Disturbi del metabolismo della metionina

Questa alterazione è causata da un deficit ereditario autosomico recessivo di cistationina beta-sintetasi, che catalizza la formazione di cistationina da omocisteina e serina. L'omocisteina si accumula e si dimerizza per formare omocistina disolfuro, che viene escreta nell'urina. Dato che la rimetilazione è intatta, una parte dell'omocisteina addizionale è convertita a metionina, che si accumula nel sangue. L'eccesso di omocisteina predispone alle trombosi e ha effetti avversi sul tessuto connettivo (forse coinvolgendo la fibrillina), soprattutto occhi e scheletro; eventi neurologici collaterali possono essere dovuti alla trombosi o a effetti diretti.

A qualsiasi età possono insorgere fenomeni tromboembolici arteriosi e venosi. Molti pazienti sviluppano ectopia del cristallino (sublussazione), disabilità intellettiva e osteoporosi. I pazienti possono avere un habitus marfanoide sebbene non siano di solito così alti.

La diagnosi di omocistinuria classica si effettua con lo screening neonatale dei livelli sierici elevati di metionina; elevati livelli di omocisteina totale nel plasma e/o test del DNA sono una conferma. Può anche essere eseguito un dosaggio enzimatico nei fibroblasti cutanei.

La terapia per l'omocistinuria classica consiste in una dieta a basso contenuto di metionina e supplemento di L-cisteina, insieme ad alte dosi di piridossina (un cofattore della cistationina sintetasi) 100-500 mg per via orale 1 volta/die. Poiché circa la metà dei pazienti risponde alla sola piridossina ad alte dosi, alcuni medici non limitano la metionina in questi pazienti. La betaina (trimetilglicina), che incrementa la rimetilazione, può essere d'aiuto nel ridurre l'omocisteina. Il dosaggio della betaina è di solito iniziato da 100 a 125 mg/kg per via orale 2 volte/die e si basa sui livelli di omocisteina; i requisiti variano ampiamente, a volte sono necessari ≥ 9 g/die. Si somministra anche folato da 1 a 5 mg per via orale 1 volta/die. Con un trattamento precoce, il risultato intellettivo è normale o quasi. La vitamina C, 100 mg per via orale 1 volta/die, può anche essere somministrata per aiutare a prevenire il tromboembolismo.

Vari difetti nel processo di rimetilazione possono sfociare nell'omocistinuria. Le alterazioni comprendono deficit di metionina sintetasi e metionina sintetasi reduttasi, rilascio di metilcobalamina e adenosilcobalamina, e deficit di metilenetetraidrofolato reduttasi (MTHFR, necessario per generare il 5-metiltetraidrofolato che serve alla reazione metionina sintetasi). Poiché non c'è accumulo di metionina in queste forme di omocistinuria, essi non sono individuati dallo screening neonatale.

Le manifestazioni cliniche sono simili ad altre forme di omocistinuria. In aggiunta, i deficit di metionina sintetasi e metionina reduttasi sono accompagnati da deficit neurologici e anemia megaloblastica. Le manifestazioni cliniche del deficit di MTHFR sono variabili, e comprendono disabilità intellettiva, psicosi, debolezza, atassia e spasticità.

La diagnosi di deficit di metionina sintetasi e metionina reduttasi è suggerita da omocistinuria e anemia megaloblastica ed è confermata dall'esame del DNA. I pazienti con difetto di cobalamina hanno anemia megaloblastica e acidosi metilmalonica. Il deficit di MTHFR è diagnosticato con l'esame del DNA.

Il trattamento consiste nell'integrazione di idrossicobalamina 1 mg IM 1 volta/die (nei pazienti con deficit di metionina sintetasi e metionina reduttasi e cobalamina) e di folati in integrazione, come l'omocistinuria classica.

Questa condizione è causata dal deficit di cistationinasi, che converte la cistationina a cisteina. L'accumulo di cistationina si traduce nell'aumentata escrezione urinaria ma non in sintomi clinici.

La solfuro ossidasi converte il solfito a solfato nell'ultima tappa della degradazione di cisteina e metionina; richiede un cofattore del molibdeno. Un deficit dell'enzima o del cofattore causa malattie simili; l'ereditarietà è autosomica recessiva.

Nella sua forma più grave, le manifestazioni cliniche compaiono nei neonati e comprendono crisi epilettiche, ipotonia e mioclono con progressione fino alla morte precoce. I pazienti con forme meno gravi possono manifestare forme simili alla paralisi cerebrale e possono avere movimenti coreici.

La diagnosi del deficit di solfito ossidasi è suggerita da elevati livelli urinari di solfito e confermata misurando gli enzimi nei fibroblasti e i livelli di cofattore nei campioni bioptici del fegato e/o test genetici. Il trattamento del deficit di solfito ossidasi è di supporto.