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Malattia policistica renale autosomica dominante

Di

Enrica Fung

, MD, MPH, Loma Linda University School of Medicine

Ultima modifica dei contenuti dic 2019
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La malattia policistica renale è un'alterazione ereditaria, con formazione di cisti renali che causa graduale dilatazione di entrambi i reni, talvolta con progressione verso l'insufficienza renale. Quasi tutte le forme sono causate da una mutazione genetica familiare. La sintomatologia comprende dolore al fianco e all'addome, ematuria e ipertensione. La diagnosi è mediante TC o ecografia. Il trattamento è sintomatico prima dell'insufficienza renale, mentre in seguito si basa sulla dialisi o sul trapianto.

Eziologia

L'ereditarietà della malattia policistica renale è

  • Autosomica dominante

  • Recessiva

  • Sporadica (rara)

La malattia policistica renale autosomica dominante ha un'incidenza di 1/1000 ed è responsabile di circa il 5% dei pazienti con insufficienza renale terminale che necessitano di terapia sostitutiva renale. Le manifestazioni cliniche sono rare prima dell'età adulta, ma la penetranza è essenzialmente completa; tutti i pazienti con età 80 anni hanno qualche segno.

In contrasto, la malattia policistica renale autosomica recessiva è rara; l'incidenza è di 1/10 000. Causa spesso un'insufficienza renale nell'infanzia.

Nell'86-96% dei casi, la malattia policistica renale autosomica dominante è causata da mutazioni nel gene PKD1 sul cromosoma 16, che codifica per la proteina policistina 1; la maggior parte degli altri casi sono causati da mutazioni nel gene PKD2 sul cromosoma 4, che codifica per policistina 2. Pochi casi familiari non sono associati ad alcuno dei due loci.

Fisiopatologia

La policistina 1 può regolare l'adesione e la differenziazione delle cellule epiteliali tubulari; la policistina 2 può fungere da canale ionico, con mutazioni che determinano la secrezione di liquidi nelle cisti. Le mutazioni di queste proteine possono alterare la funzione delle ciglia renali, che consentono alle cellule tubulari di essere sensibili alla velocità di flusso. Secondo una delle principali ipotesi, la proliferazione e la differenziazione delle cellule tubulari sono legate alla velocità di flusso e la disfunzione ciliare può pertanto causare la trasformazione cistica.

Nelle fasi precoci della malattia, i tubuli si dilatano e lentamente si riempiono di filtrato glomerulare. Alla fine, i tubuli si separano dal nefrone funzionante e si riempiono di liquidi secreti piuttosto che filtrati, formando le cisti. Si può verificare un'emorragia intracistica, che causa ematuria. I pazienti sono anche a maggior rischio di pielonefrite acuta, infezione di cisti, e calcoli urinari (nel 20%). Attraverso meccanismi sconosciuti, alla fine si sviluppano sclerosi vascolare e fibrosi interstiziale che tipicamente interessano < 10% dei tubuli; ciononostante, l'insufficienza renale si sviluppa in circa il 35-45% dei pazienti entro i 60 anni.

Le manifestazioni extrarenali sono frequenti:

  • Le cisti epatiche sono presenti nella maggior parte dei pazienti; esse in genere non influiscono sulla funzione epatica.

  • I pazienti presentano anche una più alta incidenza di cisti pancreatiche e intestinali, diverticoli del colon ed ernie inguinali e della parete addominale.

  • Nel 25-30% dei pazienti si possono rilevare all'ecocardiogramma difetti valvolari cardiaci (il più delle volte prolasso della mitrale e insufficienza aortica); altre malattie valvolari possono essere dovute ad anomalie del collagene.

  • L'insufficienza aortica deriva dalla dilatazione della radice aortica dovuta ad alterazioni della parete arteriosa (tra cui aneurisma dell'aorta).

  • Sono presenti aneurismi delle arterie coronarie.

  • Gli aneurismi cerebrali sono presenti in circa il 4% dei giovani adulti e fino al 10% dei pazienti anziani. Gli aneurismi si rompono nel 65-75% dei pazienti, di solito prima dei 50 anni; i fattori di rischio comprendono un'anamnesi familiare di aneurisma o di rottura, aneurismi più grandi e ipertensione mal controllata.

Sintomatologia

Di solito, all'inizio la malattia policistica renale autosomica dominante non causa sintomi; la metà dei pazienti rimane asintomatica, non sviluppa mai insufficienza renale e non viene mai diagnosticata. Nella maggior parte dei pazienti in cui si sviluppano i sintomi, ciò avviene alla fine del 3o decennio di vita.

I sintomi comprendono dolore di lieve entità al fianco, all'addome e alla regione lombare dovuto alla dilatazione delle cisti e ai sintomi di infezione. Il dolore acuto, quando presente, è solitamente dovuto a un'emorragia nella cisti o al passaggio di un calcolo. La febbre è frequente nella pielonefrite acuta e la rottura di cisti nello spazio retroperitoneale può provocare febbre che può durare per settimane. Le cisti epatiche possono causare dolore al quadrante superiore destro, se ingrandite o infette.

Le valvulopatie raramente causano sintomi, ma talvolta possono indurre insufficienza cardiaca e richiedere la sostituzione valvolare.

La sintomatologia di aneurisma cerebrale integro può essere assente o comprendere mal di testa, nausea e vomito e deficit dei nervi cranici; queste manifestazioni richiedono un intervento immediato.

I segni sono aspecifici e comprendono ematuria e ipertensione (ciascuna in circa il 40-50% dei casi) e, nel 20% dei pazienti, proteinuria nel range subnefrotico (< 3,5 g/24 h negli adulti). L'anemia è meno frequente che in altri tipi di insufficienza renale cronica, presumibilmente perché la produzione di eritropoietina è conservata. Quando la malattia è in fase avanzata, i reni possono aumentare massivamente di volume ed essere palpabili, determinando una sensazione di ripienezza nella parte superiore dell'addome e al fianco.

Diagnosi

  • Ecografia

  • Talvolta TC, RM o test genetici

La diagnosi di malattia renale policistica va sospettata in pazienti con le seguenti caratteristiche:

  • Anamnesi familiare positiva

  • Tipici sintomi o segni

  • Cisti rilevate incidentalmente in studi di imaging

I pazienti devono essere informati prima di sottoporsi a test diagnostici, in particolare se sono asintomatici. Per esempio, molti non raccomandano di sottoporre a test diagnostici i pazienti giovani asintomatici, perché nessun trattamento modificante la malattia è efficace a questa età e la diagnosi ha potenziali effetti negativi sull'umore e sulla capacità di ottenere polizze assicurative sulla vita con termini vantaggiosi.

La diagnosi avviene solitamente mediante metodiche di imaging, che mostrano vaste e bilaterali alterazioni cistiche in tutti i reni, che sono tipicamente ingrossati e hanno un aspetto tarlato dovuto alle cisti che spostano il tessuto funzionale. Questi cambiamenti si sviluppano con l'età e sono meno spesso presenti o evidenti nei pazienti più giovani.

Abitualmente si esegue per prima un'ecografia. Se i risultati all'ecografia sono inconcludenti, si effettuano TC o RM, che sono più sensibili (in particolare se eseguite utilizzando contrasto). La RM è particolarmente utile per misurare il volume delle cisti e dei reni.

Analisi delle urine, test di funzionalità renale ed emocromo vengono effettuati, ma i risultati non sono specifici.

L'analisi delle urine rileva lieve proteinuria ed ematuria microscopica o macroscopica. La macroematuria può essere dovuta al passaggio di un calcolo o alla rottura di una cisti. La piuria è comune anche in assenza di infezione batterica; quindi la diagnosi di infezione deve essere basata sui risultati della coltura e sui dati clinici (p. es., disuria, febbre, dolore al fianco), così come sull'analisi delle urine. All'inizio, l'azotemia e la creatinina sono normali o soltanto leggermente aumentati, ma possono aumentare lentamente, specie quando è presente ipertensione. Di rado, l'emocromo evidenzia una policitemia.

I pazienti con i sintomi di un aneurisma cerebrale richiedono una TC ad alta risoluzione o un'angio-RM. Tuttavia, la maggior parte degli esperti non raccomanda lo screening di routine per aneurisma cerebrale nei pazienti asintomatici. Un approccio ragionevole è quello di sottoporre a screening i pazienti con malattia policistica renale autosomica dominante che hanno un ictus emorragico o aneurismi cerebrali all'anamnesi familiare.

I test genetici per le mutazioni della malattia policistica renale sono attualmente riservati per una delle seguenti condizioni:

  • Pazienti con sospetta malattia policistica renale e anamnesi familiare sconosciuta

  • Pazienti con risultati inconcludenti all'imaging

  • Pazienti più giovani (p. es., età < 30 anni, in cui i risultati di imaging sono spesso inconcludenti) in cui la diagnosi deve essere effettuata (p. es., un potenziale donatore di rene)

La consulenza genetica è raccomandata per i parenti di 1o grado dei pazienti con malattia policistica renale autosomica dominante.

Prognosi

Entro i 75 anni di età, il 50-75% dei pazienti con malattia policistica renale autosomica dominante necessita di terapia sostitutiva renale (dialisi o trapianto). In media, la velocità di filtrazione glomerulare diminuisce di circa 5 mL/min/anno dopo la quarta decade di vita. I fattori predittivi di una più rapida progressione verso l'insufficienza renale comprendono i seguenti:

  • Età più precoce al momento della diagnosi

  • Sesso maschile

  • Genotipo PKD1

  • Dimensioni renali ingrandite o in rapido aumento

  • Macroematuria

  • Essere di razza nera

  • Proteinuria che aumenta

Le misurazioni del volume delle cisti e dei reni prevedono il rischio di progressione verso la malattia renale cronica e verso la malattia renale allo stadio terminale, spesso prima delle variazioni negli esami di laboratorio di routine. Per esempio, la dimensione del rene e della cisti predice il rischio a 8 anni di malattia renale cronica con più precisione rispetto all'età, al grado di proteinuria o all'azotemia o alla creatinina sierica. La dimensione del rene è il predittore più importante per la progressione, in particolare il volume totale dei reni > 1500 mL (1).

L'aumento del fattore di crescita dei fibroblasti 23 per l'ormone fosfaturico è stato associato all'aumento della dimensione dei reni e un tasso annualizzato di declino della velocità di filtrazione glomerulare ma in maniera interessante non ha migliorato la previsione del rischio per la progressione della malattia (2).

La malattia policistica renale autosomica dominante non aumenta il rischio di carcinoma renale, ma se i pazienti con malattia policistica renale autosomica dominante sviluppano un carcinoma renale, è più probabile che questo sia bilaterale. Il carcinoma renale raramente porta al decesso. I pazienti generalmente muoiono per malattia cardiaca (a volte valvolare), infezione disseminata o rottura di aneurisma cerebrale.

Riferimenti relativi alla prognosi

Trattamento

  • Controllo delle complicanze (p. es., ipertensione, infezione, insufficienza renale)

  • Misure di supporto

Il rigoroso controllo dell'ipertensione è essenziale. Tipicamente è usato un ACE-inibitore o un inibitore dei recettori dell'angiotensina. Oltre a controllare la pressione arteriosa, questi farmaci bloccano l'angiotensina e l'aldosterone, i fattori di crescita che contribuiscono a cicatrici renali e a perdita della funzione renale. Le infezioni delle vie urinarie devono essere trattate prontamente. L'aspirazione percutanea delle cisti può essere d'aiuto a rilevare dolore intenso dovuto a emorragia o compressione, ma non ha alcun effetto sui risultati a lungo termine. La nefrectomia è un'opzione per alleviare i gravi sintomi dovuti alla significativa dilatazione renale (p. es., dolore ed ematuria) o alle infezioni delle vie urinarie ricorrenti.

L'emodialisi, la dialisi peritoneale o il trapianto renale sono necessari nei pazienti che sviluppano insufficienza renale cronica terminale. La malattia policistica renale autosomica dominante non recidiva dopo trapianto. Con la dialisi, i pazienti con malattia policistica renale autosomica dominante conservano livelli di emoglobina più elevati rispetto a tutti gli altri gruppi di pazienti con insufficienza renale.

Le misure di supporto comprendono un maggiore apporto di liquidi (in particolare acqua) per sopprimere il rilascio di vasopressina, anche se solo parzialmente, in pazienti in grado di espellere il carico in sicurezza.

Gli inibitori del bersaglio della rapamicina nei mammiferi possono rallentare l'aumento di volume del rene, ma non il declino della funzione renale; pertanto, essi non sono tipicamente utilizzati nella pratica di routine.

Il tolvaptan, un antagonista del recettore 2 della vasopressina, è un farmaco di cui possono beneficiare i pazienti con malattia policistica renale autosomica dominante (1, 2). Il tolvaptan sembra rallentare l'aumento del volume renale e il declino della funzione renale, ma può causare effetti negativi dovuti alla diuresi di acqua libera (p. es., sete, polidipsia, poliuria) che possono rendere l'aderenza difficile. È stato riportato che il tolvaptan causa insufficienza epatica grave, ed è quindi controindicato nei pazienti con insufficienza epatica o lesioni significative. Il tolvaptan può essere particolarmente utile per i pazienti a più alto rischio per una rapida progressione della malattia renale. La consulenza di un esperto è raccomandata prima di iniziare il trattamento con tolvaptan a causa dei suoi potenziali effetti avversi. Il tolvaptan non è stato studiato nei bambini e non è raccomandato in quelli < 18 anni di età.

Nei bambini con malattia autosomica dominante del rene policistico (ADPKD), l'uso precoce di pravastatina può rallentare la progressione della malattia renale strutturale (3).

Riferimenti relativi al trattamento

  • Torres VE, Chapman AB, Devuyst O: Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 367(25):2407-2418, 2012. doi: 10.1056/NEJMoa1205511.

  • Torres VE,  Chapman AB, Devuyst O: Tolvaptan in later-stage autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 16;377(20):1930-1942, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1710030.

  • Cadnapaphornchai MA, George DM, McFann K, et al: Effect of pravastatin on total kidney volume, left ventricular mass index, and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 9(5):889-896, 2014.

Punti chiave

  • La malattia policistica renale autosomica dominante si verifica in circa 1/1000 soggetti.

  • Circa la metà dei pazienti non ha manifestazioni, ma in altri sintomi dorsali o dolori addominali, ematuria e/o ipertensione si sviluppano gradualmente, di solito l'inizio avviene prima dei 30 anni; dal 35 al 45% sviluppa insufficienza renale entro i 60 anni.

  • Le manifestazioni extrarenali sono frequenti e comprendono aneurismi coronarici e cerebrali, malattia delle valvole cardiache e cisti in fegato, pancreas e intestino.

  • Diagnosticare la malattia policistica renale sulla base di studi di imaging e dei dati clinici, riservando i test genetici ai pazienti con un'anamnesi familiare, con risultati inconcludenti all'imaging, o che sono giovani e in cui la diagnosi modificherà la gestione.

  • Non controllare sistematicamente i pazienti asintomatici con malattia policistica renale autosomica dominante o asintomatici con malattia policistica renale autosomica dominante per aneurismi cerebrali.

  • Disporre consulenza genetica per i parenti di 1o grado dei pazienti con malattia policistica renale autosomica dominante.

  • Somministrare ACE-inibitori o bloccanti del recettore dell'angiotensina per l'ipertensione e per aiutare a prevenire le cicatrici e la disfunzione renali; trattare altre complicazioni che si presentano e considerare l'uso di tolvaptan.

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