Manuale Msd

Please confirm that you are a health care professional

honeypot link

Aspetti insoliti di ereditarietà

Di

David N. Finegold

, MD, University of Pittsburgh

Ultima modifica dei contenuti lug 2021
Clicca qui per l’educazione dei pazienti

Alcune situazioni rappresentano l'eredità aberrante, spesso perché i geni o i cromosomi sono alterati. Tuttavia, alcune di queste alterazioni, come il mosaicismo, sono molto frequenti; altre, come i polimorfismi, sono così frequenti che possono essere considerate varianti normali.

Mutazioni e polimorfismi

Variazioni del DNA possono avvenire spontaneamente o in risposta a lesioni cellulari (p. es., radiazioni, farmaci mutageni, virus). Alcune variazioni sono riparate dai meccanismi di correzione di errori del DNA della cellula. Altre variazioni non vengono riparate e possono essere trasmesse successivamente alle cellule replicate; in tali casi, la variazione è detta mutazione. Tuttavia, la prole può ereditare la mutazione solo se sono coinvolte le cellule germinali. Le mutazioni possono essere specifiche di un individuo o di una famiglia. La maggior parte delle mutazioni è rara.

I polimorfismi iniziano come mutazioni. Esse sono variazioni di DNA che sono diventate diffuse in una popolazione (prevalenza di 1%) mediante propagazione sufficiente o altri meccanismi. La maggior parte dei polimorfismi è stabile e non cambia notevolmente il fenotipo. Un esempio comune è dato dai gruppi sanguigni umani (A, B, AB e O).

Le mutazioni (compresi i polimorfismi) comportano cambiamenti casuali nel DNA. Molte mutazioni hanno scarso effetto sulla funzionalità delle cellule. Alcune variazioni cambiano la funzionalità cellulare, spesso in modo dannoso, e alcuni sono letali per la cellula. Esempi di variazioni dannose per la funzionalità cellulare sono le mutazioni che causano il cancro attraverso la creazione o l'attivazione di oncogeni o l'alterazione di geni oncosoppressori ( Alterazioni molecolari Alterazioni molecolari Molti fattori sono coinvolti nel causare e consentire la proliferazione non regolamentata delle cellule che si verifica nel cancro. (Vedi anche Panoramica sui tumori.) Il tempo di replicazione... maggiori informazioni ). Raramente, un cambiamento nella funzione cellulare conferisce un vantaggio per la sopravvivenza. Queste mutazioni hanno più probabilità di essere propagate. La mutazione che causa la drepanocitosi (anemia falciforme) conferisce resistenza alla malaria. Questa resistenza ha conferito un vantaggio di sopravvivenza in aree dove la malaria era endemica e spesso fatale. Tuttavia, a causa dei sintomi e delle complicanze della drepanocitosi (anemia falciforme), la mutazione ha anche effetti nocivi solitamente quando è presente allo stato omozigote.

Quando e in quale tipo di cellula si verificano le mutazioni può spiegare alcune anomalie nei modelli di ereditarietà. In genere, una malattia autosomica dominante, deve essere presente in uno o in entrambi i genitori di una persona colpita. Tuttavia, alcune malattie con trasmissione autosomica dominante possono apparire de novo (in persone i cui genitori hanno un fenotipo normale). Per esempio, circa l'80% delle persone con nanismo acondroplastico Osteocondrodisplasia (nanismo osteocondrodisplastico) Le osteocondrodisplasie comportano una crescita anormale di osso o cartilagine, che porta a un cattivo sviluppo dello scheletro, spesso con nanismo ad arti brevi. La diagnosi viene effettuata... maggiori informazioni non presenta un'anamnesi familiare di nanismo e rappresenta quindi nuove (de novo) mutazioni. In molte di queste persone, il meccanismo è una mutazione spontanea che si verifica presto nella loro vita embrionale. Così, gli altri figli non hanno un rischio di malattia aumentato. Tuttavia, in alcuni di essi, la malattia si sviluppa a causa di una mutazione germinale nei loro genitori (p. es., un gene autosomico dominante in un genitore fenotipicamente normale). Se è così, altri figli hanno un rischio aumentato di ereditare la mutazione.

Mosaicismo

Il mosaicismo si verifica quando

  • Una persona che inizia da un singolo ovocita fecondato sviluppa 2 linee cellulari diverse nel genotipo

Il mosaicismo è una conseguenza normale dell' inattivazione del cromosoma X Inattivazione cromosomica Molti fattori possono influenzare l'espressione genica. Alcuni causano l'espressione di caratteri che deviano dai modelli previsti dall'ereditarietà mendeliana. (Vedi anche Panoramica sulla... maggiori informazioni nelle femmine; nella maggior parte delle femmine, alcune cellule hanno un cromosoma X inattivo materno, e altre cellule hanno un cromosoma X inattivo paterno. Il mosaicismo può anche derivare da mutazioni. È probabile che le mutazioni si verifichino durante la divisione cellulare in un qualunque grande microrganismo multicellulare; ogni volta che una cellula si divide, si stima che si verifichino 4 o 5 cambiamenti nel DNA. Dal momento che questi cambiamenti possono essere trasmessi alle cellule prodotte in seguito, grandi microrganismi multicellulari hanno subcloni di cellule che presentano genotipi leggermente diversi.

Il mosaicismo può essere riconosciuto come la causa di malattie in cui sono avvenuti cambiamenti non uniformi. Per esempio, la sindrome di McCune-Albright si associa a modificazioni displastiche non uniformi nell'osso, alterazioni delle ghiandole endocrine, alterazioni pigmentarie a chiazze e, occasionalmente, alterazioni a livello del cuore o del fegato. La comparsa di una mutazione McCune-Albright in tutte le cellule causerebbe una morte precoce; tuttavia, i soggetti con mosaicismo sopravvivono perché il tessuto normale supporta il tessuto alterato. Talvolta, un genitore con un disturbo dovuto a un singolo gene Difetti di un singolo gene Le malattie genetiche causate da un singolo gene (malattie mendeliane) sono le più facili da analizzare e le più conosciute. Se l'espressione di un carattere richiede solo una copia di un gene... maggiori informazioni sembra avere una forma più lieve ma, in realtà, presenta un mosaicismo; la prole del genitore è più gravemente affetta se riceve una cellula germinale con l'allele mutante così da avere la stessa anomalia in ogni cellula.

La maggior parte delle anomalie cromosomiche Panoramica sulle anomalie cromosomiche Le alterazioni cromosomiche causano differenti malattie. Le anomalie che colpiscono gli autosomi (le 22 coppie di cromosomi che sono uguali nei maschi e nelle femmine) sono molto più frequenti... maggiori informazioni sono fatali per il feto. Tuttavia, il mosaicismo cromosomico si verifica in alcuni embrioni, determinando alcune cellule cromosomicamente normali che possono permettere la compatibilità con la vita. Il mosaicismo cromosomico può essere rilevato con test genetici prenatali, in particolare mediante il prelievo dei villi coriali.

Cromosomi extra o mancanti

Anomalie del numero degli autosomi (cromosomi che non sono cromosomi sessuali) di solito determinano gravi anomalie. Per esempio, autosomi aggiuntivi in genere causano anomalie come la sindrome di Down Sindrome di Down (trisomia 21) La sindrome di Down è un'anomalia del cromosoma 21, che può causare invalidità intellettuale, microcefalia, bassa statura e facies caratteristica. La diagnosi è suggerita da anomalie fisiche... maggiori informazioni Sindrome di Down (trisomia 21) e altre sindromi gravi o possono essere fatali per il feto. L'assenza di un autosoma è comunemente fatale per il feto. Le anomalie cromosomiche Diagnosi Le alterazioni cromosomiche causano differenti malattie. Le anomalie che colpiscono gli autosomi (le 22 coppie di cromosomi che sono uguali nei maschi e nelle femmine) sono molto più frequenti... maggiori informazioni generalmente possono essere diagnosticate prima della nascita.

A causa dell'inattivazione del cromosoma X, avere un numero anormale di cromosomi X è solitamente molto meno dannoso che avere un numero anormale di autosomi. Per esempio, le anomalie dovute all'assenza di un cromosoma X sono di solito relativamente minori (p. es., nella sindrome di Turner Sindrome di Turner Nella sindrome di Turner, le ragazze nascono con uno dei loro due cromosomi X in parte o completamente mancante. La diagnosi si basa su reperti clinici ed è confermata dall'analisi citogenetica... maggiori informazioni Sindrome di Turner ). Inoltre, le femmine con 3 cromosomi X ( trisomia dell'X Altre anomalie del cromosoma X Circa 1/1000 femmine apparentemente normali ha un cariotipo 47,XXX (trisomia X). Le anomalie fisiche sono rare. A volte si verificano irregolarità mestruali e infertilità. Le ragazze affette... maggiori informazioni ) sono spesso fisicamente e mentalmente normali; solo un cromosoma X del materiale genetico è pienamente attivo anche se una femmina ha > 2 cromosomi X (i cromosomi X in più saranno parzialmente inattivati).

Disomia uniparentale

La disomia uniparentale si verifica quando

  • Entrambi i cromosomi sono ereditati da un solo genitore

Ciò è molto raro e si pensa che tale meccanismo sia coinvolto nel salvataggio dalla trisomia; ossia in uno zigote iniziale con una trisomia (3 copie invece di 2 di un particolare cromosoma) potrebbe accadere che uno dei 3 cromosomi venga perso, un processo che porterebbe alla disomia uniparentale quando i 2 cromosomi che rimangono derivano dallo stesso genitore (in circa un terzo dei casi).

La disomia uniparentale può causare fenotipi e schemi ereditari anomali. Per esempio, se i duplicati dello stesso cromosoma (isodisomia) contengono un allele anomalo per una malattia autosomica recessiva, la persona affetta può avere una malattia autosomica recessiva anche se soltanto uno dei due genitori è portatore. La disomia uniparentale può causare un disturbo di imprinting quando il cromosoma disomico causa la perdita di un'adeguata espressione di una regione per l'imprinting (p. es., la sindrome di Prader-Willi Ipogonadismo secondario può derivare da isodisomia materna del cromosoma 15).

Traslocazione cromosomica

La traslocazione cromosomica è

  • Scambio di parti cromosomiche fra cromosomi non appaiati (non omologhi)

Se i cromosomi si scambiano parti uguali di materiale genetico, la traslocazione viene definita bilanciata. Le traslocazioni sbilanciate comportano la perdita di materiale cromosomico, in genere i bracci corti di 2 cromosomi fusi, lasciando solo 45 cromosomi rimanenti.

Malattie da amplificazione di triplette (malattie da amplificazione di trinucleotidi)

Un disturbo da tripletta ripetuta si verifica quando

  • Una tripletta di nucleotidi viene ripetuta un numero di volte anomalo all'interno di un gene (talvolta fino a diverse centinaia di volte).

Il numero di triplette può aumentare quando il gene viene trasmesso da una generazione a quella successiva o quando le cellule si dividono all'interno del corpo. Quando le triplette aumentano abbastanza, i geni smettono di funzionare normalmente. Le malattie da ripetizione di triplette non sono frequenti ma possono causare diverse malattie neurologiche (p. es., distrofia miotonica Distrofia miotonica La distrofia miotonica è una malattia muscolare autosomica dominante rara. Ne vengono riconosciuti due tipi. Entrambi colpiscono i muscoli volontari e un tipo colpisce anche i muscoli involontari... maggiori informazioni , sindrome dell'X fragile Sindrome dell'X fragile La sindrome dell'X fragile è un'anomalia genetica in un cromosoma X che determina disabilità intellettiva e disturbi del comportamento. La diagnosi si basa sull'analisi del DNA molecolare. Il... maggiori informazioni ), in particolare quelle che coinvolgono il sistema nervoso centrale (p. es., la corea di Huntington Malattia di Huntington La corea di Huntington è una patologia autosomica dominante caratterizzata da corea, sintomi neuropsichiatrici e deterioramento cognitivo progressivo, che inizia generalmente in età adulta.... maggiori informazioni ). Le malattie da amplificazione di triplette possono essere diagnosticate mediante tecniche che analizzano il DNA.

Anticipazione

L'anticipazione si verifica quando una malattia ha un'età di insorgenza più precoce e viene espressa in modo molto più grave a ogni generazione successiva. L'anticipazione si può verificare quando un genitore è un mosaico e il figlio ha una mutazione completa in tutte le cellule. Ciò può accadere anche nelle malattie da amplificazione di triplette, quando il numero di ripetizioni di triplette e, quindi, la gravità della disfunzione del gene aumentano a ogni generazione.

Punti chiave

  • Una mutazione autosomica dominante apparentemente può sorgere spontaneamente e quindi può non indicare un aumento del rischio nei fratelli.

  • Cambiamenti irregolari nelle patologie possono indicare mosaicismo.

  • Traslocazioni cromosomiche possono non avere effetti fenotipici, ma possono causare leucemie, sindrome di Down, aborti spontanei, o anomalie cromosomiche nella prole.

  • Le malattie ereditarie possono diventare più gravi e insorgere presto nella vita nelle generazioni successive, a volte a causa di disturbi da ripetizione di tripletta.

Clicca qui per l’educazione dei pazienti
NOTA: Questa è la Versione per Professionisti. CLICCA QUI per accedere alla versione per i pazienti
iOS ANDROID
iOS ANDROID
iOS ANDROID
iOS ANDROID
iOS ANDROID
iOS ANDROID
PARTE SUPERIORE