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Angioedema ereditario e acquisito

(Deficit acquisito di C1 inibitore)

Di

Peter J. Delves

, PhD, University College London, London, UK

Ultima modifica dei contenuti lug 2019
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L'angioedema ereditario e l'angioedema acquisito (deficit acquisito di C1 inibitore) sono causati da carenza o disfunzione del C1 inibitore, una proteina che regola la via classica di attivazione del complemento. La diagnosi è basata sul dosaggio dei livelli del complemento. Per il trattamento degli attacchi acuti viene somministrato C1 inibitore. La profilassi è con androgeni attenuati, che aumentano i livelli di C1 inibitore.

La carenza o disfunzione di C1 inibitore determinano un aumento dei livelli di bradichinina perché il C1 inibitore inibisce la callicreina attivata (necessaria per la generazione della bradichinina) nella via delle chinine.

Vie di attivazione del complemento

La via classica, quella della lectina e quella alternativa convergono in una via finale che è comune a tutte e tre le vie, quando la C3 convertasi (C3 con) divide il C3 in C3a e C3b. Ab o Ac = antibody/anticorpo; Ag = antigene; C1-INH = C1 inhibitor; MAC = membrane attack complex; MASP = MBL-associated serine protease; MBL = mannose-binding lectin. La barra superiora indica l'attivazione.

Vie di attivazione del complemento

Angioedema ereditario

Si distinguono 2 tipi principali di angioedema ereditario:

  • Tipo 1 (80-85%): caratterizzato da carenza di C1 inibitore

  • Tipo 2 (15-20%): caratterizzato da disfunzione di C1 inibitore

L'ereditarietà è autosomica dominante. L'esordio sopraggiunge solitamente durante l'infanzia o l'adolescenza.

Un raro tipo di angioedema ereditario (angioedema di tipo 3 ereditario) è caratterizzato da normali livelli di inibitore di C1. La prevalenza di questo tipo di edema ereditario è sconosciuta; questo tipo si verifica principalmente nelle donne.

Deficit di C1 inibitore acquisito

La carenza di C1 inibitore può essere acquisita quando

  • I fattori del complemento sono consumati da patologie neoplastiche (p. es., linfoma a cellule B) o a causa di patologie da immunocomplessi.

  • Autoanticorpi contro il C1 inibitore sono prodotti nella gammopatia monoclonale.

  • Raramente, autoanticorpi contro il C1 inibitore sono prodotti nel corso di malattie autoimmuni (p. es., lupus eritematoso sistemico, dermatomiosite).

La presentazione clinica è di solito in età avanzata, quando i pazienti hanno un disturbo associato.

Fattori scatenanti

In tutte le forme di angioedema ereditario e acquisito, gli attacchi possono essere accelerati da

  • Trauma lieve (p. es., lavori dentistici, piercing alla lingua)

  • Malattia virale

  • Esposizione al freddo

  • Gravidanza

  • Ingestione di determinati alimenti

L'angioedema può essere aggravato dallo stress emotivo.

Sintomatologia

Sintomi e segni di angioedema ereditario e acquisito sono simili a quelli di altre forme di angioedema bradichinina-mediato, con gonfiore asimmetrico e leggermente doloroso che spesso interessa il viso, le labbra e/o la lingua. Il gonfiore può verificarsi anche sul dorso delle mani o dei piedi o sui genitali.

Il tratto gastrointestinale è spesso coinvolto, con manifestazioni che indicano ostruzione intestinale, tra cui nausea, vomito, e coliche.

Non si verificano prurito, orticaria, e broncospasmo, ma può essere presente edema laringeo, che causa stridore (e talvolta la morte).

Il gonfiore si risolve in circa 1-3 giorni dalla comparsa. Nell'angioedema ereditario, i sintomi si risolvono quando le componenti del complemento sono esaurite.

Diagnosi

  • Misurazione dei livelli del complemento

Se l'angioedema non è accompagnato da orticaria e si ripete senza alcuna causa evidente, i medici devono sospettare un angioedema ereditario o un deficit di C1 inibitore acquisito. Se la condizione è presente in altri membri della famiglia, i medici devono sospettare un angioedema ereditario.

Si misurano i livelli di C4, C1 inibitore, e C1q (una frazione del C1). L'angioedema ereditario (tipi 1 e 2) o la carenza acquisita di C1 inibitore vengono confermate da

  • Bassi livelli di C4 (e C2, se misurato)

  • Ridotta funzione del C1 inibitore

Altri reperti comprendono

  • Per l'angioedema ereditario di tipo 1: bassi livelli di C1 inibitore e livelli normali di C1q

  • Per l'angioedema ereditario di tipo 2: livelli di C1 inibitore normali o aumentati e livelli normali di C1q

  • Nel deficit acquisito di C1 inibitore: livelli di C1q ridotti

  • Per l'angioedema ereditario di tipo 3: livelli di C1 inibitore e di C4 normali

Trattamento

  • Per gli attacchi acuti, C1 inibitore, ecallantide o icatibant

  • Per la profilassi, androgeni attenuati

Gli attacchi acuti sono trattati con uno dei seguenti:

  • C1 inibitore umano purificato

  • Ecallantide (una proteina ricombinante che agisce come un inibitore reversibile della callicreina)

  • Icatibant (un decapeptide sintetico che agisce come un antagonista competitivo reversibile del recettore della bradichinina di tipo 2)

Se nessuno di questi farmaci è disponibile, si può usare plasma fresco congelato; nell'Unione europea è stato utilizzato l'acido tranexamico. È disponibile anche una forma ricombinante di C1 inibitore (inibitore ricombinante della C1 esterasi umana [rhC1INH], o conestat alfa).

Se le vie aeree sono interessate, assicurare una via respiratoria pervia ha la priorità più alta. L'adrenalina può fornire beneficio transitorio negli attacchi acuti quando le vie aeree sono coinvolte. Tuttavia, il beneficio può non essere sufficiente o può essere temporaneo; quindi può essere necessaria l'intubazione endotracheale. I corticosteroidi e gli antistaminici non sono efficaci.

Si possono usare analgesici, antiemetici e la reintegrazione dei fluidi per alleviare i sintomi.

Consigli ed errori da evitare

  • Gli antistaminici e i corticosteroidi non sono efficaci per l'angioedema ereditario o acquisito.

Per la profilassi a lungo termine vengono usati androgeni attenuati (p. es., stanozololo 2 mg per via orale 3 volte/die, danazolo 200 mg per via orale 3 volte/die) per stimolare la sintesi epatica del C1 inibitore. Questo trattamento può essere meno efficace per la forma acquisita. Il C1 inibitore è efficace ma costoso.

La profilassi a breve termine è indicata prima di procedure ad alto rischio (p. es., procedure odontoiatriche o respiratorie) se il C1 inibitore non è disponibile per il trattamento di un attacco acuto. Ai pazienti di solito sono somministrati gli androgeni attenuati (p. es., danazolo, stanozololo) da 5 giorni prima dell'intervento fino a 2 giorni dopo. Se il C1 inibitore è disponibile, alcuni esperti promuovono la sua somministrazione al posto degli androgeni attenuati 1 h prima degli interventi ad alto rischio, per la profilassi a breve termine.

Punti chiave

  • L'esordio è di solito durante l'infanzia o l'adolescenza per l'angioedema ereditario o in età più avanzata per l'angioedema acquisito, spesso in pazienti affetti da malattia neoplastica o autoimmune.

  • Lievi traumi, malattie virali, esposizione al freddo, gravidanza o ingestione di determinati alimenti possono scatenare gli attacchi; uno stress emotivo li può aggravare.

  • Misurare i livelli di complemento; bassi livelli di C4 e ridotta funzione del C1 inibitore indicano l'angioedema ereditario o il deficit acquisito di C1 inibitore.

  • Per gli attacchi acuti, utilizzare C1 inibitore umano purificato, ecallantide o icatibant, e per alleviare i sintomi, usare analgesici, antiemetici, e liquidi; antistaminici e corticosteroidi sono inefficaci.

  • Per la profilassi (a lungo termine e a breve termine, per esempio, prima di procedure odontoiatriche o respiratorie), considerare gli androgeni attenuati (p. es., stanozololo, danazolo); per la profilassi a breve termine può essere considerata anche la somministrazione di C1 inibitore.

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