La malattia da immunoglobulina G4-correlata (IgG4-RD) è una malattia fibroinfiammatoria cronica immuno-mediata che spesso si manifesta con masse simil-tumorali e/o ingrossamento indolore di più organi. I livelli sierici di lgG4 sono spesso elevati, ma non sempre. I sintomi dipendono da quali organi sono interessati. La diagnosi generalmente richiede la biopsia. Il trattamento consiste in corticosteroidi e talvolta rituximab.
L'IgG4 è il meno comune dei 4 sottotipi di IgG. La sua funzione probabilmente varia con il contesto; nella malattia allergica, si ritiene che abbia un ruolo immuno-inibitorio nel prevenire le reazioni anafilattiche agli allergeni. È stato anche riferito che ha un ruolo nell'autoimmunità e nella malignità, ma la sua funzione in questi contesti è meno ben definita. L'IgG4-RD ha una vasta gamma di manifestazioni variabili a seconda degli organi coinvolti e che sono unificate dai loro reperti istopatologici e dalla risposta al trattamento.
La maggior parte dei pazienti è di età compresa tra uomini di mezza età e anziani, ma il disturbo può colpire persone di ogni età e sesso.
Fisiopatologia della malattia IgG4 correlata
Le manifestazioni cliniche dell'IgG4-RD sono di solito masse simil-tumorali o l'ingrossamento di organi, che derivano da una densa infiltrazione tissutale da parte di cellule immunitarie e dall'espansione della matrice extracellulare. Sono colpiti uno o più organi; gli 11 organi considerati tipici dell'IgG4-RD comprendono il pancreas, i dotti biliari, le ghiandole lacrimali, i tessuti orbitari, le ghiandole salivari, i polmoni, i reni, i tessuti retroperitoneali, l'aorta, le meningi e la ghiandola tiroidea.
La maggior parte dei pazienti ha coinvolgimento multiorgano al momento della diagnosi ma tende ad avere un fenotipo dominante. Uno studio ha identificato proporzioni approssimativamente uguali dei seguenti fenotipi clinici (1).
Malattia pancreato-epato-biliare
Il coinvolgimento del pancreas comunemente si manifesta come pancreatite autoimmune (di tipo 1, IgG4-correlata) e può assumere la forma di
Una massa pancreatica ostruttiva, con ittero indolore e ingrossamento pancreatico diffuso
Pancreatite acuta con dolore addominale e nausea
Pancreatite cronica insidiosa e che cova, con atrofia pancreatica, insufficienza pancreatica esocrina e/o diabete mellito franco
Può verificarsi colangite sclerosante IgG4-correlata, di solito in pazienti che hanno anche pancreatite autoimmune. Questa combinazione è altamente indicativa di IgG4-RD.
Fibrosi retroperitoneale e/o aortite
Le IgG4-RD probabilmente rappresentano la maggior parte dei casi di fibrosi retroperitoneale idiopatica. La fibrosi è di solito circonferenziale intorno all'aorta (periaortite) o solo sulla porzione anterolaterale. La fibrosi può estendersi inferiormente ai vasi iliaci. La complicanza principale è la compressione ureterale che causa idronefrosi.
L'IgG4-RD può anche causare un'aortite non infettiva dell'aorta toracica o addominale, che si distingue dalla fibrosi retroperitoneale per la presenza di un ispessimento della parete aortica murale circonferenziale o un enhancement sugli studi di imaging. L'assenza sia di febbre che di leucocitosi, e la presentazione insidiosa (spesso accidentale) piuttosto che acuta, aiutano a distinguere l'aortite IgG4-correlata dall'aortite infettiva. L'aortite è talvolta complicata da un aneurisma dell'aorta.
Malattia della testa e del collo
Le ghiandole salivari maggiori (p. es., parotide e/o sottomandibolare) e lacrimali sono comunemente colpite. Le ghiandole sono ingrossate bilateralmente, senza dolore, ma di solito la loro funzione non è compromessa. Degli elevati livelli di IgG4, un'istopatologia caratteristica e un'evoluzione temporale insidiosa della malattia aiutano a differenziare l'IgG4-RD di questi organi da condizioni come la sindrome di Sjögren e la sarcoidosi. L'IgG4-RD non si manifesta con un esordio improvviso o con episodi di salivazione o di ingrossamento delle ghiandole lacrimali. Sierologie specifiche (anticorpi anti-Ro/SSA, anticorpi anti-La/SSB) possono aiutare a distinguere i pazienti con sindrome di Sjögren che presentano gonfiore prominente delle ghiandole parotidi, sottomandibolari e lacrimali. Inoltre, granulomi non caseosi ben formati o alcune manifestazioni d'organo, come una linfoadenopatia ilare voluminosa, un'uveite anteriore, un'artrite infiammatoria o un eritema nodoso, possono aiutare a distinguere la sarcoidosi da IgG4-RD.
Le orbite possono essere colpite. L'IgG4-RD rappresenta circa il 25-50% dei casi di malattia orbitale infiammatoria (precedentemente chiamata pseudotumor orbitario) che deve essere distinta dalla granulomatosi con poliangioite e dalle malattie maligne. Le IgG4-RD possono anche causare miosite orbitale.
Sindrome di Mikulicz classica con coinvolgimento sistemico
La sindrome di Mikulicz correlata alle IgG4 è caratterizzata dal coinvolgimento combinato delle ghiandole lacrimali, delle parotidi e delle ghiandole sottomandibolari, tipicamente con coinvolgimento bilaterale di ciascun gruppo di ghiandole. Questi risultati, combinati con un livello sierico di IgG4 elevato, sono essenzialmente diagnostici di IgG4-RD; tuttavia, le IgG4 sieriche non sono sempre elevate nella sindrome di Mikulicz correlata alle IgG4.
Altri fenotipi
I polmoni e la pleura possono essere coinvolti, a volte con adenopatia ilare e noduli polmonari che possono assomigliare a sarcoidosi. L'istopatologia è essenziale per distinguere queste patologie. La malattia polmonare interstiziale può verificarsi e provocare un significativo deterioramento della funzione polmonare, che è raro nei pazienti senza malattia polmonare interstiziale.
Il coinvolgimento renale il più delle volte si manifesta come una nefrite tubulo-interstiziale, solitamente come una compromissione asintomatica della funzione renale, che a volte richiede la dialisi; sono spesso presenti masse renali multiple e ipocomplementemia. La proteinuria, a volte nel range nefrotico, può verificarsi, riflettendo una glomerulopatia associata, ma cilindri cellulari e/o ematuria sono infrequenti.
Molti altri tessuti possono essere coinvolti, tra cui la pelle, la prostata, le meningi e i seni paranasali. Vi è una limitata evidenza di coinvolgimento del cervello, del tratto gastrointestinale luminale, della milza, del midollo osseo o dei nervi periferici.
Riferimenti relativi alla fisiopatologia
Wallace ZS, Zhang Y, Perugino CA, et al: Clinical phenotypes of IgG4-related disease: an analysis of two international cross-sectional cohorts. Ann Rheum Dis 78(3):406-412, 2019. doi:10.1136/annrheumdis-2018-214603
Eziologia della malattia IgG4 correlata
La causa dell'IgG4-RD è sconosciuta, ma si pensa coinvolga l'autoimmunità a causa della sua insidiosa natura cronica, del targeting di auto-proteine da parte degli anticorpi e della risposta all'immunosoppressione (1)
Riferimenti relativi all'eziologia
Perugino CA, Stone JH: IgG4-related disease: an update on pathophysiology and implications for clinical care. Nat Rev Rheumatol 16(12):702-714, 2020. doi: 10.1038/s41584-020-0500-7
Patologia della malattia IgG4 correlata
L'IgG4-RD è caratterizzata da un denso infiltrato linfoplasmocitario composto da cellule T CD3+, cellule B attivate e plasmacellule con un numero sproporzionato che esprimono IgG4 (di solito > 40% di tutte le cellule che esprimono IgG) (1). Classicamente, l'infiammazione progredisce nel tempo fino alla fibrosi con un caratteristico andamento "storiforme" o a spirale. Ulteriori caratteristiche comprendono flebite obliterante e un lieve infiltrato eosinofilo. È importante sottolineare che la componente eosinofila non deve essere più prominente dell'infiltrato linfoplasmocitario. L'istopatologia può differire leggermente tra i tessuti, per esempio, la tipica fibrosi storiforme è meno comunemente osservata nelle biopsie della ghiandola lacrimale, della parotide e in quelle polmonari.
Riferimento relativi alla patologia
Deshpande V, Zen Y, Chan JK, et al: Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Mod Pathol 25(9):1181-1192, 2012. doi:10.1038/modpathol.2012.72
Sintomatologia della malattia IgG4-correlata
Manifestazioni generali frequenti di IgG4-RD comprendono linfoadenopatia e perdita di peso. La perdita di peso è un sintomo particolarmente importante nei pazienti con insufficienza pancreatica esocrina. La febbre è molto rara nella malattia correlata all'immunoglobulina G4 (lgG4-RD) e deve suggerire la valutazione di diagnosi alternative.
Altre manifestazioni sono specifiche degli organi colpiti.
Il coinvolgimento pancreatico può essere indolore, a volte con ittero se vi è una massa pancreatica ostruente, o può causare dolore addominale e nausea se è presente una pancreatite acuta. Alcuni pazienti, probabilmente molto più di quanto riportato, si presentano con una pancreatite cronica più nascosta e insidiosa e con sintomi di insufficienza pancreatica esocrina (p. es., flatulenza, distensione addominale, steatorrea, denutrizione, perdita di peso), e/o insufficienza pancreatica endocrina (p. es., iperglicemia asintomatica o diabete mellito franco).
La fibrosi retroperitoneale il più delle volte si manifesta con dolore al fianco o alla schiena, ma è spesso asintomatica e identificata per caso durante l'imaging addominale.
L'aortite e la periaortite sono di solito asintomatiche e vengono identificate solo incidentalmente mediante imaging o nel periodo postoperatorio dopo resezione aortica eseguita per correggere un aneurisma. L'aorta toracica è più comunemente coinvolta rispetto all'aorta addominale (1).
Il coinvolgimento delle ghiandole salivare e lacrimale di solito causa un ingrossamento bilaterale indolore, ma può essere asimmetrico. La secchezza delle fauci e/o degli occhi è rara.
Il coinvolgimento orbitale può causare proptosi, dolore orbitale, edema periorbitale, o dolore con movimenti extraoculari.
Il coinvolgimento polmonare può essere asintomatico o causare tosse, dispnea o pleurite.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Nikiphorou E, Galloway J, Fragoulis GE: Overview of IgG4-related aortitis and periaortitis. A decade since their first description. Autoimmun Rev 19(12):102694, 2020. doi:10.1016/j.autrev.2020.102694
Diagnosi della malattia IgG4 correlata
Biopsia
Livello sierico di IgG4
Livelli del complemento (C3 e C4)
Imaging selettivo
La diagnosi di IgG4-RD viene sospettata nei pazienti che presentano uno qualsiasi dei fenotipi clinici sopra descritti. Bisogna considerare le seguenti altre cause di manifestazioni simili:
Coinvolgimento delle ghiandole salivari e lacrimali: sindrome di Sjögren, sarcoidosi, infezione da HIV, infezione da epatite C, linfoma, tumori delle ghiandole salivari
Coinvolgimento polmonare: sarcoidosi, granulomatosi con poliangioite, fibrosi polmonare idiopatica, malignità, tubercolosi
Coinvolgimento pancreatico: pancreatite acuta o cronica, cancro del pancreas.
Coinvolgimento aortico: arterite a cellule giganti, aortite idiopatica
Coinvolgimento retroperitoneale: linfoma, sarcoma, granulomatosi con poliangioite, malattia di Erdheim-Chester
Linfoadenopatia: sarcoidosi, linfoma, malattia di Rosai-Dorfman, malattia di Erdheim-Chester
I criteri di classificazione per IgG4-RD pubblicati nel 2019, comprendono 32 criteri di esclusione che possono aiutare a formulare una diagnosi differenziale (1). Anche se questi criteri non sono progettati per scopi diagnostici, offrono un quadro per pensare alla malattia, compresi i test suggeriti e l'interpretazione dei risultati.
Anche se la diagnosi di IgG4-RD può essere fatta senza biopsia in un sottogruppo di pazienti nel contesto clinico appropriato (p. es., sindrome di Mikulicz) quando accoppiata con un elevato livello sierico di IgG4, la biopsia è solitamente necessaria per distinguere l'IgG4-RD da altre cause di lesioni simil-tumorali e/o linfoadenopatia. L'immunocolorazione con IgG4 e IgG deve essere eseguita solo se ci sono almeno 2 dei seguenti 3 reperti istopatologici: infiltrato linfoplasmocitario denso, fibrosi storiforme e flebite obliterante. Un aumento del numero di plasmacellule IgG4+ alla biopsia, di per sé e anche in caso di grande abbondanza, non è specifico e deve essere associato ad altri reperti per diagnosticare l'IgG4-RD. Un rapporto IgG4/IgG+ alla biopsia > 40% è considerato obbligatorio per la diagnosi istologica di IgG4-RD, mentre il numero diagnostico di cellule IgG4+ per campo ad elevato ingrandimento varia tra gli organi e il tipo di biopsia (2). Per esempio, nella core biopsy (biopsia con ago aspirato), ≥ 100 cellule IgG4+/campo ad elevato ingrandimento dalla ghiandola sottomandibolare e ≥ 10 cellule IgG4+/campo ad elevato ingrandimento dal pancreas sono altamente suggestive di IgG4-RD nel contesto appropriato.
Si devono eseguire indagini trasversali (TC, RM) delle aree clinicamente colpite (p. es., delle orbite, del torace, dell'addome e della pelvi). Spesso l'imaging di altre aree viene eseguito per lo screening di manifestazioni asintomatiche (p. es., fibrosi retroperitoneale).
I livelli sierici di IgG4 sono elevati nell'80-90% dei pazienti con IgG4-RD (3); gli aumenti possono variare da lievi (da 1 a 2 volte il limite superiore della norma) a marcati (> 5 volte il limite superiore della norma) (4). Tuttavia, gli aumenti non sono diagnostici e devono essere interpretati nel contesto di altri dati clinici. Molti pazienti, in particolare quelli con coinvolgimento di un singolo organo (p. es., fibrosi retroperitoneale isolata), hanno livelli normali, e l'aumento sierico di IgG4 non è specifico per IgG4-RD. Per esempio, le patologie allergiche croniche sono una causa frequente di lieve aumento sierico di IgG4 (ossia, < 2 volte il limite superiore della norma).
Un altro esame che potrebbe essere utile comprende
Analisi delle urine e creatinina sierica per valutare la funzione renale. Una proteinuria può essere presente in caso di coinvolgimento renale correlato alle IgG4, mentre ematuria, cilindri di globuli rossi e globuli rossi dismorfici suggeriscono un'altra diagnosi (p. es., granulomatosi con poliangioite).
L'amilasi e la lipasi sierica possono essere elevate nella malattia attiva con coinvolgimento pancreatico, mentre l'emoglobina A1c può essere elevata e l'elastasi fecale, la pre-albumina sierica e le vitamine A, E e D possono essere basse nei pazienti con danno e disfunzione pancreatica.
I livelli sierici del complemento C3 e C4 possono essere bassi nella nefrite tubulointerstiziale IgG4-correlata e in alcuni altri fenotipi
I livelli di IgG totali e di IgE totali sono spesso elevati e aiutano a predire la probabilità di recidiva futura e a monitorare l'attività della malattia.
La velocità di eritrosedimentazione è spesso elevata a causa dell'ipergammaglobulinemia, mentre la proteina C-reattiva è di solito normale.
I test per gli anticorpi citoplasmatici anti-neutrofili (ANCA), gli anticorpi anti-nucleari (ANA) e gli anticorpi anti-Ro/SSA e anti-La/SSB possono aiutare a escludere altre diagnosi a seconda dei sintomi specifici del paziente (p. es., coinvolgimento di testa e collo, coinvolgimento polmonare).
Un elevato livello di IgG totali (ipergammaglobulinemia) o un elevato rapporto globulina-albumina indica l'attivazione di cellule secernenti anticorpi che è tipica ma non specifica dell'IgG4-RD. L'aumento delle IgG totali riflette probabilmente l'accumulo di autoanticorpi. Marcati aumenti del livello totale di IgE (spesso da 5 a 10 volte il limite superiore della norma) sono comuni nei pazienti con IgG4-RD. Questi valori sono spesso notevolmente superiori ai livelli di IgE dei pazienti con asma o malattia atopica cronica. Anche se un alto livello di IgE totale è un predittore indipendente di IgG4-RD recidivante (5), pochissime cellule B c e le plasmacellule he esprimono le IgE si trovano nei tessuti lesi, il che suggerisce che le IgE sieriche sono più probabilmente un epifenomeno immunologico che patogeno di per sé.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Wallace ZS, Naden RP, Chari S, et al: The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol 72(1):7-19, 2020. doi:10.1002/art.41120
2. Deshpande V, Zen Y, Chan JK, et al: Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Mod Pathol 25(9):1181-1192, 2012. doi:10.1038/modpathol.2012.72
3. Wallace ZS, Zhang Y, Perugino CA, et al: Clinical phenotypes of IgG4-related disease: an analysis of two international cross-sectional cohorts. Ann Rheum Dis 78(3):406-412, 2019. doi:10.1136/annrheumdis-2018-214603
4. Baker MC, Cook C, Fu X, et al: The positive predictive value of a very high serum IgG4 concentration for the diagnosis of IgG4-related disease. J Rheumatol 50(3):408-412, 2023. doi:10.3899/jrheum.220423
5. Wallace ZS, Mattoo H, Mahajan VS, et al: Predictors of disease relapse in IgG4-related disease following rituximab. Rheumatology (Oxford) 55(6):1000-1008, 2016. doi:10.1093/rheumatology/kev438
Trattamento della malattia IgG4 correlata
Corticosteroidi
Terapia mirata delle cellule B con rituximab
Il trattamento di IgG4-RD mira a ridurre l'infiammazione, indurre la remissione e preservare la funzionalità degli organi. In genere, le masse simil-tumorali o l'ingrandimento degli organi devono normalizzarsi dopo il trattamento. Quando gli organi non si normalizzano in risposta a 1-2 mesi di alte dosi di corticosteroidi o 3-4 mesi dopo una terapia di deplezione delle cellule B, questo di solito indica una fibrosi irreversibile, che è frequente nei pazienti con fibrosi retroperitoneale, coinvolgimento degli organi di vecchia data, o una diagnosi errata.
Il trattamento iniziale è con un corticosteroide orale (p. es., prednisone da 30 a 40 mg 1 volta/die), somministrato per 2-4 settimane e poi ridotto gradualmente nel corso di 2-3 mesi. Il rituximab è spesso usato come opzione per evitare gli steroidi quando i pazienti sono scarsi candidati per corticosteroidi (p. es., quelli con diabete non controllato), e può essere utilizzato per indurre o mantenere la remissione quando i pazienti non tollerano la riduzione dei corticosteroidi, o sperimentano recidiva della malattia entro 12 mesi dalla sospensione dei corticosteroidi. Il rituximab è quasi universalmente efficace nel trattamento della malattia IgG4-correlata (IgG4-RD) attiva, ma mancano studi randomizzati (1).
Alcuni pazienti richiedono procedure chirurgiche, come lo stenting, per alleviare l'ostruzione meccanica degli ureteri o dei dotti biliari.
I livelli sierici di IgG4 generalmente diminuiscono con il trattamento nel corso di mesi, ma spesso non si normalizzano mai.
Riferimento relativo al trattamento
Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL, et al: International consensus guidance statement on the management and treatment of IgG4-related disease. Arthritis Rheumatol 67(7):1688-99, 2015. doi: 10.1002/art.39132
Prognosi della malattia IgG4 correlata
Come la maggior parte delle condizioni immuno-mediate, non esiste una cura, ma l'IgG4-RD è molto trattabile. Quando si verifica un danno d'organo, questo è solitamente dovuto a ritardi della diagnosi e allo sviluppo insidioso del coinvolgimento e del danno d'organo in seguito alla remissione indotta dal trattamento.
Punti chiave
La malattia IgG4-correlata (IgG4-RD) è una malattia cronica immuno-mediata che spesso si manifesta con coinvolgimento multiorgano e masse simil-tumorali che colpiscono il pancreas, i dotti biliari, le ghiandole lacrimali, i tessuti orbitari, le ghiandole salivari, i polmoni, i reni, i tessuti retroperitoneali, l'aorta, le meningi e la ghiandola tiroide.
La malattia IgG4-correlata (IgG4-RD) non causa febbre e in genere si manifesta in modo insidioso.
I livelli sierici di IgG4 sono generalmente elevati, ma questo dato non è né altamente sensibile né specifico.
La diagnosi si basa il più delle volte su una combinazione di reperti clinici, radiologici, istopatologici e di immunocolorazione, con particolare attenzione al campionamento tissutale.
Il trattamento comprende i corticosteroidi e spesso il rituximab.
