La sindrome di Reye è una rara forma di encefalopatia acuta e infiltrazione grassa del fegato che si verifica quasi esclusivamente nei bambini < 18 anni. Essa tende a verificarsi dopo alcune infezioni virali, in particolare varicella o influenza A o B, e in particolare quando vengono utilizzati i salicilati. La diagnosi è clinica. Il trattamento è di supporto.
L'eziologia della sindrome di Reye è ignota, però molti casi sembrano essere successivi all'infezione del virus dell'influenza A o B o della varicella. L'uso di salicilati (in genere aspirina) in corso di tali malattie aumenta il rischio fino a 20 volte (1). Ciò ha portato a una marcata diminuzione dell'uso di salicilato negli Stati Uniti nei bambini e gli adolescenti a partire dagli anni '80 (eccetto quando specificamente indicato come nella malattia di Kawasaki), e a una corrispondente diminuzione nell'incidenza della sindrome di Reye da diverse centinaia di casi per anno a circa 2 (2).
La sindrome si verifica quasi esclusivamente in bambini di età < 18 anni. La maggior parte dei casi negli Stati Uniti si verifica in autunno inoltrato e in inverno.
La malattia colpisce la funzione mitocondriale, provocando alterazione del metabolismo degli acidi grassi e della carnitina. Fisiopatologia e manifestazioni cliniche sono simili ad alcune malattie ereditarie metaboliche di trasporto degli acidi grassi e ossidazione mitocondriale (vedi Introduzione a patologie ereditarie del metabolismo).
Riferimenti
1. Forsyth BW, Horwitz RI, Acampora D, et al: New epidemiologic evidence confirming that bias does not explain the aspirin/Reye’s syndrome association. JAMA 261:2517–2524, 1989.
2. Belay ED, Bresee JS, Holman RC, et al: Reye's syndrome in the United States from 1981 through 1997. N Engl J Med 340(18):1377–1382, 1993. doi: 10.1056/NEJM199905063401801
Sintomatologia della sindrome di Reye
La malattia varia molto in termini di gravità ma è caratteristicamente bifasica.
I segni virali iniziali (infezione delle vie aeree superiori o a volte varicella) sono seguiti in 5-7 giorni da nausea intrattabile e vomito e da un improvviso cambiamento dello stato mentale. Le alterazioni dello stato mentale possono variare dalla lieve amnesia, debolezza, modifiche visive e uditive, e letargia fino ad episodi intermittenti di disorientamento e agitazione, che può progredire rapidamente fino a fasi di coma progressivo che si manifesta con
Progressiva mancanza di risposta
Postura decerebrata e decorticata
Convulsioni
Flaccidità
Midriasi fissa
Arresto respiratorio
Di solito non sono presenti segni neurologici focali.
L'epatomegalia si ha in circa il 40% dei casi, ma l'ittero è assente.
Complicanze della sindrome di Reye
Le complicanze comprendono
Aumento della pressione endocranica
Sindrome da secrezione inappropriata di ormone antidiuretico
Ipotensione
Diatesi emorragica (particolarmente gastrointestinale)
Insufficienza respiratoria
Iperammoniemia
Scarsa termoregolazione
Ernia uncale e decesso
Diagnosi della sindrome di Reye
Anamnesi e esame obiettivo compatibili con encefalopatia e disfunzione epatica
Esami del sangue per funzionalità epatica, elettroliti e livelli di ammoniaca
TC o RM della testa, talvolta valutazione del liquido spinale cerebrale
Biopsia epatica
La sindrome di Reye deve essere sospettata in ogni bambino che presenta un'encefalopatia ad esordio acuto (senza una pregressa esposizione a metalli pesanti o a tossine) e un vomito incoercibile associati ad epatopatia.
La biopsia epatica è determinante per la diagnosi, mostrando un fegato grasso microvescicolare, ed è utile soprattutto nei casi sporadici e nei bambini < 2 anni.
La diagnosi può essere fatta anche quando i tipici reperti clinici e l'anamnesi sono correlati con i seguenti dati di laboratorio: transaminasi aumentate (aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi > 3 volte dei valori normali), bilirubinemia normale, iperammoniemia, tempo di protrombina prolungato.
TC o RM cerebrali si effettua come per ogni bambino con encefalopatia.
Se la TC o la RM cerebrali sono normali, si può effettuare una puntura lombare. L'esame del liquido cerebrospinale mostra di solito una pressione aumentata, < 8-10 globuli bianchi/mcL, e normali livelli proteici; i livelli di glutammina del liquido cerebrospinale possono essere elevati. Nel 15% dei casi, specialmente nei bambini < 4 anni, sono presenti ipoglicemia e ipoglicorrachia (una concentrazione molto bassa di glucosio nel liquido cerebrospinale); essi devono essere sottoposti a screening per malattia metabolica.
I segni di squilibrio metabolico comprendono elevati livelli sierici di aminoacidi, disturbi dell'equilibrio acido-base (solitamente con iperventilazione, alcalosi respiratoria mista-acidosi metabolica), variazioni di osmolarità, ipernatriemia, ipopotassiemia e ipofosfatemia.
Tale condizione è stadiata da I a V grado in base alla gravità dei sintomi (1).
Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale del coma e della disfunzione epatica comprende
Sepsi o ipertermia (specialmente nei bambini)
Anomalie congenite potenzialmente trattabili del ciclo dell'urea (p. es., deficit di ornitina transcarbamilasi) o dell'ossidazione degli acidi grassi (p. es., deficit sistemico di carnitina o deficit di acetil-CoA deidrogenasi a media catena)
Encefalopatia acuta causata da salicilismo, altri farmaci (p. es., valproato) o veleni; encefalite virale o meningoencefalite
Malattie come la steatosi idiopatica della gravidanza e la tossicità epatica da tetracicline possono mostrare simili reperti microscopici.
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Kliegman R, St. Geme J: Nelson Textbook of Pediatrics, ed. 21. Philadelphia, Elsevier, 2020.
Trattamento della sindrome di Reye
Misure di supporto, tra cui misure per ridurre l'aumento della pressione endocranica
Di solito trattamento della coagulopatia
Il trattamento della sindrome di Reye è di supporto, con particolare attenzione rivolta al controllo della pressione endocranica e della glicemia perché è frequente la deplezione di glicogeno.
Il trattamento dei livelli elevati della pressione endocranica comprende intubazione, iperventilazione, restrizione idrica a 1500 mL/m2/die, sollevare la testiera del letto, diuretici osmotici, monitoraggio della pressione endocranica diretto e craniotomia decompressiva.
Generalmente si infonde destrosio al 10-15% per mantenere l'euglicemia.
La coagulopatia può richiedere plasma fresco congelato o vitamina K.
Altri trattamenti (p. es., exsanguinotrasfusione, emodialisi, coma indotto da barbiturici) non hanno mostrato particolari benefici ma talvolta sono impiegati.
Prognosi della sindrome di Reye
L'esito dipende dalla durata della disfunzione cerebrale, dalla gravità e velocità di progressione del coma e dalla gravità dell'aumento della pressione endocranica e dal grado di iperammoniemia. La progressione dallo stadio I agli stadi successivi è probabile quando l'ammoniemia iniziale è > 100 mcg/dL (> 60 micromol/L) e il tempo di protrombina è ≥ 3 secondi più lungo rispetto ai controlli.
Nei casi letali, fra il ricovero e il decesso intercorrono in media 4 giorni. La morte si verifica in media nel 21% dei casi con un range che va da < 2% nei soggetti in stadio I di malattia a > 80% tra i pazienti allo stadio IV o V.
La prognosi per i sopravvissuti è generalmente buona, e le recidive sono rare. Tuttavia, l'incidenza delle sequele neurologiche (p. es., ritardo intellettivo, epilessia, paralisi dei nervi cranici, disturbi motori) può raggiungere il 30% tra i pazienti sopravvissuti che hanno sviluppato convulsioni o postura decerebrata durante la malattia.
Punti chiave
La sindrome di Reye è una rara forma di encefalopatia acuta e di disfunzione epatica che si verifica quasi esclusivamente nei bambini < 18 anni, in genere si verifica dopo un'infezione virale, in particolare varicella o influenza A o B (in particolare con l'uso di salicilato).
La diagnosi è di esclusione verso le malattie infettive, tossiche e metaboliche che si manifestano in maniera simile; la biopsia epatica può aiutare a confermare la diagnosi.
Il trattamento è di supporto, in particolare con le misure per ridurre la pressione endocranica.
