • Dose giornaliera totale di insulina: 30 unità di insulina basale + 10 unità di insulina bolo per pasto = 60 unità in totale, ogni giorno

  • Fattore di correzione (fattore di sensibilità all'insulina): 1800/60 = 30 mg/dL/unità (1,7 mEq/L/unità, o 1,7 mmol/L)

  • Contenuto stimato di carboidrati nell'imminente pasto: 50 g

  • Rapporto carboidrati:insulina: 500/60 = 8:1

  • Target della glicemia: 120 mg/dL (6,7 mmol/L)

Dose di insulina prandiale = 50 g di carboidrati diviso per 8 g/unità di insulina = 6 unità

Dose di correzione = (240 mg/dL - 120 mg/dL)/30 fattore di correzione = 4 unità ([13,3 mmol/L - 6,7 mmol/L]/1,7 = 4)

Dose totale prima di questo pasto = dose prandiale + dose di correzione = 6 + 4 = 10 unità di insulina ad azione rapida

Tali regimi fisiologici permettono una maggiore libertà nelle abitudini di vita in quanto i pazienti possono saltare o spostare l'orario dei pasti e mantenere comunque la normoglicemia. Queste sono solo raccomandazioni con le quali iniziare la terapia; in seguito, la scelta del tipo di terapia si basa sulla risposta dell'organismo e sulle preferenze del paziente e del medico. Il rapporto insulina/carboidrati e fattori sensibili devono essere regolati e modificati in base a come il paziente risponde alle dosi di insulina. Questo aggiustamento richiede di lavorare a stretto contatto con un diabetologo.

Terapia insulinica per il diabete di tipo 2

Anche i regimi nel diabete mellito di tipo 2 sono vari. In molti pazienti i livelli glicemici sono adeguatamente controllati con modificazioni delle abitudini di vita e farmaci ipoglicemizzanti non insulinici, l'insulina deve però essere aggiunta quando la glicemia non è adeguatamente controllata da 3 farmaci. Sebbene sia raro, il diabete di tipo 1 a esordio in età adulta può essere la causa. Nella maggior parte dei casi, nelle donne in gravidanza, l'insulina deve sostituire farmaci anti-iperglicemici non-insulinici.

Il razionale di una terapia combinata è più forte per l'utilizzo di insulina in associazione alle biguanidi orali e ai farmaci sensibilizzanti all'insulina. I protocolli variano da una singola iniezione quotidiana di insulina a lunga o media azione (abitualmente prima di coricarsi) al regime di iniezioni multiple utilizzato dai pazienti con diabete di tipo 1. In genere, si preferisce il regime efficace più semplice. A causa della resistenza insulinica, alcuni pazienti con diabete mellito di tipo 2 richiedono dosi molto elevate (> 2 unità/kg/die). Una complicanza frequente è l'aumento di peso, attribuibile principalmente alla riduzione della perdita del glucosio nelle urine e al miglioramento dell'efficienza del metabolismo.

Farmaci ipoglicemizzanti orali

Farmaci antiperglicemici orali (vedi tabella Caratteristiche dei farmaci ipoglicemizzanti orali Caratteristiche dei farmaci ipoglicemizzanti orali Il trattamento generale del diabete per tutti i pazienti comporta cambiamenti nello stile di vita, compresi dieta ed esercizio fisico. Il monitoraggio regolare dei livelli di glucosio nel sangue... maggiori informazioni ) sono un cardine del trattamento per il diabete mellito di tipo 2, insieme agli agonisti del recettore del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1). L'insulina viene aggiunta quando 3 farmaci non riescono a fornire un adeguato controllo glicemico. I farmaci ipoglicemizzanti orali possono

  • Migliorare la secrezione di insulina del pancreas (secretagoghi)

  • Sensibilizzare i tessuti periferici all'insulina (sensibilizzanti)

  • Ridurre l'assorbimento gastrointestinale di glucosio

  • Aumentare la glicosuria

Farmaci con differenti meccanismi d'azione possono agire in modo sinergico.

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Sulfoniluree

Le sulfoniluree (p. es., gliburide, glipizide, glimepiride) sono secretagoghi dell'insulina. Abbassano la glicemia promuovendo la secrezione di insulina da parte delle cellule beta pancreatiche e possono migliorare secondariamente la sensibilità periferica ed epatica all'insulina, riducendo la tossicità dovuta al glucosio. Le sulfoniluree di prima generazione (acetoesamide, clorpropamide, tolazamide, tolbutamide) provocano con maggiore probabilità effetti avversi e vengono usati raramente. Tutte le sulfoniluree promuovono l'iperinsulinemia e un aumento di peso di 2-5 kg che, con il tempo, possono potenziare la resistenza insulinica e limitare la loro utilità. Tutte possono provocare, inoltre, ipoglicemia Ipoglicemia L'ipoglicemia, non dovuta a una terapia con insulina esogena, è una rara sindrome clinica caratterizzata da bassi valori glicemici, stimolazione sintomatica del sistema nervoso simpatico e disfunzione... maggiori informazioni . I fattori di rischio comprendono un'età > 65 anni, l'uso di farmaci a lunga durata d'azione (specialmente clorpropamide, gliburide o glipizide), un'alimentazione e un esercizio fisico non correttamente pianificati e l'insufficienza renale o epatica.

L'ipoglicemia causata da farmaci a lunga azione può durare per giorni dopo l'interruzione del trattamento, talora può causare danni neurologici permanenti e può essere fatale. Per queste ragioni, alcuni medici preferiscono ospedalizzare i soggetti in ipoglicemia, in particolare se anziani. La clorpropamide può anche causare la sindrome da secrezione inappropriata di ormone antidiuretico Sindrome da secrezione inappropriata di ormone antidiuretico La sindrome da secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (vasopressina) è definita dalla presenza di un'urina non diluita al massimo in presenza di ipo-osmolalità sierica, in pazienti... maggiori informazioni . La maggior parte dei pazienti in terapia solo con sulfoniluree richiede, infine, ulteriori farmaci per mantenere l'euglicemia, indicando che le sulfoniluree possono esaurire la funzione cellulare beta. Tuttavia, il peggioramento della secrezione insulinica e della resistenza insulinica è probabilmente più una caratteristica del diabete mellito in sé che non dei farmaci utilizzati per trattarlo.

Secretagoghi dell'insulina a breve durata d'azione

I secretagoghi insulinici ad azione rapida (repaglinide, nateglinide) stimolano la secrezione insulinica in modo simile alle sulfoniluree. Hanno però un'azione più rapida e possono stimolare la secrezione insulinica più durante i pasti che in altri momenti. Hanno quindi un'efficacia particolare nel ridurre l'iperglicemia postprandiale e sembrano determinare un minor rischio di ipoglicemia. Ci può essere qualche aumento di peso, sebbene evidentemente meno che con le sulfoniluree. È poco probabile che pazienti che non hanno risposto ad altri farmaci orali (p. es., sulfoniluree, metformina) rispondano a questi farmaci.

Biguanidi

Le biguanidi (metformina) riducono la glicemia abbassando la produzione epatica di glucosio (gluconeogenesi e glicogenolisi). Sono considerati sensibilizzanti periferici all'insulina, ma la loro stimolazione sulla captazione periferica del glucosio può essere semplicemente il risultato dei loro effetti epatici. Le biguanidi riducono anche i livelli lipidici e possono ridurre l'assorbimento di nutrienti dal tratto gastrointestinale, aumentare la sensibilità delle cellule beta al glucosio circolante e ridurre i livelli dell'inibitore 1 del plasminogen activator inhibitor 1, svolgendo così un effetto antitrombotico. La metformina è l'unico biguanide in commercio negli Stati Uniti. È almeno altrettanto efficace rispetto alle sulfoniluree nel ridurre la glicemia, causa raramente ipoglicemia e può essere usata senza pericolo in associazione ad altri farmaci e all'insulina. Inoltre, la metformina non causa aumento di peso e può anche favorire la perdita di peso riducendo l'appetito. Tuttavia, il farmaco in genere causa effetti avversi gastrointestinali (p. es., dispepsia, diarrea) che, nella maggior parte dei soggetti, si risolve con il tempo. Meno comunemente, la metformina causa malassorbimento di vitamina B12, ma un'anemia clinicamente significativa è rara.

Il contributo della metformina allo sviluppo di un'acidosi lattica Acidosi lattica L'acidosi lattica è un'acidosi metabolica ad elevato gap anionico causata da elevati livelli di acido lattico nel sangue. L'acidosi lattica deriva da un'aumentata produzione di lattati o da... maggiori informazioni potenzialmente letale è molto raro, ma il farmaco è controindicato nei pazienti a rischio di acidosi (inclusi quelli con insufficienza renale significativa, insufficienza cardiaca, ipossia o grave malattia respiratoria, disturbo da consumo di alcol, altre forme di acidosi metabolica o disidratazione). Il farmaco deve essere sospeso in corso di interventi chirurgici, di somministrazione EV di mezzi di contrasto e di qualsiasi malattia grave. Molti soggetti trattati con metformina in monoterapia alla fine richiedono l'aggiunta di un ulteriore farmaco.

Tiazolidinedioni

I tiazolidinedioni (pioglitazone, rosiglitazone) diminuiscono la resistenza periferica all'insulina (sensibilizzanti all'insulina), ma il loro specifico meccanismo di azione non è completamente compreso. Questi farmaci legano un recettore nucleare presente soprattutto nelle cellule adipose (peroxisome-proliferator-activated receptor-γ [PPAR-gamma]), che è coinvolto nella trascrizione di geni che regolano il metabolismo glicidico e lipidico. I tiazolidinedioni aumentano anche i livelli di lipoproteine ad alta densità, riducono i trigliceridi e possono avere effetti antinfiammatori e anti-aterosclerotici. I tiazolidinedioni hanno la stessa efficacia delle sulfoniluree e della metformina nel ridurre l'emoglobina A1C. I tiazolidinedioni possono essere utili nel trattamento della steatosi epatica non alcolica Steatosi epatica non alcolica La steatosi epatica è un eccessivo accumulo di lipidi negli epatociti. La steatosi epatica non alcolica (Nonalcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) comprende la semplice infiltrazione grassa ... maggiori informazioni .

Sebbene un tiazolidinedione (il troglitazone) abbia causato un'insufficienza epatica acuta, i farmaci attualmente in commercio non hanno dimostrato alcuna epatotossicità. Cionondimeno, è raccomandato un periodico monitoraggio della funzione epatica. I tiazolidinedioni possono causare edema periferico, soprattutto nei pazienti che assumono insulina e possono peggiorare lo scompenso cardiaco Insufficienza cardiaca L'insufficienza cardiaca è una sindrome di disfunzione ventricolare. L'insufficienza del ventricolo sinistro provoca dispnea e astenia, mentre l'insufficienza del ventricolo destro causa ritenzione... maggiori informazioni Insufficienza cardiaca in pazienti predisposti. Un aumento di peso, dovuto alla ritenzione di liquidi e a un aumento della massa grassa, è frequente e può essere rilevante (> 10 kg) in alcuni pazienti. Il rosiglitazone può aumentare il rischio di insufficienza cardiaca Insufficienza cardiaca L'insufficienza cardiaca è una sindrome di disfunzione ventricolare. L'insufficienza del ventricolo sinistro provoca dispnea e astenia, mentre l'insufficienza del ventricolo destro causa ritenzione... maggiori informazioni Insufficienza cardiaca , angina Angina pectoris L'angina pectoris è una sindrome clinica caratterizzata da dolore e/o oppressione precordiale dovuta a ischemia miocardica transitoria, in assenza di necrosi miocardica (infarto). È tipicamente... maggiori informazioni , infarto del miocardio Infarto acuto del miocardio L'infarto del miocardio acuto è una necrosi miocardica dovuta a un'ostruzione acuta di un'arteria coronaria. I sintomi comprendono dolore toracico con o senza dispnea, nausea e diaforesi. La... maggiori informazioni  Infarto acuto del miocardio , ictus Panoramica sull'ictus Il termine ictus racchiude un gruppo eterogeneo di patologie caratterizzate da improvvisa interruzione focale del flusso ematico cerebrale, che causa deficit neurologici. Gli ictus possono essere... maggiori informazioni  Panoramica sull'ictus , e fratture. Il pioglitazone può aumentare il rischio di cancro alla vescica Carcinoma della vescica Il carcinoma vescicale è in genere di tipo transizionale (uroteliale). I pazienti di solito presentano ematuria (sintomo più comune) o disturbi irritativi legati allo svuotamento della vescica... maggiori informazioni  Carcinoma della vescica (sebbene i dati siano contrastanti), insufficienza cardiaca e fratture.

Inibitori della alfa-glucosidasi

Gli inibitori dell'alfa-glucosidasi (acarbosio, miglitol) inibiscono competitivamente gli enzimi intestinali che idrolizzano i carboidrati della dieta; i carboidrati vengono digeriti e assorbiti più lentamente, riducendo così la glicemia postprandiale. Gli inibitori dell'alfa-glucosidasi sono meno efficaci di altri farmaci orali nel ridurre la glicemia e spesso causano dispepsia, flatulenza e diarrea inducendo i pazienti a sospendere la terapia. A parte ciò, si tratta di farmaci altrimenti sicuri che possono essere utilizzati in combinazione con tutti gli altri ipoglicemizzanti orali e con l'insulina.

Inibitori della dipeptidil peptidasi-4

Gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (p. es., alogliptin, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin) prolungano l'azione del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) endogeno tramite inibizione dell'enzima dipeptidil peptidasi-4 che è implicato nella degradazione di GLP-1. Il peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) è un peptide prodotto nell'intestino tenue che stimola la secrezione di insulina e inibisce la secrezione di glucagone; prolungando la sua azione si abbassa quindi la glicemia. Vi è un lieve aumento del rischio di pancreatite con inibitori della dipeptidil peptidasi-4, ma sono altrimenti considerati sicuri e ben tollerati. La diminuzione dell'emoglobina A1C è modesta con gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4.

Inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2

Gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (Sodium-glucose co-transporter 2 [SGLT2]) (canagliflozina, dapagliflozina, empagiflozina) inibiscono il cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 nel tubulo prossimale del rene, che blocca il glucosio riassorbimento causando glicosuria, e abbassando glucosio plasmatico. Gli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 possono anche causare una modesta perdita di peso e un abbassamento della pressione arteriosa. Gli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 hanno recentemente dimostrato di ridurre la mortalità, i principali eventi cardiovascolari avversi e i ricoveri per insufficienza cardiaca in pazienti con un aumentato rischio di malattie cardiovascolari. Inoltre, gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT-2) hanno dimostrato di prevenire la progressione della malattia renale cronica nei pazienti con diabete e con ridotta velocità di filtrazione glomerulare o albuminuria.

Gli effetti indesiderati più frequenti sono le infezioni genitourinarie, in particolare le infezioni micotiche. Possono comparire anche sintomi ortostatici. Gli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT-2) sono stati implicati nel causare la chetoacidosi diabetica Chetoacidosi diabetica La chetoacidosi diabetica è una complicanza metabolica acuta del diabete, caratterizzata da iperglicemia, iperchetonemia e acidosi metabolica. L'iperglicemia provoca una diuresi osmotica con... maggiori informazioni (DKA) in pazienti con diabete di tipo 1 e di tipo 2 e la chetoacidosi può verificarsi a livelli di glicemia più bassi rispetto ad altre cause di chetoacidosi diabetica. Un grande studio ha dimostrato un aumento dell'amputazione degli arti inferiori con il canagliflozin.

Agonista della dopamina

La bromocriptina è un agonista della dopamina che abbassa l'emoglobina A1C di circa 0,5% con un meccanismo sconosciuto. Anche se approvato per il diabete mellito di tipo 2, non è comunemente utilizzato a causa dei potenziali effetti negativi.

Farmaci ipoglicemizzanti iniettabili

Farmaci ipoglicemizzanti iniettabili diversi dall'insulina sono gli agonisti del recettore del peptide 1 simile al glucagone [GLP-1] e l'analogo dell'amilina, pramlintide (vedi tabella Caratteristiche dei farmaci ipoglicemizzanti iniettabili non insulinici Caratteristiche dei farmaci ipoglicemizzanti iniettabili non insulinici Il trattamento generale del diabete per tutti i pazienti comporta cambiamenti nello stile di vita, compresi dieta ed esercizio fisico. Il monitoraggio regolare dei livelli di glucosio nel sangue... maggiori informazioni ). Questi farmaci sono utilizzati in combinazione con altri ipoglicemizzanti.

Agonisti del recettore del peptide 1 simile al (GLP-1)

Gli agonisti del recettore del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) imitano gli effetti del GLP-1, un peptide fatto nell'intestino tenue che potenzia la secrezione di insulina glucosio-dipendente e rallenta lo svuotamento gastrico. Gli agonisti del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) possono inoltre ridurre l'appetito, promuovere la perdita di peso e stimolare la proliferazione delle cellule beta. Esempi comprendono exenatide (un ormone incretinico), lixisenatide, liraglutide, dulaglutide, albiglutide e semaglutide. Le formulazioni sono disponibili per il dosaggio 2 volte/die, 1 volta/die e settimanalmente. Gli effetti avversi più comuni degli agonisti del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) sono gastrointestinali, in particolare nausea e vomito. Gli agonisti del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) causano anche un leggero aumento del rischio di pancreatite Panoramica sulla pancreatite La pancreatite è classificata come acuta o cronica. La pancreatite acuta è un'infiammazione che si risolve sia clinicamente che istologicamente. La pancreatite cronica è caratterizzata da alterazioni... maggiori informazioni . Sono controindicati in pazienti con una storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide Carcinoma midollare tiroideo Esistono 4 tipi di cancro della tiroide. La maggior parte dei tumori tiroidei si manifesta come un nodulo asintomatico. Di rado, metastasi linfonodali, polmonari o ossee causano la sintomatologia... maggiori informazioni perché un aumento del rischio di questo tumore si è verificato in esperimenti con modelli animali.

Analogo dell'amilina

L'analogo dell'amilina pramlintide imita l'amilina, un ormone pancreatico prodotto dalle cellule beta che aiuta a regolare la glicemia postprandiale. La pramlintide sopprime la secrezione di glucagone postprandiale, rallenta lo svuotamento gastrico, e promuove la sazietà. Viene somministrata mediante iniezione e viene utilizzata in associazione con l'insulina somministrata durante i pasti. Ai pazienti con diabete mellito di tipo 1 sono somministrati 30-60 mcg sottocute prima dei pasti, a quelli con diabete mellito di tipo 2 vengono somministrati 120 mcg.

Tabella
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Terapia farmacologica aggiuntiva per il diabete

  • ACE-inibitori o inibitori dei recettori dell'angiotensina II

  • Aspirina

  • Statine

Gli ACE-inibitori, o gli inibitori dei recettori dell'angiotensina II sono indicati nei pazienti con evidenza di una nefropatia diabetica Nefropatia diabetica Nei pazienti con diabete mellito, anni di iperglicemia scarsamente controllata determinano molteplici complicanze, principalmente vascolari, che colpiscono i piccoli vasi (microvascolare), i... maggiori informazioni  Nefropatia diabetica iniziale (albuminuria), anche in assenza di ipertensione e sono una buona scelta per il trattamento dell'ipertensione nei pazienti che sono affetti da diabete mellito e che non hanno ancora mostrato una compromissione renale.

Gli ACE-inibitori, inoltre, contribuiscono a prevenire gli eventi cardiovascolari nei pazienti con diabete mellito.

L'aspirina da 81 a 325 mg 1 volta/die ha un effetto protettivo sul sistema cardiovascolare. L'aspirina è raccomandata per la prevenzione secondaria nei pazienti con un'anamnesi positiva per malattia cardiovascolare aterosclerotica. I benefici dell'aspirina nei pazienti senza patologia cardiovascolare (ossia, per la prevenzione primaria) sono meno chiari. L'aspirina può essere presa in considerazione per la prevenzione primaria nei pazienti di età ≥ 50 anni, con almeno un fattore di rischio per la malattia aterosclerotica cardiovascolare Fattori di rischio L'aterosclerosi è caratterizzata dalla presenza di placche intimali disomogenee (ateromi) che invadono il lume delle arterie di medio e grosso calibro; le placche contengono lipidi, cellule... maggiori informazioni  Fattori di rischio aggiuntivo e che non sono a maggior rischio di sanguinamento. Nei pazienti > 70 anni, il rischio di sanguinamento può superare i benefici della prevenzione primaria.

Le statine sono attualmente raccomandate dalle linee guida dell'American Heart Association/American College of Cardiology per tutti i pazienti diabetici dai 40 ai 75 anni di età. Si usa un trattamento che va da moderata ad alta intensità, e non ci sono livelli target di lipidi (vedi tabella Statine per la prevenzione della malattia aterosclerotica cardiovascolare Statine per la prevenzione della malattia aterosclerotica cardiovascolare Le dislipidemie consistono nell'aumento del colesterolo plasmatico, dei trigliceridi, o di entrambi, o in un basso livello di colesterolo HDL che contribuisce allo sviluppo di aterosclerosi... maggiori informazioni  Statine per la prevenzione della malattia aterosclerotica cardiovascolare in Dislipidemia Dislipidemia Le dislipidemie consistono nell'aumento del colesterolo plasmatico, dei trigliceridi, o di entrambi, o in un basso livello di colesterolo HDL che contribuisce allo sviluppo di aterosclerosi... maggiori informazioni  Dislipidemia ). Per i pazienti < 40 anni o > 75 anni, le statine sono date in base alla valutazione individuale del rapporto rischio:beneficio e alle preferenze del paziente. I pazienti con diabete mellito di tipo 2 tendono ad avere alti livelli di trigliceridi e lipoproteine piccole, dense a bassa densità e bassi livelli di HDL: questi devono ricevere una terapia aggressiva.

Riferimenti per la terapia farmacologica aggiuntiva

  • 1. Fox CS, Golden SH, Anderson C, et al: AHA/ADA Scientific Statement: Update on prevention of cardiovascular disease in adults with type 2 diabetes mellitus in light of recent evidence. Circulation 132: 691–718, 2015.

  • 2. Garber AJ, Handelsman Y, Grunberger G, et al: Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm--2020 executive summary. Endocrine Practice 26:107–139, 2020.

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