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Tumore della prostata

Di

J. Ryan Mark

, MD, Sidney Kimmel Cancer Center at Thomas Jefferson University

Ultima modifica dei contenuti set 2019
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Il tumore della prostata è di solito un adenocarcinoma. I sintomi in genere sono assenti fino a che la crescita del tumore non provochi ematuria e/o ostruzione con dolore. La diagnosi è suggerita dall'esplorazione rettale o dai valori dell'antigene prostatico specifico ed è confermata dalla biopsia sotto guida ecografica transrettale. Lo screening è controverso e deve coinvolgere decisioni comuni. La prognosi per la maggior parte dei soggetti con cancro della prostata, specialmente quando è localizzato o regionale (in genere prima dello sviluppo dei sintomi) è molto buona; sono molti di più gli uomini che al momento della morte presentavano un carcinoma della prostata rispetto quelli che sono morti a causa di esso. Il trattamento è la prostatectomia, la radioterapia, misure palliative (p. es., la terapia ormonale, radioterapia, chemioterapia), o, per molti pazienti anziani e anche giovani selezionati con cura, la sorveglianza attiva.

L'adenocarcinoma della prostata è la più diffusa neoplasia maligna non dermatologica negli uomini di età > 50 anni negli Stati Uniti. Negli Stati Uniti, si verificano circa 174 650 nuovi casi e circa 31 620 decessi (stima del 2019) ogni anno (1). L'incidenza aumenta col passare degli anni; gli esami autoptici mostrano neoplasie prostatiche nel 15-60% degli uomini di età compresa tra 60 e 90 anni, con un'incidenza che aumenta con l'età. Il rischio di una diagnosi di cancro alla prostata è di 1 a 6. L'età media al momento della diagnosi è di 72 anni e > 75% dei tumori alla prostata è diagnosticato negli uomini di > 65 anni. Il rischio è più alto negli uomini di razza nera.

Il sarcoma della prostata è raro e interessa principalmente i bambini. Si riscontrano raramente il carcinoma prostatico indifferenziato, il carcinoma a cellule squamose e il carcinoma duttale transizionale. La neoplasia intraepiteliale prostatica è considerata un'alterazione istologica precancerosa.

Le influenze ormonali contribuiscono alla formazione dell'adenocarcinoma, ma quasi certamente non agli altri tipi di cancro della prostata.

Riferimento generale

Sintomatologia

Il cancro della prostata di norma progredisce lentamente e raramente causa sintomi fino a quando non ha raggiunto una fase avanzata. Quando la malattia è avanzata, si possono presentare ematuria e i sintomi di ostruzione vescicale (p. es., disuria, flusso urinario debole o intermittente, sensazione di svuotamento incompleto, gocciolamento finale). Dolore osseo, fratture patologiche, o compressione del midollo spinale possono derivare da metastasi osteoblastiche alle ossa (comunemente bacino, costole, corpi vertebrali).

Diagnosi

  • Lo screening viene fatto mediante esplorazione rettale e antigene prostatico specifico

  • Le aree sospette all'ecografia prostatica transrettale vengono successivamente bioptizzate

  • Classificazione dell'istologia

  • La stadiazione viene fatta con TC e scintigrafia ossea

All'esplorazione rettale sono talvolta palpabili un indurimento o dei noduli di consistenza lapidea, ma l'esame è spesso normale; l'indurimento e i noduli sono indicativi del cancro, ma devono essere differenziati dalla prostatite granulomatosa, dai calcoli prostatici e da altre malattie della prostata. L'estensione dell'indurimento alle vescicole seminali e la fissità laterale della ghiandola indicano un cancro prostatico localmente avanzato. Quando il tumore della prostata viene diagnosticato all'esplorazione rettale e tende a essere di grandi dimensioni, nel > 50% dei casi si estende oltre la capsula.

La diagnosi di cancro prostatico necessita di una conferma istologica, più comunemente mediante agobiopsia sotto guida ecografica transrettale, che può essere eseguita in ambulatorio con un'anestesia locale. Le aree ipoecogene indicano con maggiore probabilità la presenza di un cancro. Occasionalmente, la neoplasia della prostata viene diagnosticata accidentalmente nel tessuto rimosso durante gli interventi per l'iperplasia prostatica benigna. La RM multiparametrica è sotto studio come metodo per determinare quali pazienti necessitino di una biopsia, ma il suo uso non è molto diffuso. La RM multiparametrica è utile per il follow up di uomini con una biopsia iniziale negativa o per uomini sottoposti a sorveglianza attiva.

Screening

La maggior parte dei casi oggi viene diagnosticata grazie allo screening con la titolazione dei livelli sierici dell'antigene prostatico specifico (e qualche volta mediante esplorazione rettale). Lo screening è comunemente eseguito annualmente negli uomini > 50 anni, ma talvolta negli uomini ad alto rischio lo screening annuale si comincia a effettuare prima (p. es., quelli con un'anamnesi familiare di cancro alla prostata e gli uomini neri). Lo screening non è generalmente raccomandato per gli uomini con un'aspettativa di vita < 10 a 15 anni. I risultati anomali sono ulteriormente approfonditi con la biopsia con ago guidata dall'ecografia transrettale.

Non è ancora certo se lo screening riduce la morbilità o la mortalità o se i benefici risultanti dallo screening siano superiori al peggioramento della qualità della vita derivante dal trattamento di un cancro asintomatico. Lo screening è consigliato da alcuni gruppi di specialisti e scoraggiato da altri. Una recente analisi congiunta dello studio ERSPC (European Randomized Study for Screening of Prostate Cancer) e PLCO (prostata, polmone, colorettale e ovarico) suggerisce che lo screening in entrambi gli studi ha dimostrato una riduzione della mortalità per cancro alla prostata quando si controllano le differenze di intensità dello screening nonostante l'alto tasso di contaminazione nel braccio di controllo di PLCO (prostata, polmone, colorettale e ovarico) (1,2). Di conseguenza, nel 2017, la United States Preventive Services Task force ha riconsiderato completamente la raccomandazione del 2012 contro lo screening per il cancro alla prostata (livello D) con un possibile beneficio (livello C) negli uomini di età inferiore ai 70 anni. La maggior parte dei pazienti con tumori della prostata di nuova diagnosi presenta un reperto normale all'esplorazione rettale e l'antigene prostatico specifico sierico non rappresenta l'esame diagnostico più accurato come test di screening. Nonostante l'antigene prostatico specifico sia elevato nel 25-92% dei pazienti con cancro della prostata (a seconda del volume del tumore), è lievemente aumentato anche nel 30-50% dei pazienti con iperplasia prostatica benigna (a seconda delle dimensioni della prostata e del grado dell'ostruzione), in alcuni fumatori e per parecchie settimane dopo una prostatite.

Un livello di 3 ng/mL (3 microgrammi [mcg]/L) sono considerati un'indicazione per la biopsia negli uomini di > 50 anni. Nonostante valori molto alti siano significativi (indicando l'estensione extracapsulare della neoplasia o la presenza di metastasi) e la probabilità di cancro aumenta con l'aumentare dei livelli dell'antigene prostatico specifico, non esiste un valore soglia sotto il quale non vi sia alcun rischio.

Nei pazienti asintomatici, il valore predittivo positivo per il cancro è del 67% per un antigene prostatico specifico > 10 ng/mL (10 mcg/L) e del 25% per un antigene prostatico specifico di 4-10 ng/mL (10 mcg/L); dati recenti indicano una prevalenza del 15% di cancro negli uomini di età 55 anni con antigene prostatico specifico < 4 ng/mL (4 mcg/L) e un'incidenza del 10% con un antigene prostatico specifico tra 0,6 e 1,0 ng/mL (0,6 e 1,0 mcg/L). Tuttavia, il tumore presente nei pazienti con livelli inferiori tende a essere piuttosto piccolo (spesso < 1 mL) e di grado più basso, sebbene un cancro di grado elevato (score di Gleason da 7 a 10) possa essere presente con ogni livello di antigene prostatico specifico; può darsi che il 15% dei tumori che si presenta con antigene prostatico specifico < 4 ng/mL (4 mcg/L) a è di grado elevato. Sebbene sembri che con un cut-off di 4 ng/mL (4 mcg/L) si rischia di perdere numerosi tumori potenzialmente gravi, i costi e la morbilità derivante dal maggior numero di biopsie necessarie per trovarli non è chiaro.

La decisione se fare una biopsia può essere supportata da altri fattori connessi all'antigene prostatico specifico, anche in assenza di un'anamnesi familiare di cancro della prostata. Per esempio, il tasso di variazione dell'antigene prostatico specifico (velocità dell'antigene prostatico specifico) deve essere < 0,75 ng/mL/anno (0,75 mcg/L/anno; inferiore nei pazienti più giovani). La biopsia è generalmente raccomandata in caso di velocità dell'antigene prostatico specifico > 0,75 ng/mL/anno (0,75 mcg/L/anno).

I test che determinano il rapporto antigene prostatico specifico libero-antigene prostatico specifico totale e l'antigene prostatico specifico complessato sono più specifici delle misurazioni standard di antigene prostatico specifico e possono ridurre la frequenza delle biopsie nei pazienti non affetti da tumore. Il cancro prostatico è associato a una quota minore di antigene prostatico specifico libero; non è stato stabilito alcun limite, ma in genere, livelli < 10-20% giustificano la biopsia. Altre isoforme di antigene prostatico specifico e nuovi marker per il cancro della prostata sono ancora oggetto d'indagine. Nessuno altro uso dell'antigene prostatico specifico permette di ridurre il numero delle biopsie. Molti nuovi test (p. es., l'antigene 3 del tumore prostatico [PCA-3], Prostate Health Index, 4Kscore, SelectMDX urinario e altri) sono disponibili in commercio e possono essere di utile aiuto per le decisioni di screening.

Occorre che i medici discutano i rischi e i benefici del test dell'antigene prostatico specifico con i pazienti. Alcuni pazienti preferiscono eradicare il cancro a tutti i costi, non importa quanto basso è il rischio di metastasi e di progressione e preferiscono fare annualmente il test dell'antigene prostatico specifico. Altri possono valutare l'alta qualità di vita e possono accettarlo con qualche incertezza; questi potrebbero preferire di fare il test dell'antigene prostatico specifico con minor frequenza (o per niente).

Gli uomini con cancro della prostata di recente diagnosi devono essere sottoposti a test su cellule germinali e a consulenza genetica se hanno un'istologia intraduttale, una anamnesi familiare positiva per cancro della prostata, o un'anamnesi nota di mutazioni di BRCA1/2 o sindrome di Lynch.

Classificazione e stadiazione

La classificazione sulla base della somiglianza dell'architettura del tumore con la normale struttura ghiandolare, aiuta a definire l'aggressività del tumore. Il grado prende in considerazione l'eterogeneità istologica del tumore. Si utilizza comunemente lo score di Gleason. Al pattern più rappresentato e a quello immediatamente successivo viene assegnato un valore da 1 a 5, i due pattern vengono poi sommati e determinano il punteggio totale. La maggior parte degli esperti considera un valore 6 ben differenziato, 7 moderatamente e tra 8 e 10 scarsamente differenziato. Quanto più basso è il punteggio, meno aggressivo e invasivo è il tumore e migliore la prognosi. Per i tumori localizzati, lo score di Gleason aiuta a prevedere la probabilità di penetrazione capsulare, di invasione delle vescicole seminali e la diffusione ai linfonodi. I gradi 1 e 2 di Gleason sono stati ora eliminati; di conseguenza, il punteggio più basso possibile (3 + 3) è 6. Tuttavia, un punteggio di Gleason pari a 6 non si presenta come basso su una scala che andava precedentemente da 2 a 10.

Il gruppo di grado è un punteggio più recente per aiutare a comunicarlo ai pazienti, e anche per semplificare la classificazione patologica. Questo nuovo sistema di punteggio è stato accettato dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) nel 2016:

Gruppo di grado 1 = Gleason 3+3

Gruppo di grado 2 = Gleason 3+4

Gruppo di grado 3 = Gleason 4+3

Gruppo di grado 4 = Gleason 8

Gruppo di grado 5 = Gleason 9 e 10

Lo score di Gleason, lo stadio clinico e i livelli di antigene prostatico specifico insieme (utilizzando tabelle o nomogrammi) sono in grado di predire lo stadio patologico e la prognosi meglio di ciascuno dei tre parametri da solo.

Il cancro della prostata viene stadiato per definire l'estensione del tumore (vedi tabelle Stadiazione AJCC/TNM del cancro della prostata e Definizioni TNM per il cancro alla prostata). L'ecografia prostatica transrettale può fornire informazioni per la stadiazione, in particolare per quanto riguarda l'infiltrazione della capsula e l'invasione delle vescicole seminali. I pazienti con stadio clinico del tumore tra T1c e T2a, basso score di Gleason ( 7), e antigene prostatico specifico < 10 ng/mL (10 mcg/L) solitamente non vengono sottoposti a ulteriori accertamenti prima di procedere al trattamento. Le scintigrafie ossee con radionuclidi sono raramente utili per la ricerca di metastasi ossee (sono spesso anormali a causa di traumi o per modificazioni artrosiche) fino a quando l'antigene prostatico specifico non è > 20 ng/mL (20 mcg/L) o almeno che lo score di Gleason sia elevato (ossia, ≥ 8 o [4 +3]). La TC (o la RM) dell'addome e della pelvi sono comunemente effettuate per valutare i linfonodi pelvici e retroperitoneali se lo score di Gleason è tra 8 e 10 e l'antigene prostatico specifico è > 10 ng/mL (10 mcg/L), o se l'antigene prostatico specifico è > 20 ng/mL (20 mcg/L) con qualsiasi score di Gleason. I linfonodi sospetti possono essere ulteriormente valutati mediante biopsia. Una RM può anche aiutare a definire l'estensione locale del tumore nei pazienti con carcinoma della prostata localmente avanzato (stadio T3). ll ruolo del PSMA (antigene di membrana specifico della prostata) e del PET con fluciclovina F18 per la stadiazione è in continua evoluzione, ma non è certamente utile negli stadi iniziali di malattia o per una malattia localizzata.

La fosfatasi acida sierica elevata, specialmente il test enzimatico, si correla bene con la presenza di metastasi, soprattutto linfonodali. Tuttavia, questo enzima può essere elevato anche nell'iperplasia prostatica benigna (un lieve rialzo si ha dopo un vigoroso massaggio prostatico), nel mieloma multiplo, nel morbo di Gaucher e nell'anemia emolitica. È raramente usato oggi per guidare il trattamento o per seguire i pazienti dopo il trattamento, poiché il suo valore come test radioimmunologico (il modo in cui si effettua generalmente) non è stato accertato. I test Reverse transcriptase–polymerase chain reaction (reazione a catena della polimerasi trascrittasi inversa) per la ricerca di cellule circolanti del cancro della prostata sono allo studio come strumento di stadiazione e di prognosi.

Tabella
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Stadiazione AJCC/TNM* del cancro della prostata

Stadio

Tumore

Linfonodi regionali

Metastasi a distanza

Livello dell'antigene prostatico specifico (Prostate-Specific Antigen)†

Gruppo di grado

I

T1, T2

N0

M0

< 10

1

IIA

T1, T2

N0

M0

≥ 10 ma < 20

1

IIB

T1, T2

N0

M0

< 20

2

IIC

T1, T2

N0

M0

< 20

3

IIIA

T1, T2

N0

M0

≥ 20

1-4

IIIB

T3, T4

N0

M0

Qualsiasi valore di antigene prostatico specifico

1-4

IIIC

Qualsiasi stadio T

N0

M0

Qualsiasi valore di antigene prostatico specifico

5

IVA

Qualsiasi stadio T

N1

M0

Qualsiasi valore di antigene prostatico specifico

Qualsiasi grado

IVB

Qualsiasi stadio T

Qualsiasi stadio N

M1

Qualsiasi valore di antigene prostatico specifico

Qualsiasi grado

*Per le definizioni AJCC/TNM, vedi Tabella: Definizioni TNM per il cancro della prostata.

† Tutti i livelli dell'antigene prostatico specifico in questa tabella rappresentano sia ng/mL che mcg/L (ossia, 10 ng/mL = 10 mcg/L).

AJCC = American Joint Commission on Cancer; PSA = antigene prostatico specifico; TNM = tumore, linfonodi, metastasi.

Adattato da Amin MB, Edge S, Greene F, Byrd DR, et al: AJCC Cancer Staging Manual, 8th edition. New York, Springer, 2018.

Tabella
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Definizioni TNM per il cancro alla prostata

Caratteristica

Definizione*

T1

Clinicamente inapparente e non palpabile

T1a

Evidenziato accidentalmente in 5% del tessuto rimosso

T1b

Evidenziato accidentalmente in > 5% del tessuto rimosso

T1c

Identificato con agobiopsia effettuata su uno o entrambi i lati

T2

Limitato alla prostata

T3

Estensione extraprostatica

T3a

Si diffonde attraverso la capsula prostatica mono o bilateralmente; invasione microscopica del collo vescicale

T3b

Invade le vescicole seminali

T4

È fisso o invade le strutture adiacenti al di fuori delle vescicole seminali

Metastasi regionali ai linfonodi

Linfonodi vicini non valutabili

Non valutata

N0

Assente

N1

Presente

Metastasi a distanza

M0

Assente

M1

Presente

M1a

Linfonodi non regionali

M1b

Osso

M1c

Altri siti con o senza malattia ossea

* T2-T4 classificati in base a criteri patologici. Non ci sono classificazioni patologiche di T1.

PSA = antigene prostatico specifico; TNM = tumore, linfonodi, metastasi.

Dati di Amin MB, Edge S, Greene F, Byrd DR, et al: AJCC Cancer Staging Manual, 8th edition. New York, Springer, 2018.

Il rischio di diffusione del cancro è considerato basso se

  • Lo stadio è T2a

  • Lo score di Gleason è 6

  • Il livello di antigene prostatico specifico è 10 ng/mL (10 mcg/L)

Tumore T2b, score di Gleason 7 o antigene prostatico specifico > 10 ng/mL (10 mcg/L) sono considerati a rischio intermedio dalla maggior parte degli esperti. Tumore T2c, score di Gleason 8, o antigene prostatico specifico > 20 ng/mL (20 mcg/L; o 2 fattori di rischio intermedi) sono generalmente ad alto rischio.

Il rischio di diffusione del cancro può essere stimato dallo stadio del tumore, dallo score di Gleason score e dai livelli di antigene prostatico specifico:

  • Basso rischio: stadio ≤ T2a, score di Gleason ≤ 6 e antigene prostatico specifico ≤ 10 ng/mL (10 mcg/L)

  • Rischio intermedio: stadio T2b, score di Gleason = 7 o antigene prostatico specifico ≥ 10 (10 mcg/L) e ≤ 20 ng/mL (20 mcg/L)

  • Rischio elevato: stadio ≥ T2c, score di Gleason ≥ 8, o antigene prostatico specifico ≥ 20 ng/mL (20 mcg/L)

Sia i livelli della fosfatasi acida che quelli dell'antigene prostatico specifico diminuiscono dopo il trattamento e aumentano in caso di recidiva, ma l'antigene prostatico specifico è il marker più sensibile per il controllo dell'evoluzione tumorale e della risposta al trattamento e ha praticamente sostituito la fosfatasi acida per questo scopo.

Riferimenti di diagnosi

Prognosi

La prognosi per la maggior parte dei soggetti con cancro della prostata, specialmente quando è localizzato o regionale, è molto buona. L'aspettativa di vita per gli uomini anziani con cancro della prostata potrebbe differire di poco rispetto a quelli della stessa età senza tumore della prostata, dipendendo più dall'età e dalle comorbilità. In molti pazienti, è possibile il controllo locale a lungo termine o persino la guarigione. Il potenziale di guarigione, persino quando il cancro è clinicamente localizzato, dipende dal grading e dalla stadiazione del tumore. In assenza di un trattamento precoce, i pazienti con tumori di grado elevato e scarsamente differenziati hanno una prognosi infausta. Il carcinoma prostatico indifferenziato, il carcinoma a cellule squamose e il carcinoma duttale transizionale rispondono meno alle terapie convenzionali. Un cancro metastatizzato non ha possibilità di guarigione. L'aspettativa media di vita con malattia metastatica è di 1-3 anni, anche se alcuni pazienti sopravvivono per molti anni.

Trattamento

  • Terapia chirurgica o radioterapia, per il cancro localizzato all'interno della prostata

  • Palliativa con terapia ormonale, radioterapia o chemioterapia, per il tumore extraprostatico

  • Sorveglianza attiva senza trattamento, per alcuni uomini che hanno un tumore a basso rischio

Il trattamento è guidato dai livelli di antigene prostatico specifico, dal grado e dallo stadio del tumore, dall'età dei soggetti, dalla presenza di malattie concomitanti e dall'aspettativa di vita. L'obiettivo della terapia può essere

  • Sorveglianza attiva

  • Locale (volto alla cura)

  • Sistemica (finalizzata a ridurre o limitare l'estensione del tumore)

La maggior parte dei pazienti, indipendentemente dall'età, preferisce una terapia definitiva se il tumore è pericoloso per la vita e potenzialmente curabile. Tuttavia, se il tumore si è diffuso al di fuori della prostata, la terapia è palliativa e non definitiva, perché la guarigione è improbabile. La vigile attesa (watchful waiting) può essere utilizzata per quei pazienti in cui una terapia definitiva (p. es., a causa dell'età o di comorbilità) è di dubbi benefici; allo sviluppo dei sintomi si procederà con una terapia palliativa.

Sorveglianza attiva

La sorveglianza attiva è appropriata per molti pazienti asintomatici > 70 anni a basso rischio, forse anche a rischio intermedio, per pazienti con cancro della prostata localizzato o se coesistono disturbi che possano limitarne la vita; in questi soggetti, il rischio di decesso dovuto alle altre cause è maggiore di quello dovuto al cancro della prostata. Questo approccio richiede periodicamente un'esplorazione rettale, le misurazioni dell'antigene prostatico specifico e il monitoraggio dei sintomi. In pazienti giovani in buono stato di salute e con cancro a basso rischio, la sorveglianza attiva richiede anche biopsie periodiche. L'intervallo ottimale tra le biopsie non è stata stabilita, ma la maggior parte degli esperti concorda sul fatto che deve essere ≥ 1 anno e possibilmente ancor meno frequente se le biopsie sono state ripetutamente negative. Se il tumore progredisce, è necessario il trattamento. Circa il 30% dei pazienti sottoposti a sorveglianza attiva alla fine necessita di terapia. Negli uomini anziani, la sorveglianza attiva determina lo stesso tasso di sopravvivenza globale della prostatectomia; tuttavia, i pazienti sottoposti a intervento chirurgico hanno mostrato un rischio significativamente più basso di metastasi a distanza e di mortalità legata alla patologia specifica.

Terapie locali

La terapia locale ha lo scopo di curare il cancro della prostata e per questo può anche essere chiamata terapia definitiva. La prostatectomia radicale, alcuni tipi di radioterapia e la crioterapia rappresentano le opzioni primarie. Un'attenta consulenza per quanto riguarda i rischi ed i benefici di questi trattamenti e la valutazione delle caratteristiche specifiche del paziente (età, stato di salute generale, caratteristiche del tumore) sono fondamentali nel processo decisionale.

La prostatectomia radicale (asportazione della prostata con le vescicole seminali e i linfonodi regionali) è probabilmente la scelta migliore per i pazienti di età < 70 anni con un tumore localizzato alla prostata. La prostatectomia è indicata anche per alcuni uomini più anziani, basandosi sull'aspettativa di vita, sulle malattie concomitanti e sulla capacità di tollerare l'intervento chirurgico e l'anestesia. La prostatectomia si effettua attraverso un'incisione nel basso addome. Recentemente, è stata sviluppata una tecnica laparoscopica robot-assistita che riduce al minimo le perdite ematiche e la degenza in ospedale, ma non è dimostrato che alteri morbilità o mortalità. Le complicanze comprendono l'incontinenza urinaria (in circa 5-10%), la sclerosi del collo vescicale o la stenosi uretrale (in circa 7-20%), la disfunzione erettile (in circa 30-100%, fortemente dipendente dall'età e dalla funzionalità prima dell'intervento) e lesioni del retto (nell'1-2%). La prostatectomia radicale con risparmio dei nervi erigendi riduce la possibilità di una disfunzione erettile, ma non è possibile eseguirla sempre, e questo dipendente dallo stadio e dalla localizzazione del tumore.

La crioterapia (distruzione delle cellule neoplastiche prostatiche per congelamento con criosonde, seguito dallo scongelamento) non è ben definita; i risultati a lungo termine sono sconosciuti. Gli effetti avversi comprendono l'ostruzione del collo vescicale, l'incontinenza urinaria, la disfunzione erettile e il dolore o lesioni del retto. La crioterapia non è solitamente la terapia di scelta negli Stati Uniti, ma può essere utilizzata in caso di fallimento della radioterapia.

La radioterapia standard a fasci esterni richiede solitamente 70 Gy in 7 settimane, ma questa tecnica è stata soppiantata dalla radioterapia conformazionale tridimensionale e dalla radioterapia ad intensità modulata (IMRT), che in modo sicuro può erogare dosi che si avvicinano a 80 Gy nella prostata; i dati indicano che la percentuale di controllo locale è maggiore, specialmente per i pazienti ad alto rischio. Una certa riduzione della funzione erettile è presente in almeno il 40% dei pazienti. Altri effetti avversi comprendono la proctite e la cistite da radioterapia, la diarrea, l'astenia e, verosimilmente, la stenosi uretrale, soprattutto nei pazienti con un'anamnesi positiva per pregressa resezione transuretrale della prostata. I risultati con radioterapia a raggi esterni, prostatectomia radicale e monitoraggio attivo hanno dimostrato di essere confrontabili con una mediana di 10 anni dopo il trattamento per carcinoma prostatico localizzato, come dimostrato nello studio ProtecT (1). Nuove forme di radioterapia, come la terapia protonica, sono più costose, e non sono stati ancora ben valutati i benefici legati al trattamento. La radioterapia esterna ha una certa utilità se il cancro risulta presente anche dopo prostatectomia radicale o se il livello di antigene prostatico specifico inizia a salire dopo l'intervento chirurgico e non si trovino metastasi. Recenti evidenze supportano anche l'uso di radioterapia alla prostata negli uomini con malattia metastatica a basso volume.

La brachiterapia comporta l'impianto di semi radioattivi nella prostata attraverso il perineo. Questi semi emettono una raffica di radiazioni per un periodo limitato (solitamente da 3 a 6 mesi) per poi diventare inerti. Protocolli di ricerca stanno esaminando se impianti di alta qualità, utilizzati in monoterapia o in associazione alla radioterapia esterna, sono superiori per pazienti a rischio intermedio. Anche la brachiterapia diminuisce la funzione erettile, sebbene l'esordio potrebbe essere ritardato e i pazienti possano essere più responsivi agli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 rispetto ai pazienti i cui fasci neurovascolari sono stati resecati o lesi durante l'intervento chirurgico. Pollachiuria, urgenza e, meno frequentemente, ritenzione urinaria sono sintomi frequenti, ma di solito scompaiono con il tempo. Altri effetti avversi comprendono l'aumento delle defecazioni; il tenesmo, il sanguinamento o le ulcerazioni del retto; e le fistole rettoprostatiche.

L'HIFU (high-intensity focused ultrasound, ultrasuoni focalizzati ad alta intensità) utilizza l'energia ad ultrasuoni somministrata transrettariamente per ablare il tessuto prostatico. È usato da molti anni in Europa e in Canada e recentemente è diventato disponibile negli Stati Uniti. Il ruolo di questa tecnologia nella gestione del cancro alla prostata si sta evolvendo; attualmente, sembra essere più adatto per il cancro alla prostata con radiazioni ricorrenti.

Se il cancro localizzato alla prostata è ad alto rischio, potrebbe essere necessario combinare varie terapie (p. es., per il cancro della prostata ad alto rischio si combina la radioterapia esterna con la terapia ormonale).

Terapie sistemiche

Se il cancro si è diffuso oltre la prostata, la cura è improbabile; viene quindi eseguito un trattamento sistemico finalizzato a ridurre o limitare l'estensione del tumore.

I pazienti con un tumore localmente avanzato o con metastasi possono trarre beneficio dalla deprivazione di androgeni con castrazione, sia chirurgica con orchiectomia bilaterale che farmacologica con gli agonisti dell'ormone che rilascia l'ormone luteinizzante (LHRH), come leuprolide, goserelina, triptorelina, istrelina e buserelina, con o senza radioterapia. Gli antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (LHRH) (p. es., degarelix) possono anche abbassare il livello del testosterone, di solito più rapidamente degli agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (LHRH). Sia gli agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (LHRH) sia gli antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (LHRH) di solito riducono il testosterone sierico quasi quanto un'orchiectomia bilaterale. Gli studi LATITUDE e STAMPEDE (2,3) hanno dimostrato che l'aggiunta di abiraterone e prednisone (o prednisolone) alla terapia standard prolungava la sopravvivenza nei pazienti con carcinoma della prostata metastatico sensibile agli ormoni. Se i pazienti hanno un tumore metastatico ad alto volume, ormone-sensibile, può essere presa in considerazione la chemioterapia di prima linea con docetaxel invece di abiraterone (4).

Tutti questi trattamenti di deprivazione di androgeni causano perdita della libido e disfunzione erettile e possono dare vampate di calore. Gli agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (LHRH) possono causare un aumento temporaneo dei livelli di antigene prostatico specifico. Alcuni pazienti traggono beneficio dall'associazione con gli antiandrogeni (p. es., flutamide, bicalutamide, nilutamide, ciproterone acetato [non disponibile negli Stati Uniti]) per il blocco androgenico totale. Il blocco combinato degli androgeni si ottiene abitualmente con gli agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (LHRH), più gli antiandrogeni, ma i benefici sembrano essere solo di poco maggiori rispetto a quelli degli antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (LHRH) (degarelix o orchiectomia) da soli. Un altro possibile approccio è il blocco intermittente degli androgeni che ritarda la comparsa di un cancro della prostata androgeno-indipendente ed aiuta a limitare alcuni effetti avversi della privazione di androgeno. Si procede con l'ablazione totale degli androgeni fino a che i livelli di antigene prostatico specifico si riducono (spesso a livelli non valutabili) e poi si sospende. Il trattamento viene ripreso quando i livelli di antigene prostatico specifico superano una certa soglia, sebbene una soglia ideale non sia ancora stabilita. Gli schemi ottimali di trattamento e il periodo senza trattamento non sono stati determinati e variano notevolmente tra i medici.

La deprivazione androgenica con i trattamenti a lungo termine può peggiorare significativamente la qualità di vita (p. es., l'immagine di se stesso, l'atteggiamento verso il cancro e il suo trattamento, i livelli di energia) e causare osteoporosi, anemia e perdita di massa muscolare. Gli estrogeni esogeni vengono usati di rado in quanto hanno un rischio di complicanze cardiovascolari e tromboemboliche.

La terapia ormonale è efficace nel carcinoma della prostata metastatico per un periodo limitato di tempo. Un cancro che progredisce (indicato da un livello di antigene prostatico specifico crescente) nonostante un testosterone a livello coerente con la castrazione (< 50 ng/dL) è classificato come carcinoma prostatico resistente alla castrazione. Il cancro alla prostata resistente alla castrazione può essere ulteriormente classificato come M0 (non metastatico) o M1 (metastatico). Un aumento dell'antigene prostatico specifico nonostante il testosterone basso e l'assenza di lesioni alla TC o alla scintigrafia ossea indica un cancro della prostata non metastatico. Il rischio di metastasi è alto. L'apalutamide (5) e l'enzalutamide (6) sono ora disponibili e possono rallentare la progressione da M0 a M1 del cancro alla prostata resistente alla castrazione. I trattamenti che prolungano la sopravvivenza nel cancro alla prostata resistente alla castrazione (molti identificati dal 2010) comprendono

  • Docetaxel (un farmaco chemioterapico taxano)

  • Sipuleucel-T (un vaccino derivato dai pazienti [immunoterapia], progettato per indurre l'immunità contro le cellule del cancro alla prostata)

  • Abiraterone (che blocca la sintesi di androgeni nel tumore e nei testicoli e nelle ghiandole surrenali)

  • Enzalutamide (che blocca il legame degli androgeni ai loro recettori)

  • Cabazitaxel (un farmaco chemioterapico taxano che può avere attività nei tumori che sono diventati resistenti al docetaxel)

  • Il radio-233 (che emette radiazioni alfa, scoperto recentemente per prolungare la sopravvivenza ed evitare le complicazioni legate alle metastasi ossee negli uomini con cancro alla prostata resistente alla castrazione)

  • Gli inibitori di PARP (poly [ADP-ribose]) appaiono attivi nei pazienti con carcinoma resistente alla castrazione con mutazioni di BRCA1/2

Alcuni dati suggeriscono che il sipuleucel-T deve essere utilizzato già alla comparsa dei primi segni di cancro alla prostata resistente alla castrazione. In generale, i trattamenti per il cancro alla prostata resistente alla castrazione vengono sperimentati più precocemente durante il corso del cancro alla prostata e ora stanno dimostrando benefici nel carcinoma della prostata metastatico sensibile agli ormoni. Tuttavia, la scelta del trattamento può coinvolgere molti fattori, e pochi dati sono disponibili per aiutare a prevederne i risultati; in tale situazione si raccomanda la corretta informazione del paziente e l'intraprendere un processo decisionale condiviso.

Per contribuire a trattare e prevenire le complicazioni a causa di metastasi ossee (p. es., fratture patologiche, dolore, compressione del midollo spinale), può essere utilizzato un inibitore degli osteoclasti (p. es., denosumab, l'acido zoledronico). La radioterapia tradizionale esterna è stata utilizzata per il trattamento delle singole metastasi ossee.

Riferimenti relativi al trattamento

  • Hamdy FC, Donovan JL, Lane JA, et al: 10-year outcomes after monitoring, surgery, or radiotherapy for localized prostate cancer. N Engl J Med 375:1415-1424, 2016. doi: 10.1056/NEJMoa1606220.

  • Fizazi K, Tran N, Fein L, et al: Abiraterone plus prednisone in metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 377(4):352-360, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1704174.

  • James ND, de Bono JS, Spears MR, et al: Abiraterone for prostate cancer not previously treated with hormone therapy. N Engl J Med 377(4):338-351, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1702900.

  • Sweeney CJ, Chen Y-H, Carducci M, et al: Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 373(8):737-746, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1503747.

  • Saad F, Cella D, Basch E, et al: Effect of apalutamide on health-related quality of life in patients with non-metastatic castration-resistant prostate cancer: An analysis of the SPARTAN randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 19(10):1404-1416, 2018.

  • Hussain M, Fizazi K, Saad F, et al: Enzalutamide in men with nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med Jun 28;378(26):2465-2474, 2018.

Punti chiave

  • Il cancro della prostata si sviluppa molto spesso con l'avanzare dell'età, ma non sempre è clinicamente importante.

  • I sintomi si sviluppano solo dopo che il tumore si è sviluppato a sufficienza da renderne difficile la cura.

  • Le complicazioni dovute a metastasi ossee sono comuni e consequenziali.

  • Il cancro alla prostata viene diagnosticato con l'agobiopsia transrettale ecoguidata.

  • Bisogna discutere vantaggi e svantaggi dello screening negli uomini > 50 anni con un'aspettativa di vita > 10 o 15 anni.

  • Per il cancro della prostata localizzato, va preso in considerazione il trattamento locale curativo (p. es., la prostatectomia, radioterapia) e la sorveglianza attiva.

  • Per il cancro che si è diffuso oltre la prostata, vanno considerati i trattamenti sistemici (p. es., varie terapie ormonali, sipuleucel-T, taxani chemioterapia).

  • Per le metastasi ossee sono da prendere in considerazione il radio-233 e gli inibitori degli osteoclasti.

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