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Trombocitopenia immune

(Porpora trombocitopenica idiopatica; Porpora trombocitopenica immune)

Di

David J. Kuter

, MD, DPhil, Harvard Medical School

Ultima modifica dei contenuti feb 2019
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La trombocitopenia autoimmune è un disturbo emorragico caratterizzato da trombocitopenia non associata a malattie sistemiche. Tipicamente, essa decorre cronicamente nell'adulto, ma essa ha solitamente andamento acuto e autolimitantesi nei bambini. Il volume della milza è normale in assenza di un'altra problematica sottostante. La diagnosi richiede l'esclusione di altre disfunzioni tramite esami specifici. Il trattamento comprende corticosteroidi, splenectomia, immunosoppressori, farmaci agonisti della trombopoietina o inibitore della tirosin-chinasi della milza fostamatinib. Per un sanguinamento importante che mette in pericolo la vita del paziente, trasfusioni di piastrine, corticosteroidi EV, immunoglobuline anti-D EV o immunoglobuline EV possono essere usate individualmente o in combinazione.

La trombocitopenia autoimmune è in genere causata dallo sviluppo di un autoanticorpo diretto contro un antigene strutturale piastrinico. Nella trombocitopenia autoimmune infantile, la sintesi dell'autoanticorpo può essere indotta da antigeni virali. Il trigger negli adulti è sconosciuto, anche se in alcuni paesi (p. es., giappone, Italia), la trombocitopenia autoimmune è stata associata all'infezione da Helicobacter pylori e il trattamento dell'infezione è stato seguito dalla remissione della trombocitopenia autoimmune. La trombocitopenia autoimmune tende a peggiorare durante la gravidanza e aumenta il rischio di morbilità materna.

Sintomatologia

Anche se spesso asintomatica e identificata solo da una bassa conta piastrinica su un test di routine, la sintomatologia della trombocitopenia autoimmune, quando presente, comprende

  • Petecchie

  • Porpora

  • Sanguinamento della mucosa

Le emorragie gastrointestinali e l'ematuria di elevata entità sono meno comuni. La milza è di dimensioni normali a meno che non ci sia l'associazione con un'infezione virale o un'anemia emolitica autoimmune (sindrome di Evans). Come le altre patologie da aumentata distruzione di piastrine, la trombocitopenia autoimmune è anche associata a un aumentato rischio di trombosi.

Manifestazioni della trombocitopenia immune

Diagnosi

  • Emocromo con formula, striscio di sangue periferico

  • Raramente aspirato midollare

  • Esclusione di altri disturbi trombocitopenici

La porpora trombocitopenica idiopatica viene sospettata nei pazienti con trombocitopenia isolata (ossia, con normalità dei restanti dati dell'emocromo e dello striscio di sangue periferico). Poiché le manifestazioni della porpora trombocitopenica idiopatica sono aspecifiche, si devono escludere altre cause di trombocitopenia isolata (p. es., farmaci, abuso di alcol, malattie linfoproliferative, altre malattie autoimmuni, infezioni virali) attraverso la valutazione clinica e l'esecuzione di test appropriati. In genere, i pazienti eseguono studi della coagulazione, test di funzionalità epatica e test per l'infezione da epatite C e HIV. La ricerca degli anticorpi antipiastrine in genere non è di ausilio nella diagnosi o nel trattamento. La frazione immatura delle piastrine può essere elevata nella porpora trombocitopenica idiopatica, quando la conta piastrinica è < 50 000/mcL.

L'esame del midollo osseo non è necessario per formulare la diagnosi, ma si effettua nei casi in cui l'emocromo o lo striscio di sangue rivelano anomalie aggiuntive alla trombocitopenia, quando le caratteristiche cliniche non sono tipiche, o se i pazienti non rispondono alle terapie standard (p. es., corticosteroidi). Nei pazienti affetti da porpora trombocitopenica idiopatica, l'esame del midollo osseo mostra un numero normale o eventualmente aumentato di megacariociti in un midollo per il resto normale.

Prognosi

I bambini di solito guariscono spontaneamente, anche in caso di grave trombocitopenia, entro settimane o mesi.

Negli adulti, la remissione spontanea si verifica nel 30% dei pazienti durante il primo anno, e fino al 75% dei pazienti migliora entro 5 anni (1). Tuttavia, molti pazienti presentano una malattia lieve e stabile (ossia, con conta piastrinica > 30 000/mcL) con sanguinamento minimo o nullo; essi vengono spesso identificati in quanto il conteggio delle piastrine viene ormai eseguito di routine a ogni emocromo. Altri pazienti manifestano una trombocitopenia importante, sintomatica, sebbene il sanguinamento a rischio di vita e il decesso siano rari.

Riferimenti relativi alla prognosi

Trattamento

  • Corticosteroidi orali

  • Immunoglobuline EV (IgEV)

  • immunoglobuline anti-D EV

  • Talvolta, splenectomia

  • farmaci agonisti del recettore della trombopoietina

  • Rituximab

  • Fostamatinib

  • Altri immunosoppressori

  • In caso di gravi emorragie, immunoglobuline EV (IgEV), immunoglobuline EV anti-D, corticosteroidi EV e/o trasfusioni di piastrine

I pazienti asintomatici con una conta piastrinica > 30 000/mcL e senza sanguinamento non richiedono trattamento e possono essere monitorati.

Negli adulti con sanguinamento e conta delle piastrine < 30 000/mcL, la dose di attacco comprende un corticosteroide per via orale (p. es., prednisone 1 mg/kg per via orale 1 volta/die). Uno schema terapeutico alternativo, probabilmente altrettanto efficace, prevede l'utilizzo di desametasone 40 mg per via orale 1 volta/die per 4 giorni. Nella maggior parte dei pazienti, la conta piastrinica aumenta entro 2-5 giorni. Tuttavia, in alcuni pazienti, una risposta può richiedere da 2 a 4 settimane. Quando si riduce il corticosteroide dopo la risposta, la maggior parte dei pazienti adulti recidiva. Trattamenti ripetuti con corticosteroidi possono essere efficaci ma aumentato il rischio di effetti avversi. I corticosteroidi non devono normalmente essere continuati oltre i primi mesi; altri farmaci possono essere provati nel tentativo di evitare la splenectomia.

I corticosteroidi orali, immunoglobuline EV (IgEV) o immunoglobuline anti-D EV possono essere somministrati anche nel caso si renda necessario un incremento transitorio della conta delle piastrine per un'estrazione dentaria, il parto, la chirurgia o altre procedure invasive. Per il sanguinamento potenzialmente fatale nella porpora trombocitopenica idiopatica sono utili anche le immunoglobuline EV, o le immunoglobuline anti-D EV, ma si usano raramente per il trattamento cronico perché la loro risposta può durare solo da pochi giorni a settimane.

La splenectomia permette di ottenere una remissione completa in circa due terzi dei pazienti che recidivano dopo l'iniziale terapia di corticosteroidi. La splenectomia si riserva, di solito, ai pazienti con trombocitopenia grave (p. es., < 15 000/mcL), in cui il rischio di sanguinamento non può essere controllato con la terapia medica. Se la trombocitopenia può essere controllata con terapie mediche di seconda linea, la splenectomia spesso non è necessaria (1). La splenectomia comporta un aumento del rischio di trombosi e infezioni (in particolare da batteri incapsulati come lo pneumococco); i pazienti necessitano di essere vaccinati per Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Neisseria meningitidis (idealmente > 2 settimane prima della procedura).

Terapie mediche di seconda linea

Le terapie mediche di seconda linea sono disponibili per i pazienti con trombocitopenia immune

  • Che stanno cercando di rinviare la splenectomia nella speranza di una remissione spontanea

  • Per chi non è candidato o rifiuta la splenectomia

  • Per quelli in cui la splenectomia non è stata efficace

Questi pazienti di solito hanno una conta piastrinica < 10 000-20 000/mcL (e quindi sono a rischio di sanguinamento). Le terapie mediche di seconda linea comprendono agonisti del recettore per la trombopoietina rituximab, fostamatinib o altri farmaci immunosoppressivi.

Gli agonisti dei recettori della trombopoietina, come il romiplostim 1-10 mcg/kg sottocute 1 volta/settimana e eltrombopag 25-75 mg per via orale 1 volta/die, hanno tassi di risposta > 85%. Tuttavia, gli agonisti ricettori della trombopoietina devono essere somministrati cronicamente per mantenere la conta piastrinica > 50 000/mcL.

Il rituximab (375 mg/m2 EV 1 volta/settimana per 4 settimane) ha un tasso di risposta del 57%, ma solo il 21% dei pazienti adulti rimane in remissione dopo 5 anni (2).

Il fostamatinib, un inibitore della tirosin-chinasi della milza, ha un tasso di risposta del 18% (3). La dose è di 100 mg per via orale 2 volte/die, aumentata a 150 mg 2 volte/die dopo 1 mese se la conta piastrinica non è salita a > 50 000/mcL.

Nei pazienti che non rispondono ai vari trattamenti e che presentano trombocitopenia grave e sintomatica può essere necessario instaurare una terapia immunosoppressiva più intensa, utilizzando farmaci come la ciclofosfamide, micofenolato e l'azatioprina.

Sanguinamento potenziale fatale in corso di porpora trombocitopenica idiopatica

Nei bambini e negli adulti con porpora trombocitopenica idiopatica ed emorragia a rischio di vita, si tenta di indurre un rapido arresto della fagocitosi somministrando immunoglobuline EV (IgEV) 1 g/kg 1 volta/die per 1-2 giorni o, nei pazienti Rh positivi, una singola dose di immunoglobuline anti-D EV 75 mcg/kg. L'immunoglobulina anti-D EV è efficace solo nei pazienti che non hanno avuto una splenectomia e può essere associata a complicanze gravi come grave emolisi e coagulazione intravascolare disseminata. Questo trattamento di solito induce un aumento rapido del numero delle piastrine, entro 2-4 giorni, ma la conta si mantiene elevata soltanto per 2-4 settimane.

L'utilizzo di metilprednisolone ad alte dosi (1 g EV 1 volta/die per 3 giorni) è più facile da somministrare rispetto alle immunoglobuline EV (IgEV) o alle immunoglobuline anti-D EV, ma può non essere altrettanto efficace. Ai pazienti con porpora trombocitopenica idiopatica ed emorragia a rischio di vita devono essere somministrati concentrati piastrinici. Le trasfusioni piastriniche non devono essere somministrate profilatticamente.

La vincristina (1,4 mg/m2, dose massima di 2 mg) è stata utilizzata anche in situazioni di emergenza.

Trattamento di bambini con porpora idiopatica trombocitopenica

Nei bambini, il trattamento con la trombocitopenia autoimmune è solitamente di supporto poiché la maggior parte di essi guarisce spontaneamente. Anche dopo mesi o anni di trombocitopenia, la maggior parte dei bambini presenta remissioni spontanee. Se si verifica un'emorragia dalle mucose, possono essere somministrati corticosteroidi o immunoglobuline EV (IgEV). L'uso di corticosteroidi e immunoglobuline EV (IgEV) è controverso, poiché l'incremento della conta piastrinica può non migliorare l'esito clinico. Nei bambini la splenectomia viene effettuata raramente. Tuttavia, se la trombocitopenia è grave e sintomatica per periodi > 6 mesi, allora vengono considerati gli agonisti dei recettori della trombopoietina (romiplostim, eltrombopag).

Riferimenti relativi al trattamento

  • 1. Neunert C, Lim W, Crowther M, et al: The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood 117:4190–4207, 2011.

  • 2. Patel VL, Mahevas M, Lee SY, et al: Outcomes 5 years after response to rituximab therapy in children and adults with immune thrombocytopenia. Blood 119:5989–5995, 2012.

  • 3. Bussel J, Arnold DM, Grossbard E, et al: Fostamatinib for the treatment of adult persistent and chronic immune thrombocytopenia: Results of two phase 3, randomized, placebo‐controlled trials. Am J Hematology 93: 921–930, 2018.

Punti chiave

  • Il sistema immunitario distrugge le piastrine circolanti e allo stesso tempo attacca i megacariociti nel midollo osseo, riducendo in tal modo la produzione di piastrine.

  • Altre cause di trombocitopenia isolata (p. es., farmaci, alcol, disturbi linfoproliferativi, altre malattie autoimmuni e infezioni virali) devono essere escluse.

  • I bambini di solito giungono a remissione spontanea; negli adulti, la remissione spontanea può verificarsi durante il primo anno, ma è meno comune (circa il 30%) rispetto ai bambini.

  • I corticosteroidi (e talvolta le immunoglobuline EV (IgEV) o le immunoglobuline anti-D EV) sono trattamenti di prima linea per il sanguinamento o grave trombocitopenia.

  • La splenectomia è spesso efficace, ma è riservata ai pazienti in cui la terapia medica non è efficace o quelli in cui la malattia persiste dopo 12 mesi.

  • La trasfusione piastrinica viene somministrata solo per i sanguinamenti che possono mettere in pericolo la vita del paziente.

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