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COVID-19: Fisiopatologia

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A cura di Matthew E. Levison, MD, Adjunct Professor of Medicine, Drexel University College of Medicine

15/2/2021

Matthew Levison, MD

Recettore della cellula ospite SARS-CoV-2

 

La superficie del virus SARS-CoV-2 è coperta da un gran numero di proteine “spike”, essenziali affinché il virus entri nelle cellule ospiti. Ogni proteina “spike” è costituita da due subunità, S1 e S2. La subunità S1 in corrispondenza della punta dello “spike” contiene il dominio di legame del recettore (receptor-binding domain, RBD) che si lega all’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (angiotensin-converting enzyme 2, ACE2), il recettore della cellula ospite, mentre la subunità S2, situata sullo stelo dello “spike”, media la fusione della membrana della cellula ospite virale necessaria per l’ingresso virale (1). Affinché si verifichi la fusione della membrana, le subunità S1 e S2 devono essere trafitte dalla serina proteasi transmembrana 2 (transmembrane protease serine 2, TMPRSS2—1).

ACE2, identificato per la prima volta nel 2000, è un enzima legato alla superficie delle cellule ospiti ed è il punto di ingresso per SARS-CoV-2. ACE2 è ampiamente distribuito in tutto l’organismo ed è espresso in modo abbondante sulle cellule epiteliali nasali, sulle cellule epiteliali alveolari polmonari e sugli enterociti dell’intestino tenue. ACE2 è espresso anche nell’endotelio dei letti vascolari negli organi di tutto il corpo e nelle cellule muscolari arteriose lisce in molti organi studiati. Nei reni, ACE2 è espresso nei bordi spazzola apicali dei tubuli prossimali, nonché nei podociti glomerulari; ma non nelle cellule endoteliali (2). L’ampia distribuzione dei recettori ACE2 in tutto l’organismo probabilmente spiega gli effetti multiorgano nel COVID-19.

 

ACE2 regola il sistema renina-angiotensina catalizzando l’idrolisi dell’octapeptide angiotensina II (Ang II, un vasocostrittore) all’eptapeptide angiotensina 1-7 (Ang1-7, un vasodilatatore). Ang1-7 si oppone anche alla stimolazione di Ang II della produzione di citochine proinfiammatorie, come IL-6. È stato dimostrato che ACE2 ha una funzione protettiva nei polmoni, nel sistema cardiovascolare e in altri organi ed è stato valutato in sperimentazioni cliniche per il trattamento della sindrome da distress respiratorio acuto. La conseguente deplezione di ACE2 in seguito a infezione della cellula ospite lascia intatta la stimolazione pro-infiammatoria di Ang II e la conseguente lesione al polmone e ad altri organi (3).

 

L’infezione virale dell’endotelio provoca una lesione delle cellule endoteliali, scatenando il rilascio di citochine proinfiammatorie e una disfunzione microcircolatoria nei polmoni, nel cuore e nel fegato. Si ritiene che una conseguenza sia uno stato di ipercoagulabilità che provoca trombosi microvascolare. Quando si verifica nei polmoni, la trombosi microvascolare può compromettere lo scambio di ossigeno; quando si verifica nelle vene, può portare a trombosi venosa profonda ed embolia polmonare e nelle arterie, ictus ischemico, ischemia degli arti e infarto miocardico (4). Nei pazienti con COVID-19 può verificarsi sanguinamento eccessivo, ma è molto meno comune dei problemi di coagulazione.

 

Le varianti genetiche nel punto di legame per la proteina “spike” SARS-CoV-2 e la variazione nel livello di espressione e nel pattern di espressione di ACE2 in diversi tessuti possono fornire una base genetica per le differenze nella suscettibilità dell’ospite, nei sintomi e nell’esito dell’infezione da SARS-CoV-2 (5, 6). Inoltre, è stato riscontrato che l’espressione di ACE2 varia in base all’età; in uno studio che ha coinvolto pazienti affetti da asma, l’espressione di ACE2 da parte dell’epitelio nasale è risultata inferiore nei bambini più piccoli (dai 4 ai 9 anni di età) rispetto ai bambini più grandi e nelle persone di età compresa tra i 10 e i 60 anni e l’espressione di ACE2, dopo correzione per sesso e asma, era maggiore con ciascun successivo gruppo di età, ovvero, nei bambini più grandi (dai 10 ai 17 anni), nei giovani adulti (dai 18 ai 24 anni) e negli adulti ≥25 anni d’età (7). La minore espressione di ACE2 nei bambini piccoli rispetto agli adulti può aiutare a spiegare perché COVID-19 è meno prevalente e le manifestazioni cliniche sono meno gravi nei bambini piccoli (8) e la loro frequenza di trasmissione è inferiore (9).

 

 

Bibliografia

 

1. Huang Y Yang C, Xu X-F, et al: Structural and functional properties of SARS-CoV-2 spike protein: potential antiviral drug development for COVID-19. Acta Pharmacologica Sinica 41: 1141-1149, 2020. doi: 10.1038/s41401-020-0485-4 https://www.nature.com/articles/s41401-020-0485-4

2. Su H, Yang M, Wan C, et al: Renal histopathological analysis of 26 postmortem findings of patients with COVID-19 in China. Kidney International 98(1):P219-227, 2020. https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(20)30369-0/fulltext

3. Liu M, Shi P, Sumners C: Direct anti-inflammatory effects of angiotensin-(1-7) on microglia. Journal of Neurochemistry 136:163-171, 2016. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4688174/

4. Lowenstein CJ, Solomon SD: Severe COVID-19 is a microvascular disease. Circulation 142: 1609-1611, 2020. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050354 https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050354

5. Stawiski E, Diwanji D, Suryamohan K, et al: Human ACE2 receptor polymorphisms predict SARS-CoV-2 susceptibility. [PRESTAMPA] bioRxiv 10 aprile 2020 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.07.024752v1

6. Cao Y, Li L, Feng Z, et al: Comparative genetic analysis of the novel coronavirus (2019-nCoV/SARS-CoV-2) receptor ACE2 in different populations. Cell Discovery 6, 11, 2020. 24 febbraio 2020. https://www.nature.com/articles/s41421-020-0147-1

7. Bunyavanich S, Do A, Vicencio A: Nasal gene expression of angiotensin-converting enzyme 2 in children and adults. JAMA 323(23):2427–2429, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8707 https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2766524

8. Dong Y, Mo X, Hu Y, et al: Epidemiology of COVID-19 among children in China. Pediatrics https://pediatrics.aappublications.org/content/145/6/e20200702

9. Park YJ, Choe YJ, Park O, et al: Contact tracing during coronavirus disease outbreak, South Korea 2020. Emerging Infectious Diseases Ottobre 2020 [rilascio anticipato] 16 luglio 2020. Consultato il 23 luglio 2020. https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/26/10/20-1315-t2

 

 

 

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