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Malattia di Paget ossea

(Malattia ossea di Paget; Osteite deformante)

Di

Julia F. Charles

, MD, PhD, Brigham and Women's Hospital

Revisionato/Rivisto mag 2023
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Risorse sull’argomento

La malattia di Paget dell'osso è una patologia cronica dello scheletro dell'adulto in cui il turnover osseo è accelerato in alcune aree definite. La normale matrice è sostituita da osso indebolito e rarefatto. La malattia può essere asintomatica o provocare insorgenza graduale di dolore osseo o deformità. La diagnosi è effettuata con la RX. La terapia comprende misure sintomatiche e spesso farmaci, in genere bifosfonati.

Riferimenti generali

  • 1. Ralston SH, Corral-Gudino L, Cooper C, et al: Diagnosis and management of Paget's disease of bone in adults: a clinical guideline. J Bone Miner Res 34(4):579-604, 2019. doi: 10.1002/jbmr.3657

  • 2. Reid IR: Recent advances in understanding and managing Paget's disease. F1000Res. 2019;8:F1000 Faculty Rev-1485. Pubblicato il 22/08/2019. doi:10.12688/f1000research.19676.1

  • 3. Singer FR, Bone HG 3rd, Hosking DJ, et al: Paget's disease of bone: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 99(12):4408-22, 2014. doi: 10.1210/jc.2014-2910

Eziologia della malattia di Paget ossea

Circa il 10% dei pazienti con la malattia di Paget ha mutazioni del gene SQSTM1 (sequestosoma-1), con conseguente aumento dell'attività del fattore nucleare kappa-B, che aumenta l'attività degli osteoclasti (1 Riferimenti relativi all'eziologia La malattia di Paget dell'osso è una patologia cronica dello scheletro dell'adulto in cui il turnover osseo è accelerato in alcune aree definite. La normale matrice è sostituita da osso indebolito... maggiori informazioni Riferimenti relativi all'eziologia , 2 Riferimenti relativi all'eziologia La malattia di Paget dell'osso è una patologia cronica dello scheletro dell'adulto in cui il turnover osseo è accelerato in alcune aree definite. La normale matrice è sostituita da osso indebolito... maggiori informazioni Riferimenti relativi all'eziologia ). Sono state identificate diverse altre mutazioni associate alla malattia di Paget, molte delle quali colpiscono la via di segnalazione dell'attivatore del recettore del fattore nucleare kappa-B (receptor activator of nuclear factor kappa-B [RANK]), che è fondamentale per la generazione e l'attività degli osteoclasti.

È stata proposta un'eziologia virale, come il morbillo perché, alla microscopia elettronica, sono state osservate inclusioni nucleari negli osteoclasti malati simili a quelle osservate nelle cellule infettate da paramyxovirus. Anche se una causa virale rimane controversa, si ipotizza che in pazienti geneticamente predisposti un virus non ancora identificato inneschi l'attività anomala degli osteoclasti.

Riferimenti relativi all'eziologia

  • 1. Laurin N, Brown JP, Morissette J, Raymond V: Recurrent mutation of the gene encoding sequestosome 1 (SQSTM1/p62) in Paget disease of bone. Am J Hum Genet 70:1582–1588, 2002. doi: 10.1086/340731

  • 2. Rea SL, Walsh JP, Layfield R, et al: New insights into the role of sequestosome 1/p62 mutant proteins in the pathogenesis of Paget's disease of bone. Endocr Rev 34(4):501-24, 2013. doi: 10.1210/er.2012-1034

Fisiopatologia della malattia di Paget ossea

Può essere colpito qualsiasi osso nella malattia di Paget. Le ossa più comunemente colpite sono il bacino, il femore e il cranio. Altre ossa meno comunemente coinvolte sono tibia, vertebre, clavicola e omero.

Il turnover osseo è accelerato nelle sedi colpite. Le lesioni pagetiche sono metabolicamente attive e altamente vascolarizzate. Gli osteoclasti eccessivamente attivi si presentano di solito grandi e contengono numerosi nuclei. Anche la fase di riparazione osteoblastica è iperattiva, con produzione di un tessuto grossolano formato da spesse lamelle e trabecole. Questa struttura anomala indebolisce l'osso, malgrado l'osso appaia di dimensioni maggiori e le zone della sclerosi ossea.

Sintomatologia della malattia di Paget dell'osso

La malattia di Paget dell'osso è solitamente asintomatica. Nel caso compaiano, essi si sviluppano insidiosamente, con dolore, rigidità, affaticamento e deformità ossea. Il dolore osseo è sordo, profondo e occasionalmente intenso, a volte accentuato di notte. Il dolore può anche derivare da una neuropatia compressiva o dall'artrosi.

Se il cranio è implicato, i segni possono comprendere l'allargamento del cranio bitemporalmente e frontalmente (sporgenza frontale), le vene dilatate del cuoio capelluto, e la sordità neurologica a una o entrambe le orecchie. I sintomi possono comprendere vertigini, cefalea e disturbi dell'udito. Possono comparire deformità per incurvamento delle ossa lunghe o per artrosi. La malattia può esordire con una frattura patologica. Una nuovo insorgenza o un dolore intenso in un osso pagetico devono indurre prontamente in considerazione un osteosarcoma.

Complicanze

La complicanza più frequente della malattia di Paget ossea è

L'osteoartrosi si verifica in fino al 50% dei pazienti e si sviluppa nelle articolazioni adiacenti alle ossa coinvolte. La frattura patologica è anche comune a causa della presenza di aree focali di osso indebolito.

Diagnosi della malattia di Paget ossea

  • RX standard (dirette)

  • Elevata fosfatasi alcalina sierica o altri marker di aumento del turnover osseo

  • Scansione ossea per stabilire l'estensione e la posizione della malattia

La malattia di Paget può essere sospettata in un paziente quando sono presenti:

  • Dolore osseo inspiegabile o deformità

  • Reperti RX che suggeriscono malattia

  • Inspiegabile aumento della fosfatasi alcalina sierica in test di laboratorio effettuati per altri motivi, in particolare se la 5'-nucleotidasa epatica e la gamma-glutamil-transpeptidasi sono normali

Qualora si sospetti la malattia di Paget, devono essere eseguite RX standard (dirette) ed esami di laboratorio tra cui la fosfatasi alcalina, la 25OH-vitamina D, la creatinina, il calcio e il fosfato sierici.

I rilievi di laboratorio specifici comprendono un incremento della fosfatasi alcalina sierica (accresciuta attività anabolica dell'osso) ma livelli abitualmente normali di gamma-glutamil transpeptidasi (GGT), di 5'-nucleotidasi e fosfato sierico. Il calcio sierico è di solito normale, sebbene nel contesto dell'immobilizzazione possa essere aumentato. Se è presente ipercalcemia, il paziente deve essere valutato per iperparatiroidismo concomitante. Se la fosfatasi alcalina non è elevata o non è chiaro se il suo aumento sia di origine ossea (ossia, se la gamma-glutamil transpeptidasi (GGT) è aumentatat proporzionalmente alla fosfatasi alcalina) si può richiedere di misurare la frazione della fosfatasi alcalina ossea specifica. I marker sierici del turnover osseo, come il propeptide del procollagene di tipo 1 N-terminale intatto e i cross-link del C-telopeptide, possono essere elevati. Un livello di 25OH-vitamina D e di creatinina devono essere controllati prima di trattare i pazienti sintomatici con bifosfonati.

La conferma RX è necessaria per stabilire la diagnosi. I caratteristici reperti RX comprendono un'architettura anormale con trabecole grossolane e ispessimento e sclerosi corticale. L'osso coinvolto può essere ingrandito, e le lesioni pagetiche della tibia o del femore possono causare un incurvamento. Una volta la diagnosi della malattia ossea di Paget fatta con la RX, deve essere eseguita una scintigrafia ossea con fosfonati marcati con tecnezio per determinare l'entità del coinvolgimento osseo. Tuttavia, nei casi di incertezza diagnostica, deve essere eseguita una biopsia per escludere una possibile malattia metastatica. Una biopsia è indicata anche per i pazienti con noto coinvolgimento osseo pagetico che hanno un peggioramento dei sintomi nel sito interessato per valutare l'eventualità di un osteosarcoma o di altri tumori (p. es., tumore osseo a cellule giganti).

Consigli ed errori da evitare

  • Considerare la malattia di Paget ossea negli anziani con elevata fosfatasi alcalina ma normali livelli di gamma-glutamil transpeptidasi (GGT).

Trattamento della malattia di Paget ossea

  • Terapia di supporto per i sintomi e le complicanze

  • Bifosfonati se la malattia ossea è sintomatica o attiva nelle ossa a rischio di complicanze

Il trattamento di supporto alla malattia di Paget ossea comprende analgesici o FANS per il dolore. Gli apparecchi ortopedici aiutano a correggere l'andatura patologica causata dall'incurvamento degli arti inferiori. Alcuni pazienti necessitano di chirurgia ortopedica (p. es., la sostituzione dell'anca o del ginocchio o la decompressione del midollo spinale). Si deve incoraggiare l'attività fisica di sollevamento pesi e deve essere evitato l'allettamento.

La forma asintomatica localizzata della malattia può non richiedere trattamento.

Terapia farmacologica

La terapia farmacologica è indicata per trattare il dolore chiaramente correlato al processo pagetico e non di altra origine (p. es., l'artrosi). Inoltre, alcune linee guida (1 Riferimenti relativi al trattamento La malattia di Paget dell'osso è una patologia cronica dello scheletro dell'adulto in cui il turnover osseo è accelerato in alcune aree definite. La normale matrice è sostituita da osso indebolito... maggiori informazioni Riferimenti relativi al trattamento ), raccomandano il trattamento per

  • Prevenire o ritardare la progressione delle complicanze (p. es., l'ipoacusia, la deformità, l'artrosi, la paraparesi o la paraplegia correlate alla malattia di Paget vertebrale o altri deficit neurologici, soprattutto in un soggetto che risulti scarsamente idoneo all'intervento chirurgico)

  • Prevenire o minimizzare il sanguinamento se una chirurgia ortopedica è prevista in un sito con coinvolgimento pagetico

  • Sopprimere l'attività osteoclastica quando la fosfatasi alcalina sierica (di origine ossea) è > 2 volte rispetto ai livelli normali, anche in assenza di sintomi

Benché la progressione della malattia possa essere ritardata dai farmaci, i difetti già esistenti (p. es., le deformità, l'artrosi, l'ipoacusia, la compressione di strutture nervose) non sono reversibili.

Diversi farmaci antiresorbitivi che sopprimono l'attività degli osteoclasti e riducono il dolore osseo sono disponibili per il trattamento della malattia di Paget.

I bifosfonati sono la classe di farmaci di scelta. Gli amino-bifosfonati (bifosfonati con un atomo di azoto in più), riducono in maniera più efficace i marker di attività della malattia e forniscono una risposta più prolungata. Tra questi, l'acido zoledronico è raccomandato come terapia di prima linea per la malattia di Paget ossea nelle linee guida professionali (1 Riferimenti relativi al trattamento La malattia di Paget dell'osso è una patologia cronica dello scheletro dell'adulto in cui il turnover osseo è accelerato in alcune aree definite. La normale matrice è sostituita da osso indebolito... maggiori informazioni Riferimenti relativi al trattamento , 2 Riferimenti relativi al trattamento La malattia di Paget dell'osso è una patologia cronica dello scheletro dell'adulto in cui il turnover osseo è accelerato in alcune aree definite. La normale matrice è sostituita da osso indebolito... maggiori informazioni Riferimenti relativi al trattamento ), mentre altri amino-bifosfonati (come alendronato, risedronato e pamidronato) sono di 2a linea e i bifosfonati semplici (bifosfonati senza un atomo di azoto in più, come tiludronato ed etidronato) sono la terapia di 3a linea. L'acido zoledronico e il pamidronato sono somministrati per via endovenosa, mentre tutti gli altri bifosfonati sono farmaci orali. È stata riportata ipocalcemia dopo l'assunzione di acido zoledronico con livelli sierici di 25OH-vitamina D ≤ 10 ng/mL, e un livello > 25 ng/ml è suggerito per ridurre il rischio di ipocalcemia.

La calcitonina di salmone sintetica è un'alternativa ai bifosfonati per pazienti che sono intolleranti o resistenti a questi. I case report suggeriscono che il denosumab può anche essere un'alternativa ai bifosfonati (3 Riferimenti relativi al trattamento La malattia di Paget dell'osso è una patologia cronica dello scheletro dell'adulto in cui il turnover osseo è accelerato in alcune aree definite. La normale matrice è sostituita da osso indebolito... maggiori informazioni Riferimenti relativi al trattamento ); tuttavia, non ci sono dati sufficienti per supportarne l'uso di routine.

Essendo aumentato il turnover osseo, i pazienti devono garantire un adeguato apporto di calcio e vitamina D, e gli integratori sono spesso necessari.

Riferimenti relativi al trattamento

  • 1. Singer FR, Bone HG 3rd, Hosking DJ, et al: Paget's disease of bone: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 99(12):4408-22, 2014. doi: 10.1210/jc.2014-2910

  • 2. Reid IR, Lyles K, Su G, et al: A single infusion of zoledronic acid produces sustained remissions in Paget disease: Data to 6.5 years. J Bone Miner Res 26(9):2261–2270, 2011. doi: 10.1002/jbmr.438

  • 3. Reid IR, Sharma S, Kalluru R, Eagleton C: Treatment of Paget's disease of bone with denosumab: Case report and literature review. Calcif Tissue Int 99(3):322–325, 2016. doi: 10.1007/s00223-016-0150-6

Punti chiave

  • La malattia di Paget dell'osso è un'anomalia spesso asintomatica del metabolismo osseo, in particolare tra gli anziani.

  • Le complicanze possono includere artrosi, fratture, compressione neurale, osteosarcoma e raramente ipercalcemia.

  • La conferma è assicurata solitamente dalle radiografie che mostrano aspetti come la sclerosi ossea, la grossolana trabecolazione corticale o l'ispessimento corticale, e l'incurvamento o ingrossamento dell'osso.

  • Il trattamento di prima linea è con i bisfosfonati, preferibilmente l'acido zoledronico.

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